A PROSPECTIVE OBSERVATIONAL

STUDY OF ASSOCIATED
ANOMALIES IN HIRSCHSPRUNG’S
DISEASE
ABSTRAK
Latar Belakang

• Untuk menentukan persentase terjadinya anomali-anomali

tersebut dan menerapkan algoritma diagnostik yang terkini.

Metode

• 106 pasien Hirschsprung yang ke institusi kami periode Januari

2010 - Desember 2012
• Pasien menjalani algoritma diagnostik lanjutan ditambah
evaluasi spesialistik lebih lanjut berdasarkan klinis pasien.
Hasil

• Perbandingan laki-laki : perempuan = 3,4: 1.

• 74,5% kasus aganglionosis yang terbatas pada kolon
rektosigmoid (bentuk klasik).
• 112 anomali terkait pada 61 (57,5%) pasien.
• Persentase tidak berbeda secara signifikan
berdasarkan jenis kelamin atau panjang
aganglionosis.
Kesimpulan

• Penelitian ini mengonfirmasi terjadinya anomali

tertentu terkait Hirschsprung disease yang seringkali
diabaikan
• Pemeriksaan latar belakang genetik pasien dengan
anomali terkait  langkah lanjutan untuk meneliti
penyakit bawaan multifaktorial yang menarik ini.
LATAR BELAKANG
LATAR BELAKANG (1)

◦ Penyakit Hirschsprung’s (HSCR) adalah kelainan

perkembangan kongenital yang disebabkan banyak
faktor dari sistem saraf enteric ditandai dengan tidak
adanya cell ganglion di hindgut dengan keterlibatan
colon distal.
◦ Insidensi jarang, 1:5000
LATAR BELAKANG
◦ Pengetahuan yang lebih baik pada semua hal yang
berhubungan dengan kelainan kongenital di HSCR akan
meningkatkan pemahaman dari patofisiologi HSCR dan
meningkatkan kualitas pengelolaan sehingga
memberikan prognosis yang lebih baik
METODE
METODE
◦ Metode penelitian: cross sectional observatif prospektif
◦ Sample penelitian:
◦ Semua pasien HSCR yang masuk ke Giannina Gaslini Research
Institute pada Januari 2010 - Desember 2012
◦ Kriteria inklusi :
◦ Adanya diagnosis terpercaya HSCR yang didapat dengan
penilaian patologis yang cukup
◦ Kriteria eksklusi :
◦ diagnosis yang tidak jelas dan/atau penolakan untuk
berpartisipasi.
Metode
Mendapat data riwayat
personal dan keluarga dan
informasi lainnya mengenai
Pasien
anomali terkait
masuk

setiap pasien mengikuti menandatangani

algoritme diagnostik non lembar informed
imvasif consent
Data didapat dari Personal Data
Protection Act:

◦ Demografik
◦ Riwayat personal dan keluarga
◦ Panjang aganglionosis
◦ Anomali terkait terdeteksi selama skrining fenotype
◦ Anomali terkait lainnya atau sindrom yang tidak termasuk dalam
skrining fenotipe.
1. Cakut screening
(Congenital Anomalies of the Kidney and
the Urinary Tract)

◦ Seluruh pasien yang menjalani prosedur US ginjal +

urinalisis dan colture. Bila terdapat penemuan positif,
diaplikasikan panduan diagnostik untuk mengetahui
diagnosis secara tepat.
◦ Menggunakan kriteria yang sama untuk
mendefinisikan seluruh varian CAKUT yang mungkin
2. Cardiovaskular screening

termasuk riwayat kesehatan personal,

pemeriksaan fisik, pengukuran tekanan darah
non invasif, EKG 12 lead dan echocardiogram.
 3. Auditory and ENT screening

◦ Sejak lahir - usia 6 bulan  Automated Auditory Brain System

(AABR)
◦ Usia 6 bulan - 3 tahun  Visual Reinforcement Audiometry (VRA)
◦ Usia 3 tahun - 6 tahun  Conditioned Play Audiometry (CPA)
◦ > Usia 6 tahun  Conventional Audiometry (CA)
 Skrining Ophtalmologi

◦ Gangguan visual (VI) didefinisikan sebagai akuitas visual (VA) yang

tidak terkoreksi <20/50 dan dinilai hanya pada pasien yang berusia
> 36 bulan.
◦ < usia 3 tahun  evaluasi obyektif berkaitan dengan kurangnya
komplians anak.
◦ Masa pubertas dan dewasa muda  penilaian akuitas visual,
skrining orthoptis dengan tes jarak akuitas, tes cover, pergerakan
okular ekstrinsik, tes prisma, dan Lang-stereotest.
Skrining Otak
◦Dilakukan dengan transducer via fontanella
anterior di dalam bidang koronal dan sagittal.
◦Investigasi dilakukan pada semua pasien yang
<12 bulan dan/atau dengan echoic windows
adekuat.
◦Dinilai : spatium subarakhnoid, lobus, ventrikel,
dan struktur midline untuk menyingkirkan
malformasi kongenital mayor
Analisis Statistik
◦ Statistik deskriptif dilaporkan sebagai persentae dengan
95% confidence interval (CI)
◦ Perbedaan pada frekuensi dari tiap-tiap variabel
kategorikal  uji Chi-square.
◦ Perbandingan data kontinyu  uji 2-tailed unpaired t test.
◦ Pada kasus data scant atau distribusi tidak normal  uji
non-parametrik (Mann-Whitney).
◦ Nilai p < 0,05  signifikan secara statistik.
HASIL
Demografik

◦ Usia rata-rata 2,4 tahun

◦ Rasio laki-laki perempuan = 3,4 : 1
◦ 19 pasien memiliki HSCR ultralong
◦ 8 memiliki L-HSCR
◦ 79 memiliki S-HSCR
Abnormalitas Optalmologis atau
kerusakan visual
◦ Tidak ada pasien yang didiagnosis dengan kebutaan
◦ Tidak ada riw keluarga dengan kerusakan visual dan
kebutaan parah
◦ Laki-laki:perempuan = 3,6:1
◦ 5 pasien memiliki abnormalitas kromosom dan 1 memiliki
sindrom hipoventilasi sentral kongenital
◦ Presentase keseluruhan dari kerusakan visual 9,4%
Anomali Kongenital Ginjal dan
Saluran Kemih (AKGSK)

◦ Terdeteksi pada 20,7% dari seluruh pasien

◦ 3 pasien memiliki lebih dari dua AKGSK yang telah ada sebelumnya
◦ 13 pasien terdiagnosis saat skrining fenotipe
◦ 7 pasien AKGSK simptomatik dengan ISK yang membutuhkan terapi
(antibiotik maupun profilaksis) dan follow up dalam waktu yang
panjang
 CHD terdeteksi
◦Penyakit saat skrining
Jantung fenotipe pada
Kongenital (CHD)4,7% dari seluruh
pasien
◦ Pria : wanita = 1,5:1
◦ Riwayat keluarga dengan CHD (-) pada seluruh pasien
◦ 4 pasien dengan kelainan kromosomal, CHD berat dan butuh
koreksi operatif
◦ 4 pasien dengan ostium secundum tipe ASD dan 3 pasien
dengan dilatasi sinus aorta (follow up jangka panjang)
Gangguan pendengaran (HI), ketulian, atau anomali
THT
◦ HI yang diamati :
◦ 3 pasien hipoakusia sensorineural
◦ 1 pasien hipoakusia tipe campuran (sensorineural/konduktif)
◦ 1 pasien dengan ketulian unilateral.
◦ Tidak ada tuli bilateral yang dilaporkan.
◦ 1 pasien i sindroma hipoventilasi sentral kongenital (CCHS) 
faktor risiko HI.
◦ 4 pasien terdiagnosis ketika skrining fenotipe.
Kelainan Sistem Saraf Pusat

◦ Agenesis corpus callosum pada 2,3% (95% CI, 0,4-12,1%) pasien

(1 dari 43 pasien HSCR yang menjalani US cerebral).
◦ Tidak ada kelainan otak mayor lainnya yang terdeteksi.
◦ Ventrikel asimetris atau dilatasi ruang subarachnoid pada 7
pasien (16%) semua dengan keterlibatan sisi kiri.
 Asosiasi Multipel
◦ > 2 kelainan terkait atau
kelainan kromosom  31
pasien (29,2%) .
◦ ≥ 3 kelainan terkait  12
pasien (11,3%)
◦ ≥ 4 kelainan terkait  3
pasien(2,8%)
DISKUSI
◦ Studi prospektif observasional

◦ Tujuan  mendefinisikan spektrum kemungkinan fenotip

pada sebuah kohort besar dari pasien HSCR.

◦ Alasan belum ada penelitian ini sebelumnya 

kelangkaan dan kesulitan untuk penilaian klinis dengan
prospektif multidisiplin

◦ Kenyataannya, anomali refraktif atau gangguan visual

(VI), CAKUT ringan atau gangguan pendengaran
unilateral (HI) dapat didiagnosa dengan penundaan
signfikan pada ketiadaan dari skrining program spesifik.
◦ Dengan mempertimbangkan fenotip, studi kami
mengkonfirmasi persentase CAKUT yang tinggi pada
pasien HSCR, seperti pada yang sebelumnya
dipublikasikan.
◦ Hasil  USG renal harus dimasukkan sebagai investigasi
diagnostik rutin pada semua pasien HSCR.
◦ Pada penelitian ini tidak ditemukan anomali ocular
mayor, sebanyak 10% terdapat VI dan >40% gangguan
refraksi.

◦ Tahun 2009, Baltimore Pediatric Eye Disease Study  0,7%

prevalensi miopia dan hampir 9% hiperopia

◦ Tahun 2011 Sydney Pediatric Eye Disease Study  2461

anak di bawah usia 6 tahun sebanyak 6,4% karena
kesalahan refraksi, ambliopia, dan strabismus.
◦ Karena heterogenitas dari data literatur mengenai populasi
umum, sulit untuk menjelaskan hubungan hirschrsprung dan
abnormalitas refraksi.

◦ Kami merekomendasikan untuk pemeriksaan mata rutin untuk

mendeteksi dini dan pecegahan dari VI.
◦ Prevalensi CHD mayor atau sedang  7,2 per 1000 kelahiran
hidup pada populasi umum, sedangkan proporsi CHD pada
pasien HSCR  5%

◦ CHD terdeteksi selama penyaringan fenotipe kebanyakan

terjadi pada pasien dengan kelainan kromosom dan pada
dasarnya ditunjukan oleh defek septum.
◦ kejadian HI pada subjek tanpa faktor risiko audiologis
sekitar 1,5 ‰,
◦ Subjek dengan faktor risiko audiologis adalah 4,5%.
◦ Tahun 1973 Skinner 4 pasien dengan tuli kongenital dan
HSCR yang terjadi secara bersamaan namun berdasarkan
embriologi background hanya satu kasus yang memiliki
faktor risiko HI (pemberian streptomisin)
◦ Berdasarkan hal tersebut dan hasil dari penilitian ini, kami
merekomendasikan HSCR termasuk dalam faktor risiko HI.

◦ Moore  kelainan otak yang relatif tinggi pada pasien

HSCR,

◦ Penilitian ini didapatkan hanya agenesis corpus callosum

yang telah didiagnosis dari prenatal

◦ Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan US

cerebral rutin pada pasien HSCR, tetapi hanya pada
pasien yang memiliki sindrom yang jelas
◦ Khas penyakit terkait pada HSCR dewasa belum diketahui
saat ini, misal: kanker, degenerasi saraf, radang usus
kronik, dan gangguan onset lambat lainnya
◦ Disarankan adanya investigasi lebih lanjut pada penyakit
HSCR dewasa
◦ Perhatian tersebut ditegaskan dengan persentase bentuk
ultralong di Indonesia yang lebih tinggi dari yang
diharapkan (19,7%)

◦ Terdapat fakta penelitian sebelumnya bahwa persentase

jumlah dan jenis anomali terkait tidak berkorelasi dengan
jenis kelamin atau panjang segmen aganglionik.
Penelitian ini sesuai dengan hal tersebut
◦ Persentase sindrom down dan jenis kelamin pria koheren
dengan data literatur  representatif untuk populasi seluruh
HSCR

◦ Populasi yang relatif kecil dari penelitian observasional ini

menunjukkan adanya keterbatasan potensial lainnya
perkiraan yang bisa diberikan bersifat intrinsik terbatas
terhadap variabilitas yang luas
◦ Penelitian ini membuktikan bahwa implementasi
penelitian multicenter terjamin. Jumlah sampel yang lebih
besar dapat meningkatkan kekuatan hasil dan
keefektifan biaya pengajuan algoritma diagnostik
perubahan signifikan dalam praktis klinis untuk
manajemen HSCR
KESIMPULAN
◦ Pemeriksaan ultrasonografi ginjal dan traktus urinarius, serta
pemeriksaan raudiologi sebaiknya dilakukan pada semua kasus

◦ Sedangkan ultrasonografi jantung, assesmen kardiologi, cerebral

ultrasonografi, dan assesmen oftalmologi  dilakukan hanya
berdasarkan gambaran klinis dan sesuai standar operasional

◦ Semua pemeriksaan harus dipertimbangkan pada pasien

dengan dugaan/sindrom yang telah diketahui pasti atau
adanya abnormalitas kromosom agar dapat diterapkan strategi
pencegahan spesifik
◦ Gambar ajuan algoritma tatalaksana HSCR
◦ Diagnosis dini terkait anomali memberikan harapan prognosis
yang lebih baik, membentuk strategi pencegahan dan
implementasi tatalaksana rehabilitasi yang adekuat

◦ Sesusai dengan hipotesa yang diajukan, usus aganglionik pada

pasien HSCR mewakili fenotip usus dari dari sindrom yang lebih
kompleks akibat oleh interaksi maldevelopment crest neuralis
dan faktor predisposisi genetik.