LAPORAN KASUS

COVID-19 dan Anak-Anak Dengan sindrom

Down: Adakah alasan nyata untuk khawatir?
Dua laporan kasus berat
Ahmad Kantar1*, Angelo Mazza2 , Ezio Bonanomi3 , Marta Odoni1 , Manuela Seminara1 , Ilaria Dalla
Verde1 , Camillo Lovati1 , Stefania Bolognini1 and Lorenzo D’Antiga2

ABSTRAK

Latar belakang: Sindrom Down (DS) ditandai dengan serangkaian disregulasi kekebalan, di mana
hiperreaktivitas interferon yang bertanggung jawab atas peningkatan respons antivirus dan
kemungkinan permulaan badai sitokin yang diperkuat. Kondisi biologis ini dikaitkan dengan pengatur
imun yang tersandi dalam kromosom 21. Selain itu, DS juga ditandai dengan koeksistensi obesitas
serta kelainan kardiovaskular dan pernapasan, yang merupakan faktor risiko penyakit coronavirus
(COVID-19) yang disebabkan oleh sindrom pernafasan akut berat coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Presentasi kasus: Sebanyak 55 anak dirawat di bangsal anak di Bergamo, antara Februari dan Mei
2020 karena COVID-19. Di sini, kami mendeskripsikan kasus dua anak dengan DS dan diagnosis
COVID-19 terkonfirmasi yang mengalami perjalanan berat. Selain itu, kedua kasus tersebut
melibatkan satu atau lebih penyakit penyerta, termasuk kelainan kardiovaskular, obesitas, dan / atau
obstructive sleep apnea.

Kesimpulan: Pengamatan kami menunjukkan bahwa anak-anak dengan DS berisiko mengalami

perjalanan penyakit COVID-19 yang parah.

Kata Kunci: Sindroma Down, Trisomi 21, Penyakit Coronavirus, Anak, Laporan Kasus

Latar Belakang

Sindrom Down (DS) dikaitkan dengan beberapa disregulasi imun [1]. Kejadian infeksi berulang dan
infeksi berat, penyakit autoimun, dan kondisi inflamasi merupakan kejadian tersering yang
dilaporkan [2-5]. Gangguan kekebalan pada DS menyebabkan beban yang sangat besar mulai dari
masalah kualitas hidup hingga masalah kesehatan yang lebih serius dan masalah yang mengancam
jiwa. Penyakit kardiovaskular dan paru adalah penyebab paling umum mortalitas pada DS [6].

Mekanisme dimana trisomi 21 menyebabkan disregulasi imun pada individu dengan DS sedang
diselidiki secara terus menerus. Dalam DS, kromosom 21 menampung banyak gen yang terlibat
dalam mengatur respons imun, dan ekspresi gen yang berlebih mereka menyebabkan sistem
kekebalan yang terlalu aktif. Regulator imun utama yang dikodekan pada kromosom 21 diantaranya
empat reseptor interferon (IFN), yang berfungsi sebagai subunit reseptor untuk sitokin interleukin
(IL) -10, IL-22, dan IL-26 [7]. Serta terdapat sel imun dan non-imun pada pasien DS sangat sensitif
terhadap stimulasi IFN [1]. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa pada sel T orang dewasa
dengan DS menunjukkan tanda-tanda peningkatan aktivitas sel T tanpa adanya infeksi yang jelas,
yang diduga disebabkan oleh hiperaktivitas IFN kronis [4].

Oleh karena itu, respons IFN, yang berperan penting dalam meningkatkan respons antivirus, serta
dapat mendorong dan memperkuat badai sitokin, juga sangat kuat pada orang dengan DS [1, 8].

Studi terbaru telah mengkonfirmasi bahwa infeksi virus corona 2 (SARS-CoV-2) yang merupakan
sindrom pernafasan akut yang berat oleh karena virus yang dapat menyebabkan munculnya respons
kekebalan, yang selanjutnya menyebabkan peningkatan respons kekebalan yang tidak terkendali,
hingga terjadilah serangkaian peristiwa yang melibatkan badai sitokin, sindrom gangguan
pernapasan akut, proses tromboemboli, dan kegagalan multi-organ [9].

ada penderita DS dalam menanggapi infeksi ini sebelumnya masih belum jelas. Namun dalam ulasan
baru-baru ini, Espinosa memberikan bukti ilmiah untuk mempertimbangkan bahwa individu dengan
trisomi 21 berada pada risiko yang relatif tinggi untuk mengembangkan gejala yang lebih parah dan
menunjukkan peningkatan tingkat rawat inap, masuk perawatan intensif, infeksi bakteri sekunder,
dan kematian akibat infeksi SARS-CoV- 2 [1]. Selain disregulasi imun, diketahui bahwa sebagian besar
anak dengan DS dengan berbagai kelainan bawaan juga dapat meningkatkan risiko gejala yang
parah. Pada tahap infeksi awal, virus SARS-CoV-2 masuk dan melakukan multiplikasi, namun pada
pasien DS, multiplikasi difasilitasi oleh triplikasi TMPRSS2, yang menyebabkan peningkatan aktivasi
protein S virus dan downregulasi persimpangan yang ketat, karena persimpangan yang ketat
menghambat endositosis virus [10].

PRESENTASI KASUS

Di Italia, wabah penyakit Coronavirus (COVID19) dimulai di wilayah Lombardy, kemungkinan pada
tanggal 18 Februari 2020. Provinsi Bergamo mencatat kejadian COVID-19 tertinggi di Italia. Di sini,
kami melaporkan kasus klinis anak-anak dengan DS dengan COVID-19 terkonfirmasi, di unit gawat
darurat rumah sakit di Provinsi Bergamo antara Februari dan Mei 2020. Satu kasus adalah
pneumonia virus akut COVID-19 dan kasus kedua pasien dengan kondisi imunoinflamasi yang
muncul hampir 4 minggu setelah infeksi SARSCoV-2.

KASUS 1

Seorang gadis Kaukasia berusia 14 tahun dengan DS dirawat di bangsal kami karena demam, batuk,
hidung tersumbat, sakit tenggorokan, kelelahan, dan dispnea. Dia tidak memiliki kelainan jantung,
tetapi dia kelebihan berat badan dengan indeks massa tubuh (IMT) 36 dan menderita obstructive
sleep apnea (OSA). Sebelum masuk, dia sudah mulai mengonsumsi amoxicillin clavulanate dan
acetaminophen untuk demam. Saat masuk, radiografi dada menunjukkan pneumonia interstitial
bilateral. Sampel usap nasofaring dan orofaringeal untuk SARS-CoV-2 positif. Karena kondisi
pernafasannya yang memburuk, dia dipindahkan ke unit perawatan intensif (ICU), dimana dia
awalnya diintubasi; kemudian, dia disapih (secara perlahan diganti) untuk penggunaan continuous
positive airway pressure (CPAP) dan kemudian selanjutnya pernapasan didukung dengan
penggunaan masker oksigen.
Dia menjalani pengobatan dengan antibiotik (ceftriaxone dan azithromycin), obat antivirus (lopinavir
dan ritonavir), hydroxychloroquine, dan heparin dengan berat molekul rendah. Gejala pernapasan
pulih setelah 14 hari, dan perjalanannya diperumit oleh luka baring pada sakral (decubitus) yang
membutuhkan prolonged curettage. Computed tomography (CT) paru-paru yang dilakukan setelah
pemulihan menunjukkan kekeruhan ground-glass difus dan perangkap udara bilateral. Tidak ada
bukti tromboemboli yang ditemukan. Spirometri 30 dan 60 hari setelah pemulihan didapatkan
normal.

KASUS 2

Seorang gadis berusia 34 bulan asal Afrika Utara dengan DS dan cacat septum atrium sekundum
dirawat di bangsal anak pada akhir Januari untuk pneumonia interstisial bilateral, yang dikelola
dengan oksigenasi eksternal menggunakan kanula hidung dan antibiotik (ceftriaxone dan
azitromisin) dan membutuhkan total 15 hari rawat inap di rumah sakit. Tidak ada pemeriksaan swab
yang dilakukan pada saat itu (karena sebelum wabah SARS-CoV-2 di Bergamo). Setelah dua minggu
pemulihan, ia dirawat kembali karena demam tinggi dan ruam kulit, yang berlangsung selama 3 hari,
dan pengobatan antibiotik dengan sefotaksim dimulai. Pada hari ketiga, ia menunjukkan tanda-tanda
khas penyakit Kawasaki, seperti injeksi konjungtiva non-purulen bilateral, bibir merah dan pecah-
pecah, lidah stroberi, eritema palmar, kulit mengelupas dari telapak kaki, pembesaran kelenjar getah
bening di leher, dan irritable (mudah tersinggung). Pemeriksaan hematologi menunjukkan
parameter berikut: laju sedimentasi eritrosit 51 mm / jam, protein C-reaktif 14,5 mg / dL, sel darah
putih 1850 × 109 / L, neutrofil 86%, trombosit 286 × 109 / L, hemoglobin 9,3 gr / dL, hematokrit
31,5%, natrium 129 mEq / L, albumin 2,95 g / dL, aspartat aminotransferase 65 U / L, trigliserida 171
mg / dl; feritin 640 n / ml, Ddimer 0,7 µg / ml, waktu protrombin 93% dengan INR 1,04, waktu
tromboplastin parsial 26 detik, Fibrinogen 390 mg / dL, lipase 1027 U / L dan troponin-I 40 ng / L.
Pemindaian ultrasonografi abdomen normal. Evaluasi elektrokardiogram dan ekokardiogram untuk
aneurisma arteri koroner normal. Pengobatan dimulai sesuai dengan pedoman dari Italian Society of
Pediatrics [11] dengan imunoglobulin intravena, steroid oral, dan aspirin dosis tinggi, dan dosis
kedua imunoglobulin diberikan karena demam persisten. Setelah pengobatan ini, demamnya hilang,
dan pengobatan aspirin dilanjutkan selama total 6 minggu. Serologi untuk SARS-CoV-2 (IgM, IgG)
positif. Kunjungan tindak lanjut tidak ditemukan kelainan jantung atau organ lainnya

DISKUSI DAN KESIMPULAN

Berdasarkan beberapa data tentang wabah virus korona sebelumnya menunjukkan bahwa virus-
virus ini memiliki kecenderungan yang lebih rendah untuk menyerang anak-anak. Di antara pasien
yang terinfeksi selama wabah SARS-CoV-1 2003, hanya 6,9% yang merupakan anak-anak, dan tidak
ada kematian pada pasien berusia <18 tahun.

Selain itu, anak-anak ditemukan mengalami bentuk penyakit yang lebih ringan [12]. Pada wabah
Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) yang dimulai pada tahun 2012 dan masih
berlanjut, hanya 2% pasiennya adalah anak-anak [13].
Pada awal pandemi ini, anak-anak tampaknya relatif terhindar; Namun, laporan kemudian dari
berbagai pusat menggambarkan adanya Multisystem Inflammatory Syndrome In Children (MISC)
pada anak-anak dan dewasa muda [14, 15].

Sebuah studi terhadap 46 pasien COVID-19 pediatrik yang dirawat di ICU di Kanada dan Amerika
Serikat menemukan bahwa komorbiditas lazim dengan 50% pasien memiliki satu komorbid, 17%
pasien memiliki dua komorbid,, dan 19% pasien memiliki tiga atau lebih komorbiditas signifikan [16].
Komorbiditas yang dilaporkan termasuk kondisi medis kompleks yang membutuhkan
ketergantungan pada dukungan teknologi, penekanan kekebalan, keganasan, obesitas, diabetes,
kejang, penyakit sel sabit, penyakit paru-paru, penyakit jantung bawaan, dan malformasi kongenital
lainnya.

DS adalah kelainan kromosom yang paling umum pada orang di seluruh dunia, dengan prevalensi
sekitar 1 / 1.000 kelahiran hidup. Ini ditandai dengan berbagai fitur dysmorphic, malformasi
kongenital, dan kondisi penyakit lainnya. Selain itu, DS mungkin merupakan faktor risiko independen
untuk penyakit tromboemboli selama masa kanak-kanak dengan risiko kejadian kejadian
kardiovaskular [17, 18].

Selama wabah SARS, tidak ada kasus yang melibatkan anak-anak dengan DS yang dilaporkan.
Namun, selama munculnya MERS-CoV, Menish et al. [19] menjelaskan sebuah kasus pada seorang
gadis berusia 14 tahun dengan DS dengan defek septum ventrikel yang diperbaiki (terkoreksi)
dengan sisa regurgitasi mitral berat, riwayat gangguan ventrikel kiri sistolik dan diastolik, dan
hipertensi paru. Selain itu, dia mengalami obesitas (BMI 42,2) serta hipotiroidisme dan OSA. Saat
masuk, radiografi dadanya menunjukkan infiltrat bilateral. Dia berhasil diobati dengan oksigen,
pengobatan nebulisasi, diuretik intravena, imipenem, dan oseltamivir. Dia keluar dari rumah sakit
setelah 7 hari.

Sebuah studi kasus COVID-19 pediatrik di 17 unit gawat darurat anak di Italia yang dilakukan dari
tanggal 3-27 Maret, melaporkan bahwa 27% pasien memiliki penyakit penyerta. Namun, tidak ada
laporan kasus pada anak-anak dengan DS [20].

Studi kohort retrospektif lain di Rumah Sakit Nasional Anak-anak, Washington DC, termasuk 177
anak-anak dan dewasa muda dengan gejala klinis dan infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi
laboratorium yang dirawat antara 15 Maret dan 30 April 2020 [21]. Dari 177 pasien yang mencari
pertolongan medis, 44 dirawat di rumah sakit. Di antara mereka, 35 sakit tidak kritis dan sembilan
sakit kritis. Studi tersebut menemukan bahwa gangguan jantung, hematologi, neurologis, dan
onkologis lebih sering terjadi pada anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19
daripada pada anak-anak yang tidak dirawat di rumah sakit dengan penyakit tersebut. Salah satu
pasien yang sakit kritis adalah seorang gadis berusia 7 minggu. Dia dirawat karena takipnea dan
demam yang progresif, dan radiografi dada menunjukkan pneumonia lobus kanan-bawah. Dukungan
ventilasi dengan kanula RAM disediakan.

Literatur tentang COVID-19 pada pasien DS sejauh ini masih sporadis. Mengingat karakteristik
mereka, populasi ini dianggap berisiko [22]. De Cauwer dkk menggambarkan perjalanan klinis empat
orang dewasa dengan DS selama wabah COVID-19. Terdapat empat pasien dengan perjalanan
penyakit berat, membutuhkan perawatan di rumah sakit. Kasus pertama melibatkan seorang wanita
60 tahun dengan DS yang diobati dengan oksigen dan antibiotik (awalnya amoksisilin-klavulanat, dan
kemudian meropenem) dengan hasil yang baik. Kasus kedua melibatkan seorang wanita berusia 48
tahun yang dirawat dengan oksigen, amoxicillinclavulanate, azithromycin, dan chloroquine dan
sembuh. Kasus ketiga melibatkan seorang wanita berusia 55 tahun yang dirawat dengan oksigen,
amoksisilin-klavulanat, klorokuin, dan azitromisin; namun, dia tidak menjalani terapi dengan baik
dan meninggal di rumah sakit. Kasus keempat melibatkan pasien DS berusia 62 tahun yang
mengalami gagal napas dan kemudian menerima perawatan suportif. Dalam kasus baru-baru ini,
Malle et al. melaporkan analisis terhadap 4.615 pasien yang dirawat di rumah sakit karena COVID-19
di Sistem Kesehatan Gunung Sinai, dalam waktu 55 hari mulai tanggal 1 Maret 2020 [24]. Mereka
memperkirakan bahwa kejadian rawat inap pada populasi DS 8,9 kali lebih tinggi (CI: 4,00-20,0)
dibandingkan pada populasi umum, untuk individu berusia 30-64 tahun. Selain itu, pasien ini secara
signifikan lebih muda daripada populasi rawat inap lainnya.

Kirshan dkk. melaporkan tiga kasus pasien dengan DS, penyakit jantung bawaan, OSA, dan hipertensi
paru yang dirawat di rumah sakit karena gagal napas terkait pneumonia akibat infeksi SARS CoV-2
[25]. Kasus pertama melibatkan seorang anak laki-laki berusia 3 tahun dengan DS, cacat septum
atrioventrikular yang diperbaiki (AVSD), hipertensi paru, OSA dengan ketergantungan pada CPAP,
dan ensefalopati iskemik hipoksia dengan kejang. Kasus kedua melibatkan seorang wanita berusia 25
tahun dengan DS, AVSD yang tidak diperbaiki dengan fisiologi Eisenmenger, dan OSA dengan infiltrat
berbulu bilateral. Kasus ketiga melibatkan pneumonia terkait kegagalan pernapasan pada pria 21
tahun dengan obesitas, OSA, AVSD parsial yang tidak diperbaiki dengan pirau atrium primum kecil,
dan tidak ada pirau ventrikel.

Sejak laporan sentinel awal dari Rumah Sakit Bergamo tentang penyakit Kawasaki (KD) dan penyakit
serupa KD yang terkait dengan infeksi SARS-CoV-2 [15], gambaran klinis MIS-C terkait COVID-19 baru
semakin banyak diamati pada anak-anak. Gambaran klinis dari kasus ini serupa dan berbeda dari
sindrom inflamasi lain yang dijelaskan dengan baik pada anak-anak, termasuk KD. MIS-C terkait
COVID-19 tampaknya berkembang setelah infeksi daripada selama tahap akut COVID19 [26]. Pada
anak-anak, kondisi ini tampaknya merupakan respons imun yang parah tetapi tertunda terhadap
infeksi SARS-CoV-2 dengan peradangan yang tidak terkontrol yang muncul dengan fitur berbeda
seperti KD, sindrom syok Kawasaki, sindrom syok toksik atau MIS-C dan mengakibatkan kerusakan
organ tubuh [ 27]. Hubungan kausal dan patogenesis KD dan MIS-C masih belum jelas. Dokumen
panduan berdasarkan bukti yang tersedia saat ini ditambah dengan pendapat ahli telah diterbitkan
oleh American College of Rheumatology [28].

Dari total 55 anak yang dirawat di bangsal anak di Bergamo (antara Februari dan Mei 2020) karena
infeksi SARS-CoV-2, dua anak dengan DS mengalami perjalanan penyakit yang parah. Kasus pertama
adalah pneumonia virus akut COVID-19 yang membutuhkan intubasi dan penunjang pernafasan dan
kasus kedua kondisi immunoinflammatory yang merupakan komplikasi dari infeksi SARS-CoV-2.
Selain itu, kedua kasus tersebut melibatkan satu atau lebih penyakit penyerta, termasuk kelainan
kardiovaskular, obesitas, dan / atau OSA. Anak-anak dengan DS memiliki profil penyakit
kardiovaskular yang unik. Selain itu, kelainan anatomi saluran napas yang beragam dianggap sebagai
faktor risiko utama untuk infeksi saluran pernapasan pada mereka yang menderita DS. OSA sangat
umum terjadi pada DS dan dapat memicu komplikasi paru [29]. Dalam konteks COVID-19, obesitas
merupakan faktor risiko yang dikenali. Dalam sebuah penelitian terbaru, dilaporkan bahwa 30,4%
dari anak-anak yang dirawat di rumah sakit mengalami obesitas [30]; dan obesitas lazim pada pasien
dengan DS [31]. Hal ini saat ini menghadirkan tantangan dalam membedakan peran komorbiditas
dalam pengembangan COVID-19 pada pasien DS. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa anak-
anak dengan trisomi 21 secara genetik rentan terhadap infeksi SARSCoV-2 yang berat[1].

Selama wabah COVID-19 di Italia, kejadian kunjungan darurat pediatrik menurun drastis.
Pengamatan ini terkait dengan penutupan sekolah, intensifikasi tindakan kebersihan publik, dan
pemakaian masker. Langkah-langkah untuk mengurangi penyebaran COVID-19 ini tampaknya efisien
dalam melindungi tidak hanya orang dewasa tetapi juga anak-anak selama periode puncak. Meski
demikian, beberapa infeksi parah masih terjadi pada anak-anak. Ketika langkah-langkah penguncian
mulai mereda dan sekolah dibuka kembali di negara-negara yang masih memerangi pandemi COVID-
19, sangat disarankan agar tindakan yang memadai diterapkan untuk melindungi anak-anak dengan
DS, terutama mereka yang memiliki penyakit penyerta, mengingat kemungkinan kebangkitan COVID-
19.