FARMAKOTERAPI LANJUTAN

(Sulina Kriostiono, Dra. MS)

Kelompok 5

1. EFEK PENYAKIT PADA RESPON OBAT

Sebagian besar studi awal obat baru dilakukan pada sukarelawan dan hasilnya diterapkan
pada pasien yang mungkin memiliki berbagai penyakit seringkali sangat berbeda dari yang
dirancang obat tersebut. Dalam beberapa kasus adanya penyakit dapat mengubah daya
tanggap jaringan terhadap obat. Misalnya, hipokalemia meningkatkan toksisitas digitalis, obat
mirip morfin memiliki efek depresan ssp yang lebih besar pada pasien dengan sirosis hati.
Informasi paling andal di bidang ini, bagaimanapun. Berkaitan dengan efek penyakit pada
farmakokinetik obat

A. Penyerapan Obat Pada Penyakit

Proses penyerapan obat biasanya sangat efisien sehingga penyakit jarang memberikan
efek. Jika pengosongan lambung tertunda, maka kecepatan absorpsi obat akan
diperlambat tetapi jumlah obat yang diserap tidak akan berubah. Ini berarti penundaan
efek puncak obat, tetapi memberikan efek lebih sedikit secara keseluruhan. Pengosongan
lambung yang tertunda dapat menghasilkan kegagalan terapi dengan sebagian levodopa
karena obat dimetabolisme di dinding lambung sehingga kurang diserap oleh transport
aktif di usus kecil. Pada pasien dengan sindrom malabsorbsi, absorpsi obat mungkin
tertunda, tetapi tampaknya penyakitnya harus sangat parah sebelum terjadi perubahan
signifikan secara klinis pada absorbsi obat secara keseluruhan. Dalam beberapa kasus
sindrom malasorbsi karena penyakit celiac sebenarnya dapat menyebabkab peningkatan
penyerapan obat dan meningkatkan efek toksisitanya. Sebagai contoh etinilestradiol
secara intensif terkonjugasi di dinding usus dengan sulfat dan kapasitas dari konjugasi ini
akan berkurang pada penyakit seliak. Metabolisme lintas pertama obat ini oleh dinding
usus berkurang pada penyakit celiac yang menyebabkan peningkatan bioavailabilitas
sistemik.
B. Distribusi Obat Pada Penyakit

Seperti dijelaskan di atas, distribusi obat ke tempat kerjanya, penyimpanan atau eliminasi
terutama dipengaruhi oleh karakteristik fisikokimia obat dan aliran darah regional.
Perubahan ph plasma mungkin terjadi pada saat itu, mengakibatkan perubahan ionisasi
obat yang cukup untuk mengubah distribusi obat yang pka-nya mendekati pka plasma.
Ini dapat berkontribusi pada efek yang berkurang dan penyerapan lignokain oleh
miokard dalam keadaan asidosis. Penurunan aliran darah pada gagal jantung atau setelah
infark miokard juga dapat mempengaruhi distribusi obat. Pengikatan protein juga
dipengaruhi oleh penyakit. Pada hipoalbuminemia berat, seperti yang mungkin terjadi
pada pasien dengan sindrom nefrotik, atau dengan sirosis, pengikatan obat asam juga
digunakan kembali pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Karena ini menjadi
berkurang, sejumlah senyawa endogen dipertahankan dalam plasma dan bersaing dengan
obat untuk tempat pengikatan pada albumin plasma. Obat-obatan seperti fenitoin,
warfarin, fenilbutazon, sulfonamid dan salisilat, menunjukkan penurunan pengikatan
albumin pada pasien dengan gangguan ginjal. Salah satu implikasi dari temuan ini adalah
dalam interpretasi data konsentrasi plasma. Fenitoin adalah yang diukur dalam plasma
sebagai konsentrasi total (yaitu bebas + terikat) yang konsentrasi bebasnya adalah bagian
aktif secara farmakologis. Jika dalam kondisi normal diinginkan konsentrasi plasma total
15 µg/ml, maka konsentrasi bebas akan menjadi sekitar 1 µg/ml. Namun, pada pasien
dengan gangguan fungsi ginjal, konsentrasi bebas 1 µg/ml dapat dicapai pada konsentrasi
plasma total hanya 7,5 µg/ml atau kurang. Dalam keadaan ini jelas penting untuk
mengurangi dosis yang diberikan.

Pengikatan protein obat dasar tidak terganggu pada gagal ginjal. Namun, pada tahap
inflamasi, obat dasar (misalnya propranolol, klorpromazin, kuinidin, atau imipramin)
akan terikat lebih luas karena peningkatan konsentrasi plasma α1-glikoprotein

C. Metabolisme Obat Pada Penyakit

Karena hati adalah organ utama metabolisme, tidak terlalu mengejutkan untuk
menemukan bahwa penyakit hati menyebabkan gangguan metabolisme obat. Secara
umum, penyakit hati perlu cukup luas sebelum metabolisme obat dipengaruhi karena
kapasitas cadangannya yang besar. Sekarang diketahui bahwa metabolisme obat pada
 keadaan sakit akan sangat bergantung pada karakteristik farmakokinetik obat. Dalam hal
pembersihan hati mereka. Obat-obatan dapat memiliki klirens yang tinggi atau
karakteristik klirens yang rendah. Rasio ekstraksi di seluruh hati dari obat dengan klirens
tinggi adalah besar dan kemampuan hati untuk mengeliminasinya setelah pemberian intra
vena lebih bergantung pada aliran darah hati daripada pada kemampuan intrinsik hati
untuk memetabolismenya. Jadi, penurunan aliran darah hati, seperti yang mungkin
terjadi pada gagal jantung. Akan menyebabkan berkurangnya klirens obat seperti
lignocaine dan propranolol yang diberikan secara intravena. Sebaliknya, obat dengan
klirens rendah lebih bergantung pada kemampuan metabolisme intrinsik hati dan akan
lebih dipengaruhi oleh penyakit parenkim hati daripada oleh perubahan aliran darah hati.
Beberapa contoh perubahan ini ditunjukkan pada tabel 11.

Table 11. Drugs whose clearance may be reduced in liver disease

High clearance drugs Low clearance drugs
Lignocaine Diazepam

D. Labetalol Prednisolone
Chlormethiazole Ampicillin
Propranolol Theoplylline
Pethidine

Ekskresi Obat Pada Penyakit (lihat juga bagian 12 dan 18)

Obat-obatan yang terutama dibersihkan dari tubuh melalui ekskresi ginjal menunjukkan
waktu paruh yang lama pada pasien dengan gangguan fungsi. Fungsi ginjal dapat
berkurang tidak hanya karena penyakit tetapi juga karena bertambahnya usia. Dengan
meningkatnya derajat gagal ginjal, obat-obatan tersebut dapat menumpuk secara
progresif di dalam tubuh. Secara umum diasumsikan bahwa obat yang dimetabolisme
dapat dengan aman diberikan dalam dosis normal kepada pasien gagal ginjal. Ini benar
hanya jika metabolit tidak memiliki efek farmakologis. Dalam beberapa kasus
metabolit polar tidak akan diekskresikan dengan mudah oleh pasien gagal ginjal dan
setiap aktivitas metabolit akan terlihat sebagai peningkatan efek terapeutik dan toksik.
Metabolit aktif utama procainamide, n-acetyl procainamide, terakumulasi dalam plasma
pasien dengan gagal ginjal dan telah menjadi penyebab aritmia. Norpetidin adalah
metabolit petidin yang tidak mudah diekskresikan pada pasien dengan gangguan fungsi
ginjal. Norpetidin memiliki sedikit efek analgesik tetapi dapat menyebabkan iritabilitas
otot dan kedutan. Jelas sangat penting untuk terapi yang aman pada pasien dengan
penyakit ginjal untuk mengetahui nasib dan metabolisme obat yang diberikan. Untuk
mencapai konsentrasi plasma keadaan tunak yang ditentukan dalam keadaan ini, tiga
poin utama perlu dipahami. 1. Jika diberikan dosis muatan, dosis ini tidak perlu diubah
asalkan volume distribusi tidak berubah dalam keadaan sakit. 2. Dosis pemeliharaan
obat harus lebih kecil dan/atau dosis harus diberikan lebih jarang. 3. Waktu yang
dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi plasma tunak, dan karena itu efek terapeutik
yang optimal, akan lebih lama. Beberapa nomogram telah diperkenalkan ke dalam
praktik klinis untuk memandu dokter dalam memilih dosis obat pada pasien dengan
gagal ginjal, tetapi secara umum ini belum terbukti memiliki nilai klinis yang besar.
Tabel 12 menunjukkan perubahan waktu paruh plasma beberapa obat yang mungkin
terlihat pada pasien anurik.