Journal Reading

Iron Deficiency in Chronic Kidney

Disease: Updates on
Pathophysiology, Diagnosis, and
Treatment
Ario Lukas
406182074
Pembimbing:
dr. Edi Setiawan, SpPD., FPCP.
Identitas Jurnal
• Judul Artikel = Iron Deficiency in Chronic Kidney Disease: Updates on
Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment

• Penulis = Elizabeth Katherine Batchelor, Pinelopi Kapitsinou, Pablo E.

Pergola, Csaba P. Kovesdy , dan Diana I. Jalal

• Jurnal = Journal of the American Society of Nephrology

• Tahun Terbit = 2020

Abstrak
• Anemia  komplikasi umum pada CKD lanjut
• Defisiensi besi  salah satu faktor yang berpengaruh pada
mekanisme kerusakan eritropoesis pada penurunan fungsi ginjal
selain defisiensi eritropoietin
• Kemungkinan dari kekurangan cadangan besi (defisiensi besi absolut)
atau kekurangan relative (fungsional) yang menghambat penggunaan
cadangan besi.
• Faktor resiko: kekurangan darah, kerusakan penyerapan besi,
inflamasi kronik
Pendahuluan
• Anemia = Hb <13 g/dL (laki-laki); <12 g/dL (perempuan)  komplikasi
CKD
• Mekanisme terpenting: defisiensi eritropoietin  tatalaksananya:
erythropoiesis stimulating agents (ESAs)  studi: dapat terjadi
perburukan efek kardiovaskular  disarankan target Hb dibawah
normal
• Pasien CKD  anemia defisiensi besi; karena kekurangan cadangan
atau kerusakan penggunaan besi ke jaringan akibat inflamasi 
tatalaksananya: usaha memenuhi kembali cadangan besi dan
memaksimalkan efikasi ESA
Patofisiologi Anemia Defisiensi Besi pada
CKD
• Metabolisme besi 
diregulasi dalam siklus hidup
sel darah merah
• Perkembangan eritrosit
diregulasi eritropoietin (EPO)
• Diferensiasi eritroblas
menjadi retikulosit  proses
dependen besi  defisiensi
besi akan menghambat
respons EPO
Patofisiologi Anemia Defisiensi Besi pada
CKD
• Besi diserap di GIT dan diikat
di transferin serum  akan
ditransport ke hepar dan lien
(diikat ke ferritin untuk
cadangan); atau ke sumsum
tulang untuk eritropoiesis
• Sumber besi: intake
makanan dan dari hasil
fagositosis makrofag
terhadap eritrosit yang
hancur (daur besi) 
dipengaruhi EPO
Patofisiologi Anemia Defisiensi Besi pada
CKD
• Hepsidin (hormon dari
hepar)  hambat uptake
besi dari GIT dan hambat
pelepasan besi dari
cadangan
• Produksi hepsidin
distimulasi: peningkatan
uptake besi, inflamasi,
infeksi; dihambat: defisiensi
besi dan hipoksia
• CKD peningkatan
hepsidin
 Patofisiologi Anemia Defisiensi Besi pada
CKD
• Hypoxia-inducible factor (HIF) 
faktor transkripsi untuk regulasi
eritropoiesis, metabolism besi,
homeostasis
• HIF meningkatkan EPO 
menghambat hepsidin 
sebagai dasar terapi pada pasien
CKD (obat yang dapat
menginduksi HIF)
 Perbedaan Defisiensi Besi Absolut dan
Fungsional
Absolut Fungsional

Cadangan besi total berkurang sehingga Penggunaan yang inefisien dari cadangan besi
mengurangi produksi eritrosit

Faktor: penurunan absorbsi di GIT pada pasien Faktor: inflamasi kronik (blokade besi karena
dengan CKD sel retikuloenditelial)  karena kurangnya
suplementasi EPO atau penyakit inflamasi lain

Faktor: peningkatan kehilangan darah (misal Faktor: penggunaan EPO eksogen (ESA)  besi
pada disfungsi platelet karena uremia atau yang ada digunakan lebih cepat dari cadangan
iatrogenik dari proses dialysis) besi yang bisa dilepas  ketidaksesuaian
supply-demand
 Diagnosis
• Biomarker tradisional: Hb, Ht, hitung retikulosit, MCH, MCV  menurun
• Absolut: penurunan kadar besi, penurunan ferritin, peningkatan transferrin dan
TIBC (didapat dari transferrin X 1,389), dan penurunan saturasi transferrin/TSAT
(didapat dari serum besi / TIBC X 100)
• TSAT dan serum feritin kurang sensitive terhadap pewarnaan besi sumsum
tulang berdasarkan studi pada pasien CKD
• Pemeriksaan tradisional ini tidak dapat membedakan absolut atau relative
• Gold Standard = biopsy sumsum tulang :
Fragmen besi  (-) = absolut
Progenitor eritroid  (-) = relative
Kekurangan: invasive, sampel kurang, biaya mahal
 Diagnosis
Biomarker baru yang dapat digunakan:
• Feritin serum  spesifisitas tinggi untuk def absolut; mungkin meningkat
pada pasien CKD karena sebagai respons inflamasi akut
• Reseptor transferrin soluble  marker eritropoiesis; reseptor transferrin
yang luruh dari eritrosit
• Persentase eritosit hipokromik dan isi retikulosit Hb  melihat isi Hb 
melihat keberadaan besi dalam sel
• Hepsidin  biasa meningkat; penelitian masih kurang menjelaskan
hubungan sebab-akibatnya
• Plasma neutrophil gelatinase  biomarker inflamasi; mengikat besi
Tatalaksana
• KDIGO  penyeimbangan potensi keuntungan dari meminimalisir
transfuse darah, terapi ESA, dan gejala terkait anemia dengan potensi
resiko dari suplementasi besi
• Pasien dewasa dengan CKD + anemia  pengembalian besi untuk
pasien dengan TST ≤30% dan serum ferritin ≤500 ng/ml
• Eropa (2013)  TSAT <20% dan ferritin <100 ng/ml tanpa pemberian
ESA dengan target TSAT 30% dibawah normal dan ferritin 500 ng/ml
• National Institute for Healthcare (2015)  target ferritin dinaikan jadi
800 ng/ml
Resiko Suplementasi Besi + Peningkatan
Feritin
• Kelebihan besi  reaksi bebas  kerusakan dari stress oksidatif,
peningkatan deposisi besi di jaringan, peningkatan resiko infeksi
• Studi: suplemen besi IV secara intermitten masih aman (untuk pasien
dengan nilai ferritin 700 ng/ml), bahan yang diinjeksi adalah ferric
glukonat  mengurangi pemakaian ESA
• Perlu ada studi lanjut pemberian suplemen besi pada pasien dengan
serum ferritin tinggi (>700 ng/ml)
 Resiko Pemberian Besi via IV dan Oral

• Teori: suplementasi besi IV  oksidatif stress : infeksi, resiko

aterosklerosis, dan perawatan RS
• Studi: beberapa hasil menunjukan hasil variatif yang inkosisten (terhadap
pasien CKD on HD)  studi menunjukan aman jika dosis diatur ≤400
mg/bulan, kadar Ht dan pemberian EPO
• Studi yang membandingkan IV dengan oral: hasil juga variatif
Pemberian besi via IV jangka panjang masih belum jelas keamanannya
 Perlu ada uji keamanan terutama untuk pasien CKD non HD
Resiko Pemberian Besi via IV dan Oral

• Resiko anafilaksis pada besi IV: tertinggi pada ferric dextrans, namun
sediaan lain cukup aman (tetap butuh pemantauan)
• Batas aman pemberian suplementasi besi  ferritin <800 ng/ml dan TSAT
<40%; perlu pertimbangan manfaat dan resiko dan pemberian ESA
tambahan
Formulasi Suplementasi Besi
• Oral: fero sulfat, fero glukonat, fero fumarate, fero polisakarida, ferric
sitrat  mudah didapat
• IV: sebenarnya lebih efektif daripada oral pada pasien CKD (dalam
aspek kecepatan peningkatan Hb dan kualitas hidup)  lebih baik dan
aman diberikan dosis kecil namun lebih sering
 Terapi Suplementasi Besi yang Baru
• Ferric pirofosfat sitrat
• Ferric sitrat
Bisa untuk pasien dengan HD,
diberikan lewat dialisat saat HD Sediaan oral, regulasi fisiologik dari
Langsung memasukan besi ke absorbsi besi
transferrin  mencegah sekuestrasi Efek samping kelebihan besi kecil;
oleh makrofag; bagus dalam boleh untuk pasien CKD non HD
mempertahankan Hb TSAT, dan
transferin • Ferric maltol:
• Besi Liposomal/Sukrosomial memperbaiki anemia dengan
Mengelilingi inti ferric pirofosfat 
minim efek samping; bisa untuk
besi bisa melewati GIT langsung pasien CKD stadium 3 – 4
masuk ke system limfatik ->
menghindari hepsidin
Terapi Non-Besi untuk Anemia pada CKD
• Masih dalam penelitian
• Inhibitor HIF prolyl-hidroksilase  meningkatkan EPO, cadangan besi
dan uptake besi dari GIT;
• sediaan oral, terbukti meningkatkan Hb dan menurunkan hepsidin
• Agen: Vadadustat, Roxadustat, Daprodustat, Molidustat
• Dari uji klinis Roxadustat lebih baik dalam meningkatan Hb dan
menurunkan hepsidin
Kesimpulan
• Defisiensi besi adalah penyebab anemia pada pasien CKD yang umum
dan dapat ditatalaksana
• Guideline dari KDIGO merekomendasikan penyeimbangan potensi
keuntungan dari meminimalisir transfuse darah, terapi ESA, dan gejala
terkait anemia dengan potensi resiko dari suplementasi besi.
• Pasien CKD stabil  formulasi IV dapat diterapkan terutama untuk
pasien yang menjalani hemodialisa  dosis dan frekuensi harus
mempertimbangkan kenyamanan dan aksesibilitas pasien
Telaah
Jurnal

X
Masalah utama: Jenis defisiensi besi anemia pada pasien CKD, cara
diagnosis, dan tatalaksananya  ada di abstrak dan pendahuluan
 X

Studi-studi yang dikumpulkan tidak disebutkan oleh penulis didapat darimana

(tidak disebutkan database yang digunakan), namun hasil dari pencarian seluruh
studi disajikan dalam bentuk tabel
 X
Pada review ini tidak dideskripsikan kriteria inklusi dan eksklusi secara detail dalam
pengambilan hasil studi-studi yang digunakan.
 X
Pada review ini studi-studi yang dikumpulkan diperiksa kualitasnya
dan semua studi dilakukan randomisasi, blinding, dan follow up
sampai tuntas
 X
Studi-studi yang dikumpulkan dalam review memiliki hasil yang inkosisten dalam hal keamanan
pemberian suplementasi besi secara IV dan efektivitasnya. Belum ada kesepakatan dalam
menentukan regimen yang tepat dalam pemberian besi pada pasien anemia dengan CKD.
TERIMAKASIH