Penyakit degeneratif

Oleh:

dr. Ali Santoso,SpPD

• Adalah istilah yang secara medis
digunakan untuk menerangkan adanya
suatu proses kemunduran fungsi sel tanpa
sebab yang diketahui, yaitu dari keadaan
normal sebelumnya ke keadaan yang
lebih buruk.
 Penyakit degeneratif pada usia 35-69 tahun Penyakit degeneratif pada usia ≥ 70 tahun

Penyakit Presentas Penyakit Presentase

e

Neoplasma 39,8% Neoplasma 21,9 %

Penyakit Sirkulasi 38,8% Penyakit Sirkulasi 49,5 %
PJK 27,3 % PJK 26,7 %
CVD 6,2 % CVD 14,3 %
Arteri 1,8 % Arteri 3,3 %
Penyakit Jantung non-reumatik 1,6 % Penyakit Jantung non-reumatik 3,5 %
Lain-lai 1,9% Lain-lain 1,7%

Diabetes 1,3 % Diabetes 1,5 %

PPOK 4,7 % PPOK 5,4 %
Pneumonia 1,2 % Pneumonia 6,1 %

Sirosis Hati 1,9 % Demensia 2,6 %

 Faktor Resiko
• Rokok
• Pola makan yang tidak sehat
China Amerika Serikat

Antropometri
a. Berat Badan
 Pria 55 77,2

 Wanita 49 69,5
b. Tinggi Badan
 Pria 164 173

 Wanita
154 163
Konstituen Darah
a. Kolesterol Plasma 3,75 (2,59-4,91) 5,48 (4,01-7,09)

a. Besi Plasma

 Pria 13,1-44,2 10,7-26,9

 Wanita 11,5-26,1 9,0-23,3

a. Hemoglobin

 Pria 110-160 140-170

 Wanita 100-150 120-150

Asupan
 Protein total 64,1 91

 Diet serat 33,3 11,1

 Lemak 14,5 38,8

 Karbohidrat 473 245

• Obesitas
Obesitas adalah suatu keadaan dengan
akumulasi lemak yang tidak normal atau
berlebihan di jaringan adiposa sehingga
dapat menganggu kesehatan.
Insulin  lipogenesis pada jaringan arterial
dan jaringan adiposa  ↑ produksi Asetil
CoA, ↑ asupan trigliserida dan glukosa
melalui transporter glukosa menuju
membran plasma.
• Hiperglikemia
defisiensi insulin  kerja pancreas berlebihan akibat
pola makan yang salah. Insulin ↓  glukosa sedikit
yang masuk kedalam sel  Kompensasi tubuh
dengan me↑ glukagon  glukogenolisis. Selain itu
tubuh akan ↓ penggunaan glukosa oleh otot, lemak
dan hati serta ↑ produksi glukosa oleh hati dengan
pemecahan lemak  glukoneogenesis.
↓ insulin dalam darah  asupan nutrisi ↑  akibat
kelaparan sel  sel mudah terinfeksi. Gula darah >>
 penimbunan glukosa pada dinding pembuluh
darah yang membentuk plak  atherosklerosis dan
bila plak itu telepas akan menyebabkan terjadinya
thrombus.
Jalur Reduktase

Glukosa  Enzim reduktase aldosa  sorbitol. Sorbitol 

sorbitoldehidrogenase + NAD  fluktosa  akumulasi poliol intraselular,
dan sel akan berkembang, bengkak akibatnya masuk air ke dalam sel
karena proses osmotik  ↑ kerusakan sel terkait.
Aktivitas jalur poliol  ↑ turn over NADPH dan ↓rasio NADPH sitosol
bebas terhadap NADP +.  stres oksidatif yang lebih besar.

Jalur Pembentukan Produk Akhir Glikasi Lanjut

Stres oksidatif ↑ dan ↑ aldosa  perubahan pada jaringan dan perubahan

pada sifat sel melalui terjadinya cross linking protein yang terglikosilasi 
Pengenalan produk glikasi lanjut yang berubah oleh reseptor AGE 
aktivasi mitogen activated protein kinase ( MAPK) dan tranformasi inti dari
faktor transkipsi gen target terkait dengan mekanisme proinflamatori dan
molekul perusak jaringan
Jalur Protein Kinase
• Hiperglikemia intraselular  ↑
diasilgliserol (DAG) intraselular, dan ↑
protein KinaseC, terutama PKC Beta 
perubahan vasoreaktivasi endotel melalui
keadaan ↑ endotelin 1 dan ↓ e-NOS  ↑
PKC akan menyebabkan proliferasi sel
otot polos dan juga menyebabkan
terbentuknya sitolin serta berbagai faktor
pertumbuhan seperti TGF Beta dan
VEGF.
Jalur Stres Oksidatif
• Stress oksidatif  ↑pembentukan radikal bebas dan ↓
sistem penetralan dan pembuangan radikal bebas 
terjadinya proses autooksidasi gkukosa dan berbagai
substrat lain seperti asam amino dan lipid. Dan juga ↑
proses glikasi protein  ↑ produk glikasi lanjut. 
terjadinya peroksidasi membran lipid, aktivasi faktor
transkripsi (NF-κB), peningkatan oksidasi LDL 
memfasilitasi pembentukan spesies oksigen reaktif akan
memfasilitasi pembentukan produk glikasi lanjut.
Spesies oksigen reaktif akan merusak lipid dan protein
melalui proses oksidasi
Peptida Vasoktif
Peptida pengatur yang terutama mengatur kadar glukosa darah,
Insulin  proliferasi sel seperti sel otot polos pembuluh darah.
Insulin juga mempunyai pengaruh lain yaitu sebagai hormon
vasoaktif. Insulin + NO dari endotel  vasodilatasi pembuluh
darah.
Resistensi insulin  hiperinsulinemia pengaruh insulin ↓. Peptida
vasoaktif yang lain adalah angiotensin II,  pertumbuhan
abnormal pada jaringan kardiovaskular dan jaringan ginjal.

Prokoagulan
• Aktivasi PKC akan terjadi ↓ fungsi fibrinolisis ↑ keadaan
prokoagukasi yang  penyumbatan pembeku darah. Adanya
hiperglikemia melalui berbagai mekanisme akan menyebabkan
terjadinya gangguan terhadap pengaturan berbagai macam
fungsi trombosit, yang kemudian juga akan menambah
kemungkinan terjadinya keadaan prokoagulasi
PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated
Receptors)
Ekspresi PPAR didapatkan pada berbagai
jaringan vaskular dan berbagai kelainan
vascular, terutama pada sel otot polos,
endotel dan monosit. Ligand terhadap PPAR
alpha terbukti mempunyai efek inflamasi.
Pada sel otot polos pembuluh darah, asam
fibrat, ( suatu ligand PPAR) terbukti dapat
menghambat signal proinflamotori akibat
rangsangan sitolin dari NF-kB dan AP1.
• Hipertensi
Pola makan yang tidak sehat  hipertensi melalui
berbagai mekanisme. Aterosklerosis merupakan penyebab
utama terjadinya hipertensi yang berhubungan dengan diet
seseorang. Ateroklerosis  resistensi dinding pembuluh
darah akan meningkat  memicu jantung untuk
meningkatkan denyutannya agar aliran darah dapat
mencapai seluruh bagian tubuh.

Serat makanan, magnesium, dan beberapa mikronutrien

seperti Cr, Cu penting dalam pencegahan jangka panjang
atau memperlambat aterosklerosis. Oleh karena itu sangat
diperlukan untuk selalu memenuhi asupan mikronutrien
bagi tubuh.
Dislipidemia
• Dislipidemia adalah kelainan metabolisme
lipid yang ditandai dengan peningkatan
maupun penurunan fraksi lipid dalam
plasma. Dislipidemia mengacu pada
kondisi di mana terjadi abnormalitas profil
lipid dalam plasma. Beberapa kelainan
fraksi lipid yang utama adalah kenaikan
kadar kolesterol total, kolesterol LDL,
trigliserida (TG), serta penurunan
kolesterol HDL.
• Kurangnya Aktivitas Fisik
American Cancer society : 94 persen
perempuan dan 48 persen pria yang tidak
aktif dan duduk > 6jam sehari  >
mengidap penyakit degeneratif daripada
mereka yang tidak aktif atau duduk kurang
dari tiga jam per hari.
Dari berbagai riset, terbukti tidak aktif atau
duduk dalam jangka waktu lama akan
mematikan aktivitas otot, memperlambat
sirkulasi, dan mematikan aneka enzim
pemecah trigliserida
 Patofisiologi
• Teori radikal bebas
• Teori Glikosilasi
• Teori DNA repair
• Teori Pemendekan Telomer
• Teori radikal bebas
Radikal bebas : senyawa kimia yang berisi elektron tidak berpasangan dan
terbentuk sebagai hasil sampingan berbagai proses selular atau metabolisme
normal yang melibatkan oksigen.
Contoh : reactive oxygen species (ROS) dan reactive nitrogen species (RNS)
yang dihasilkan selama metabolisme normal.

Karena elektronnya tidak berpasangan secara kimiawi radikal bebas akan

mencari pasangan elektron lain dengan bereaksi dengan substansi lain
terutama protein dan lemak tidak jenuh.

Contoh : membran sel mengandung lemak ia dapat bereaksi dengan radikal

bebas sehingga membran mengalami perubahan  lebih permeabel terhadap
beberapa substansi  melewati membran secara bebas. Struktur didalam sel
seperti mitokondria dan lisosom juga diselimuti oleh membran yang
mengandung lemak sehingga mudah diganggu oleh radikal bebas. Radikal
bebas juga dapat bereaksi dengan DNA sehingga menyebabkan mutasi
kromosom dan karenanya merusak mesin genetik normal sel. Radikal bebas
juga dapat merusak fungsi sel dengan merusak membran sel atau kromosom
sel.
Teori Glikosilasi
Menghasilkan pertautan glukosa-protein yang
disebut sebagai advance glycation end products
(AGEs)  penumpukan protein dan makromolekul
lain yang termodifikasi  disfungsi pada hewan
atau manusia yang menua.
Ketika manusia mulai menua AGEs berakumulasi
diberbagai jaringan  muatan kolagennya >> 
jaringan ikat menjadi kaku dan elastisitas
pembuluh darah ↓. AGEs juga berinterksi dengan
DNA dan karenanya mungkin mengganggu
kemampuan sel untuk memperbaiki perubahan
pada DNA.
• Teori DNA repair
Adanya perbedaan pola laju perbaikan kerusakan DNA
yang diinduksi sinar UV (ultraviolet) pada berbagai
fibroblas yang dikultur. Fibroblas pada spesies yang
mempunyai umur maksimum terpanjang menunjukkan
laju DNA repair terbesar dan korelasi ini dapat
ditunjukkan pada berbagai mamalia dan primata.
Teori Pemendekan Telomer
• Kromosom manusia mempunyai bangunan khusus
yang disebut telomer di ujung tiap lengan kromosom,
terdiri atas DNA nonkoding yang dapat diulang
berkali-kali (TTAGGG). Pada saat sel somatik
bereplikasi, satu potongan kecil telomere tidak
berduplikasi, dan telomere memendek secara
progresif. Akhirnya , setelah pembelahan sel yang
multipel, telomere yang terpotong diperkirakan
mensinyal proses penuaan sel.
 Penyakit Degeneratif
• Osteoarthritis
• Arthritis Reumatoid
• Demensia Alzheimer
 Pembeda Osteoartritis
Definisi Sindrom klinis akibat perubahan struktur
rawan sendi dan jaringan sekitarnya.
Menipisnya kartilago secara progresif
yang disertai pembentukan tulang baru
pada tepi sendi (osteofit)
Prevalensi < 50 th : pria >>
>50 th : wanita >>
Etiologi-Patofisiologi Gangguan hemostasis metabolisme
rawan sendi dan rusak struktur
proteoglikan mikrofraktur sehingga terjadi Inflamasi sinovia (sinovitis). Penyebab
penurunan sintesis glikosaminoglikan
serta proliferasi kondrosit dan terjadi
respon dari IL1, IFN, TNF ɑ dan ß, dan
enzim proteolisis sehingga katabolisme
lebih cepat dibanding sintesis matrix
sendi akibatnya terjadi turnover matrix
dan proses terjadi dari lapisan atas rawan dapat mengakibatkan kerusakan rawan
sendi hingga ke lapisan dalam
Artritis Reumatoid
Penyakit inflamasi autoimun sistemik,
kronik, dan eksaserbatif yang menyerang
persendian dengan target jaringan
sinovial
Resiko tinggi pada orang Indian Pinna
Pada RA perubahan patologik yang
menonjol ialah
sinovitis ini belum diketahui dengan pasti,
tetapi faktor imunologik sangat berperan.
Akibat sinovitis akan terjadi keadaan:
1) Dilepaskannya berbagai macam
komponen destruktif akibat proses
inflamasi ke dalam rongga sendi yang
sendi.
2) Terjadi hiperplasi jaringan granulasi
akibat sinovitis, Sehingga menebal dan
membentuk pannus. Pannus ini sangat
destruktif, akan menyebabkan pula
kerusakan rawan sendi.
Gejala  Nyeri sendi penyangga tubuh
meningkat pada aktivitas
 Kaku sendi < 30 menit
 Sendi yang diserang : Distal
Interfalang (DIP), Proksimal
Interfalang (PIP),
Metakarpofalangeal I (MCP I),
Metatarsofalangeal I (MTP I) dan
lutut, pinggul, vertebra lumbal dan
servikal.
 Nyeri tekan dan saat digerakkan
 Krepitus jika digerakkan
 Palpasi : Sendi membesar dan
lemah otot periartrikuler
 OA dapat ditemukan pembentukan
osteofit pada medial sendi DIP yang
disebut nodus Heberden dan pada
sendi PIP disebut nodus Bouchard,
dan kadang-kadan memberikan
gambaran deformitas snake-like.
 Tidak pernah ditemukan adanya
manifestasi ekstraantikuler
 Nyeri pada jari tangan yang
berlebihan
 Arthritis lebih dari 3 area sendi
 Kaku sendi minimal 1 jam di pagi
hari
 Sendi yang diserang : sendi DIP
tidak pernah terserang, yang
terserang ialah sendi PIP, MCP,
pergelangan
 tangan, siku, bahu, kaki (MTP dan
sendi subtalar), pergelangan kaki,
lutut, pinggul dan vertebra servikal
(hanya Cl dan C2).
 Artritis simetris
 Deformitas khas untuk RA,
misalnya pada jari tangan
didapatkan swan-neck-finger, jari
boutonniere dan deviasi ke arah
ulnar (ulnar deviation) dan atrofi
otot interossei.
 Sering dijumpai manifestasi
esktraantikuler : nodul reumatoid
di kulit (nodus subkutan), nodul di
jantung dan paru, vaskulitis,
episkienitis, miositis, limfadenopati,
Pemeriksaan Lab OA umumnya bukan merupakan RA merupakan penyakit inflamasi sistemik,
penyakit inflamasi sistemik, sehingga sehingga didapatkan peninggian LED,
gambaran laboratoniknya dalam batas anemia ringan. Faktor rheumatoid positif
normal. Laju endap darah tidak pernah dan cairan sendi menunjukkan gambaran
meningkat, cairan sendinya inflamasi
menunjukkan gambaran yang normal.

Radiologis Penubahan radiologik pada OA lebih Stadium awal ditemukan adanya

menunjukkan adanya perubahan pembengkakan
degenenatif yang meliputi pembentukan jaringan lunak dan osteoporosis subkondral
osteofit pada tepi sendi, sklerosis tulang (juxta-artikuler). Pada stadium lebih lanjut
subkondral, pembentukan kista dan ditemukan gambaran permukaan sendi yang
penyempitan celah sendi tidak nata akibat enosi sendi, penyempitan
celah sendi,
subluksasi dan akhirnya ankilosis sendi
Terapi 1) Proteksi sendi 1) Proteksi sendi
2) Diet 2) Diet
3) Medikamentosa 3) Medikamentosa
4) Rehabilitasi 4) Rehabilitasi
5) Pembedahan 5) Pembedahan
6) Psikoterapi 6) Psikoterapi
Medikamentosa : Medikamentosa :
Analgesik (OAINS) Analgesik (OAINS)
Kortikosteroid DMARDS (Disease Modifying Anti-Rheumatic
Chondroprotective agent Drugs)
 Demensia Alzheimer
Faktor resiko
• Faktor Genetik
40 % dari pasien demensia mempunyai riwayat keluarga menderita demensia
tipe Alzheimer
• Protein prekursor amiloid
Protein beta/ A4, yang merupakan konstituen utama dari plak senilis, adalah
suatu peptida dengan 42-asam amino yang merupakan hasil pemecahan dari
protein prekusor amiloid.
• Gen E4 multipel
Sebuah penelitian menunjukkan peran gen E4 dalam perjalanan penyakit
Alzheimer.
Individu yang memiliki satu kopi gen E4 = > 3x daripada yang tidak
dua kopi gen E4 = > 8x daripada yang tidak memiliki gen tersebut.
• Familial Multipel System Taupathy dengan presenile demensia
Seorang pasien dengan penyakit Alzheimer memiliki protein pada sel neuron
dan glial seperti pada Familial Multipel System Taupathy dimana protein ini
membunuh sel-sel otak.
 Patofisiologi
• Gambaran mikroskopis klasik dan patognomonik  plak
senilis, kekusutan serabut neuron, neuronal loss (pada
korteks dan hipokampus), dan degenerasi
granulovaskuler pada sel saraf. Kekusutan serabut
neuron (neurofibrillary tangles) terdiri dari elemen
sitoskletal dan protein primer terfosforilasi.
• Neurotransmiter  asetilkolin dan norepinefrin. adanya
defisit kolinergik pada Alzheimer adalah ditemukan
konsentrasi asetilkolin dan asetilkolintransferase
menurun.
• Kelainan dalam pengaturan metabolisme fosfolipid
membran  membran yang kurang cairan yaitu, lebih
kaku dibandingkan dengan membran yang normal. Pada
orang alzheimer didapatkan kadar alumunium yang
tinggi dalam beberapa otak pasien dengan penyakit
Alzheimer.
 Pencegahan
Pemberian antioksidan yang tepat dan cukup, dapat
menyempurnakan perbaikan sel-sel tersebut sehingga
proses penuaan dihambat. Jenis antioksidan yang
diperlukan itu dapat berupa vitamin, mineral dan lain
sebagainya. Antioksidan dapat menghentikan,
menghambat, atau memperbaiki serangan radikal bebas
yang mempercepat penuaan.
• Vitamin B
kekurangan vitamin B12 menyebabkan perkembangan
amat lambat, sering mempengaruhi seluruh otak serta
sistem saraf dan bukan bagian lain. Vitamin B tersebut di
atas terutama asam folat, merangsang enzim-enzim untuk
metabolisme homosistein yang mencegah penyumbatan
arteri.
• Vitamin E
• Vitamin C
- Melawan kanker
- Menyelamatkan arteri
- Meningkatkan kekebalan
- Membalikkan proses penuaan
- Mencegah penyakit asma dan bronchitis kronis
- Melawan penyakit gusi
- Mencegah katarak
• Beta Karoten
- Merangsang kekebalan
- Mencegah serangan jantung
• Khromium (Cr)
- Menurunkan gula darah
• Selenium (Se)
• Kalsium (Ca)
• Zinc (Zn)
• Magnesium (Mg)
 Terapi
• Telomerase terdiri dari dua subunit inti: HTR,
komponen RNA telomerase manusia dan
hTERT, pengganti telomerase transcriptase
manusia.
• Aktivasi telomerase melalui atau substrat
nukleotida yang meniru telomere (HTR) dalam
sel manusia normal diharapkan memperbaiki
fungsi mereka tanpa menyebabkan
perubahan dan mengakibatkan kanker.
Kanker  terapi telomerase juga diharapkan mampu
menjadi terapi bagi penderita kanker.
Pendekatan pertama = inhibisi enzim secara langsung.
Beberapa strategi yang mungkin, termasuk inhibitor
enzim ini adalah telomerase reverse transcriptase
(hTERT). Pendekatan kedua = imunoterapi aktif,
produk imunoterapi telomerase yang dirancang untuk
merangsang sistem kekebalan pasien untuk
menyerang dan membunuh telomerase-positif sel-sel
tumor yang mengekspresikan hTERT. Pendekatan
ketiga = telomer-mengganggu agen untuk mengubah
struktur telomer menyebabkan ketidakmampuan
telomerase untuk mengakses telomer.
Pendekatan keempat = dengan menghambat ekspresi
faktor transkripsi sehingga terjadi kematian sel kanker
dan inhibisi dari telomerase.
Pendekatan kelima = memblokir ekspresi telomerase
atau biogenesisnya.