JOURNAL READING

IMMUNE REGULATION IN PATHOPHYSIOLOGY AND

TARGETED THERAPY FOR ITCH IN ATOPIC DERMATITIS

Pembimbing
dr. Hiendarto, SpKK
Disusun oleh
Fajar Arismunandar

PENDAHULUAN
Dermatitis Atopik (DA) adalah penyakit kambuhan kronis umum yang
ditandai dengan gatal yang intens.
DA biasanya disertai dengan riwayat pribadi atau keluarga yang memiliki
penyakit alergi, termasuk rhinitis alergi, asma, dan konjungtivitis alergi.
Gejala ini sangat mengganggu kualitas hidup pasien dan dapat mengganggu
sekolah atau pekerjaan dan memicu kecemasan dan depression.

MEKANISME GATAL MULAI DARI INISIASI

KULIT SAMPAI PERSEPSI DI OTAK
Gatal adalah persepsi yang unik yang merangsang suatu keinginan untuk
menggaruk untuk menyingkirkan rangsangan bahaya.
Batuk, yang dapat disebabkan oleh bahan kimia berbahaya atau partikel,
adalah tindakan serupa yang digunakan untuk mengusir rangsangan bahaya
tersebut.
Epidermis dipersarafi oleh serat C kecil.
Pada penyakit DA, faktor kekebalan tubuh mungkin memainkan peran
penting dalam inisiasi gatal.

Persepsi gatal yang ditransmisikan dari ujung perifer saraf (C fiber) dalam
epidermis
diteruskan ke badan neuron di ganglion akar dorsal yang terletak di sumsum
tulang belakang.
Selanjutnya, sinaps di sumsum tulang belakang mentransmisikan sinyal dalam
traktus spinotalamikus kontralateral ke talamus
akhirnya sinyal dipancarkan ke neuron kortikal.

PATOGENESIS DA

Gangguan
fungsi
sawar kulit

Fungsi
imunitas
yang
menyimpan
g

SAWAR KULIT YANG TERGANGGU

DA ditandai dengan penurunan fungsi sawar kulit.
Epidermis merupakan jaringan utuh yang melindungi tubuh manusia dari
lingkungan luar yang berbahaya dan terdiri dari keratinosit yang terorganisir
Namun, sawar kulit terganggu pada DA yang memungkinkan masuknya
alergen potensial, yang kemudian memicu respon inflamasi dan dengan
demikian memperburuk fungsi sawar kulit, menciptakan siklus setan.
Di sisi lain, meningkatkan fungsi sawar kulit meningkatkan efek terapi pada
DA.

 Filaggrin, protein penting yang

mengikat keratin, penting untuk
integritas sawar kulit. Dalam DA,
sekitar setengah dari pasien
dipengaruhi oleh mutasi pada
filaggrin. Hilangnya atau mutasi dari
filaggrin, yang menurunkan
kemampuan kulit untuk menahan
air, merusak fungsi sawar kulit.

FUNGSI IMUNITAS TUBUH YANG

MENYIMPANG
SKIN ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE (SALT)
Dalam saluran pencernaan, struktur limfoid yang terdapat di beberapa
daerah submukosa, yang juga disebut sebagai Mucous Associated Lymphoid
Tissue (MALT). MALT mempunyai fungsi khusus dalam mempresentasikan
antigen dari organ-organ limfoid sekunder (kelenjar getah bening).
Memperhatikan kesamaan dalam presentasi antigen terhadap sel T dari kulit
ke kelenjar getah bening, Streilein et al1 memperkenalkan istilah "jaringan
limfoid terkait kulit" (SALT) dan mengusulkan bahwa SALT bertindak sebagai
sistem imunosurveilans terintegrasi untuk kulit.

 EOSINOFIL
Hubungan antara infiltrasi eosinophil dan persepsi gatal dikenal
keterkaitannya pada infeksi skabies. Pasien dengan skabies mengalami rasa
gatal, dan kulit mereka padat disusupi oleh eosinofil.
Tikus dengan defisiensi eosinofil mengalami gangguan respon
hipersensitivitas, dan berkurangnya respon menggaruk.
Namun, tetap ada beberapa perdebatan apakah eosinofil dan gatal mungkin
hanya memiliki hubungan yang kebetulan melalui interaksinya dengan
imunoglobulin E (IgE) dan sel mast.

 FIBROBLAS
Jaringan parut keloid terjadi akibat proliferasi fibroblas dan deposisi tidak
teratur dari matriks ekstraselular, dan sering mengalami rasa gatal yang
intens.
Bekas luka kulit keloid memiliki serabut saraf lebih banyak.
Penting juga untuk diketahui bahwa, fibroblas dermal mengeluarkan artemin,
faktor neurotropik, dan fibroblast artemin ini meningkat pada kulit dengan
DA.

 KERATINOSIT
keratinosit epidermis
NGF
faktor elongasi saraf

semaphorin 3A
faktor penghambat saraf

Konsentrasi NGF darah berkorelasi baik dengan intensitas rasa gatal pada
pasien dengan DA.

Sel T Helper 2
IL-31
aktivasi STIM1 suatu sinyal transduser
transkripsi STAT3
menghasilkan beta-endorfin
intensitas gatal meningkat

 Thymic stromal lymphopoietin (TSLP), sitokin lain yang dihasilkan oleh

keratinosit, memainkan peran penting dalam patofisiologi DA.
Ekspresi TSLP meningkat pada keratinosit di DA.
Keratinosit yang memberikan sinyal melalui TSLP untuk sel-sel kekebalan
tubuh memiliki peranan penting dalam DA. TSLP langsung mengaktifkan
neuron sensorik kulit untuk merangsang persepsi gatal.
Tidak diragukan lagi, keratinosit memainkan peran penting dalam inisiasi
gatal.

 SEL MAST
Histamin adalah sebuah pruritogen yang dilepaskan dari sel mast akibat dari
ikatan dengan IgE pada penyakit urtikaria.
Hal ini memungkinkan dalam penggunaan anti histamine yang memiliki target
reseptor H1 dan H2 untuk mengobati rasa gatal pada berbagai penyakit
namun gatal yang menyertai AD mungkin tidak terkait dengan reseptor
histamine H1 dan H2 karena pemakaian antihistamin tidak mengurangi rasa
gatal.
Upaya lebih lanjut, telah dibuat untuk menargetkan reseptor histamin lain,
H4R, untuk mengobati gatal. Sebuah studi fase di Jepang menunjukkan bahwa
antagonis H4 (JNJ-39758979) meredakan gatal pada pasien dengan DA.
Selain itu, penggunaan omalizumab sebagai agen anti-IgE mengurangi
keparahan klinis DA pada pasien dengan IgE yang sangat tinggi, hal ini
menunjukkan bahwa manfaat terapi anti-IgE tidak hanya dari netralisasi IgE
tetapi juga dari penurunan regulasi reseptor IgE-Fc pada basofil dan sel mast.

 SEL T DAN SITOKIN

IL-2
Dosis tinggi IL-2, yang telah digunakan sebagai agen imunoterapi terhadap
karsinoma sel ginjal metastatik dan melanoma maligna, menginduksi gatal
yang akut.
Injeksi IL-2 ke dalam pasien sehat atau ke pasien dengan DA menginduksi
gatal dalam 48 72 jam.
Siklosporin, suatu inhibitor kalsineurin, menurunkan sintesis IL-2 dan
mengurangi gatal pada pasien dengan DA.
Namun, apakah efek antipruritus dari siklosporin dimediasi melalui
penurunan IL-2 atau melalui efek imunosupresif dalam DA masih
kontroversial.

 IL-31
Overekspresi dari sitokin IL-31 dalam limfosit menginduksi pruritus akut dan
dermatitis atopik seperti yang terjadi pada tikus.
IL-31 diekspresikan oleh sel T helper 2 (Th2).
Kadar IL-31 meningkat pada banyak pasien dengan penyakit kulit gatal, termasuk
DA, uremic pruritus, urtikaria kronis, dan prurigo nodularis. Selanjutnya, kadar IL31 darah berkorelasi dengan keparahan penyakit pada pasien dengan DA.
Berhubungan dengan temuan ini, IL-31 menginduksi aktivasi STIM1, diikuti oleh
aktivasi STAT3 dan pelepasan beta-endorfin dari keratinosit kulit.
Berkaitan dengan temuan ini, menunjukkan bahwa IL-31 dapat ditargetkan dalam
pengobatan gatal. Bahkan, uji klinis Tahap 1 sedang dilakukan untuk menguji efek
anti-IL-31 (NCT01614756).

 IL-4 dan IL-13

Seperti sitokin Th2 lainnya, IL-4 dan IL-13
penting dalam pengembangan DA.
Overekspresi transgenik dari IL-4 atau IL13 pada tikus menyebabkan penyakit
atopic. IL-4 dan IL-13 meningkat pada
kulit DA.
Pengobatan dengan antibodi monoklonal
terhadap IL -4, dupilumab, mengurangi
persepsi gatal di DA oleh lebih dari
setengah penderita DA.
Singkatnya, kedua sitokin dapat
memediasi perkembangan gatal sampai
batas tertentu.

Sebuah penelitian tikus menunjukkan bahwa

IL-13

aktivasi TRPA1 suatu reseptor kation

menginduksi rasa gatal.

 TRANSINET RECEPTOR POTENTIAL (TRP) CHANNELS

Saluran TRP, terdapat dalam berbagai sel, termasuk keratinosit, melanosit,
dan saraf di kulit, dapat bertindak dalam pengolahan fungsi sensorik.
Beberapa kelas-kelas lain dari protein TRP, termasuk TRPV1, TRPA1, dan
TRPM8, terlibat dalam persepsi gatal.
Ekspresi TRPV1 meningkat pada lesi kulit dengan DA, aktivasi reseptor
tersebut merangsang baik respon imun maupun rasa gatal dengan
mengeluarkan factor factor larut air.
Amagai et al melaporkan bahwa tikus dengan AD, yang dilakukan stimulasi
inhibisi TRPV1 dapat mengurangi perilaku menggaruk, dan dapat digunakan
sebagai pengobatan atopik gatal. Namun, satu percobaan klinis baru-baru ini
menyelidiki efek topikal TRPV1 inhibitor (SB705498) gagal menunjukkan
kemanjurannya dalam mengatasi rasa gatal.

 TRPA1 adalah transduser dikenal sebagai penyebab rasa gatal yang

berhubungan dengan histamine.
Komponen ini terdapat dalam saraf sensorik, sel mast, dan keratinosit.
TRPA1, yang meningkat di DA, memediasi rasa gatal dalam patofisiologi DA
yang diinduksi IL-13.
Namun , efek biologis TRPA1 yang menyebabkan rasa gatal pada DA dinilai
rumit. Di satu sisi, TRPA1 menginduksi sinyal-sinyal gatal; di sisi lain, aktivasi
TRPA1 merangsang pemulihan sawar kulit.

 RESEPTOR OPIOID
Morfin, suatu analgesik yang kuat, menginduksi atau meningkatkan gatal di
sebagian besar individu yang sehat, antagonis reseptor -opiat menghambat
gatal tapi tidak sakit.
Gatal yang diinduksi oleh morfin mungkin berkaitan dengan fakta bahwa
morfin berikatan dengan reseptor isoform -opioid MOR1D, yang mirip
dengan gastrin-releasing receptor peptida yang berfungsi sebagai sinyal rasa
gatal.
Reseptor -agonis TRK-820 (nalfurafine) menghambat factor pruritogen yang
mengakibatkan keinginan untuk menggaruk, hal ini menunjukkan bahwa
reseptor -opioid mungkin memainkan peran dalam modulasi gatal. TRK-820
telah terbukti efektif dalam mengurangi gatal pada pasien hemodialisa.

TATA LAKSANA UNTUK MENGATASI

INFLAMASI DAN GATAL
Dokter telah mengetahui selama bertahun tahun bahwa antihistamin
mampu mengatasi gatal seluruhnya pada pasien dengan DA.
Penggunaan steroid sistemik yang dapat menghilangkan berbagai penyebab
inflamasi, sangat berguna dalam mengontrol gejala akut gatal pada DA.
Pada fase subakut, inhibitor calcineurin yaitu cyclosporine juga sangat
membantu dalam mengontrol gejala gatal.

 Banyak materi biologis monoclonal sedang dikembangkan atau sudah

dikembangkan untuk mengatasi rasa gatal yang berhubungan dengan
respon inflamasi pada DA.
Sedikit contoh, misalnya dupilumab, suatu monoclonal antibody terhadap IL4, terbukti menurunkan gejala gatal pada pasien DA, dan antibody
monoclonal terhadap IL-13, lebrikizumab, yang mana sedang dalam
percobaan dalam mengatasi gatal pada DA, menunjukkan hasil yang
menjanjikan pada pasien pasien dengan asma.

KESIMPULAN
Gatal pada DA selalu terjadi bersamaan dengan adanya inflamasi dan
keinginan untuk menggaruk.
Siklus yang berbahaya ini yaitu menggaruk, inflamasi, dan gatal membuat
gatal yang berhubungan dengan DA menjadi problema klinis.
Berbagai komponen yang didiskusikan pada artikel ini dapat digunakan
sebagai target dalam mengurangi rasa gatal pada DA.
Regulasi dari berbagai komponen yang dihasilkan SALT dapat merangsang
respon imunitas pada kulit.
Pembelajaran mengenai komponen SALT, termasuk keratinosit, eosinofiil, dan
berbagai faktor larut seperti IL-31, IL-4, IL-13, dan TSLP, dapat menjadi titik
terang baru untuk mengembang strategi dalam mengobati rasa gatal pada
DA.

TERIMA KASIH