Aktivator Reseptor EPO Kontinu Bulanan

VS Epoetin-Beta Mingguan,
Hemoglobinisasi Serupa Namun Derajat
Anisositosis Berbeda Pada Pasien
Hemodialisa: RCT
Presentator:
PENDAHULUAN
Variabilitas hemoglobin merupakan peristiwa fisiologis, namun dipengaruhi oleh
penggunaan erythropoietin-stimulating agents (ESA)
Generasi-generasi ESA:
• EPO rekombinan manusia  epoetin-α atau β; waktu paruh 6-9 jam
• Darbepoetin-α dengan waktu paruh yang panjang (25 jam)
• Generasi ketiga  methoxy polyethylene glycol-epoetin-β
sebuah continuous erythropoietin receptor activator (CERA) dengan
waktu paruh yang lebih lama (sekitar 130 jam)
PENDAHULUAN
• Efektivitas CERA dalam pengobatan anemia dan mempertahankan Hb stabil pada pasien
hemodialisis telah dikonfirmasi dalam studi acak dengan membandingkan CERA terhadap
epoetin-β dan darbepoetin-α
• CERA  Aktivitas eritropoietik lebih tinggi dibandingkan epoetin  Derajat anisositosis.
• Hormon antipenuaan: α-Klotho yang diproduksi terutama di ginjal
 Berperan penting dalam eritropoiesis dan eryptosis  Renal anemia
• CKD  Didapati masa hidup sel darah merah lebih singkat dan α-Klotho
• Namun, peran α-Klotho dalam rangkaian metabolisme besi pada pasien hemodialsis
dan peranan waktu paruh ESA yang berbeda-beda pada kadar α-Klotho masih sedikit
yang diketahui.
 TUJUAN PENELITIAN
Penelitian RCT ini bertujuan memahami efektivitas pemberian CERA
secara sebulan sekali setelah dikonversi dari epoetin-β (1 – 3 kali
seminggu) pada pasien hemodialisis kronis dengan menilai stabilitas
Hb dan dampak potensial pada morfologi RBC.
Tujuan sekunder untuk mengevaluasi perbedaan potensial dalam
metabolisme besi, hepcidin, EPO, α-Klotho serta profil keamanan dan
tolerabilitas
METODE: Pasien
Diperoleh dari 189 rekam medis pasien dialisis kronis (Usia 18 tahun) pada
Jan 2010 hingga November 2011
Kriteria Inklusi
• Filter hemodialisis yang serupa selama 12 minggu sebelum inklusi
• Kt/V 1.2 (Daugirdas generasi dua)
• Hb 10,5 - 12,0 g/dL selama 12 minggu sebelum inklusi
• Dosis EB stabil: ± 1.000 IU/minggu, selama 3 bulan sebelum inklusi
• TSAT 20% dan/atau feritin serum > 100 ng/mL.
METODE: Pasien
Kriteria Eksklusi
• Gagal jantung kongestif NYHA IV
• perdarahan aktif atau riwayat transfusi dalam 8 minggu sebelum inklusi
• + Penyebab anemia lainnya (keganasan, as. folat atau B12, hemoglobinopati)
• Infeksi akut atau kronis
• Inflammatory disease yang tidak terkontrol
• Hipertensi yang tidak terkontrol dengan baik
• Terapi imunosupresif
• Trombositopati
• Kehamilan atau berkeinginan untuk hamil.
METODE: Intervensi
Sampel diacak menjadi: Kontrol : Tetap menerima EB IV mingguan
Eksperimental: Dikonversi menjadi CERA IV bulanan
• Program Grafis  Sigma Plot 10.0
• Desain Studi (Gbr) *hingga 24 minggu
• Data klinis dan lab diperoleh tiap bulan dan ESA di
tittrasi berdasarkan:
• 25% ESA bila Hb <2 g/dL atau Hb 9 dan <11
• 50% ESA bila Hb 2 g/dL, atau Hb < 9
• 25% ESA bila Hb 1 g/dL atau Hb 12 dan 14
• 50% ESA bila Hb > 2 g/dL
• STOP ESA selama 1 bulan Jika Hb > 14 g/dL, dan diinisiasi
kembali dengan 25% dari dosis terendah sebelumnya.
• Fe IV diberikan dengan mempertahankan TSAT 20%
METODE: Evaluasi Outcome
• Stabilitas Hb, termasuk rerata perbedaan dianalisa pada bulan 0, 3, dan 6.
• Kemudian ditentukan persentase pasien dengan Hb stabil.
• Hb stabil  Hb menigkat tidak lebih dari 1 g/dL dari baseline selama penelitian.
• Persentase pasien dengan Hb stabil
((Jumlah pasien Hb stabil pada tiap evaluasi/jumlah tiap kelompok) × 100).
• Heterogenitas sel darah merah  dinilai RBC distribution width (RDW)
• Keamanan dan tolerabilitas ESA dinilai dengan menganalisa perubahan
office blood pressure selama penelitian dan pelaporan efek samping yang serius.
METODE: Assays
• Hb dan indeks hematologi lainnya diukur setiap bulan sebelum pertengahan minggu
dialisis dengan flow cytometry  CELL-DYN Sapphire Analyzer (Abbott, AS).
• Parameter metabolisme Fe dinilai dengan metode standar.
• Serum hepcidin  DRG Hepcidin Prohormone enzyme-linked immunoassay (ELISA)
• EPO  Quantikine® IVD® Human Epo ELISA
• α-Klotho  Assay Kit-IBL (Immuno-Biological Laboratories, Jepang).
METODE: Analisis Data
• Karakteristik dasar  T-test, Mann-Whitney U-test, X2 test, atau Fisher test.
• Perubahan frekuensi  McNemar atau Q Cochran
• Hasil perbandingan dua variabel dikotomis  OR dengan OR: 95% CI
• Analisis perubahan variabel pada waktu follow-up  ANOVA
• Evaluasi efek interaksi dalam pengobatan  Partial eta-sqare value
η2 0,01  Small
η2 0,06  Medium
η2 0,14  Large
HASIL:
Karakteristik
Dasar
HASIL: Parameter Hematologi Dasar
HEMATOLOGI: Variabilitas Hb
Tidak ada interaksi yang signifikan dijumpai antara kelompok
Perbedaan EB dan CERA dalam rerata perubahan konsentrasi Hb
dari awal hingga evaluasi adalah:
• PP Analyses  0,28 g/dL (-0,36 hingga 0,93)
• ITT Analyses  0,19 g/dL (-0,37 hingga 0,76)
Setelah disesuaikan dengan suplementasi Fe
rerata perubahan menjadi -0,01 g/dL
(-0,76 hingga 0,74, Gambar)
HEMATOLOGI: Variabilitas Hb
Persentase pasien yang mempertahankan kadar Hb stabil
serupa pada kedua kelompok pengobatan
Pada bulan ke-3
• EB VS CERA: 9(56%) VS 10(66%), X2: 0,4, P: 0,55; OR: 1,55 (95% CI: 0,36 - 6,69)
Pada bulan ke-6
• EB VS CERA: 11 (69%) VS 8 (53%), X2: 0,77, P: 0,37; OR: 0,51 (95% CI: 0,12 - 2,24)
Analisis post hoc
Standard deviasi variabilitas Hb selama periode titrasi pada kelompok CERA dan EB  -
0,13 dan 0,12 g/dL (P = 0,40).
Standard deviasi pada kadar Hb juga didapati serupa pada seluruh kelompok perlakuan
CERA dan EB  -0,12 dan 0,11 g/dL (P = 0,42).
HEMATOLOGI: RDW

Interaksi ditemukan pada RDW dengan tipe ESA selama follow-up

(F (1.57, 44.5) = 18,3, P <0,01, parsial η2 = 0,38)
HEMATOLOGI: MCV

Perbedaan diamati signifikan pada kelompok CERA

(F (1.47, 20.7) = 4,39, P = 0,03, parsial η2 = 0,23)
Sementara tidak ada perubahan signifikan pada kelompok EB
(F (1.45, 21.7) = 0,02, P = 0,94
HEMATOLOGI: Jumlah RBC
• Jumlah RBC pada kelompok CERA meningkat secara progresif, tetapi tidak signifikan
(3.63 (0.3), 3.76 (0.4) dan 3.70 (0.4) untuk bulan 0, 3 dan 6
(F (2, 28) = 0,12, P = 0,88)
• Sedangkan perubahan pada kelompok EB
(3.69 (0.3), 3.73 (0.6), 3.65 (0.4) untuk bulan 0, 3 dan 6
(F (2, 30) = 0,18, P = 0,79)
Perubahan pada RBC yang diamati dari bulan 0 – 6 berkorelasi dengan perubahan RDW
pada kelompok CERA (ρ: 0.53, P = 0.04), dan pada kelompok EB tidak berhubungan secara
signifikan (ρ: 0,28, P = 0,29)
HEMATOLOGI: Suplemen Fe dan Dosis ESA

Terdapat interaksi antara penggunaan zat besi dengan dosis ESA

(F (1.65, 48.07) = 4.79, P = 0.01, parsial η2 = 0,14)
Perbedaan rata-rata dosis ESA antara pasien dengan dan tanpa suplemen Fe pada saat
inklusi adalah 36% (95% CI: 6 – 66)
Persentase pasien yang mendapat suplementasi Fe dan membutuhkan penurunan dosis
ESA serupa pada kelompok EB dan CERA di bulan ke 3 dan 6
Bulan ke-3  (8 (50%) vs. 4 (44%), X2: 0,07, P: 0,79; OR: 0,80 (95% CI: 0,15 - 4,12))
Bulan ke-6  (6 (38%) vs. 3 (33%), X2: 1,15, P: 0,43, OR: 2,40 (95% CI: 0,47 - 12,13))
HASIL: Perubahan Parameter Metabolisme Fe
HASIL: Kadar Hepcidin, EPO, α-Klotho
HASIL: Kadar Hepcidin, EPO, α-Klotho
Secara keseluruhan, perubahan kadar
α-Klotho berkorelasi secara langung
dengan perubahan transferin dan free
serum iron dan secara tidak langsung
dengan RDW

Pada kelompok EB perubahan α-Klotho

berkorelasi negatif dengan EPO
(ρ: -0,59, P = 0,04)
Pada kelompok CERA perubahan
α-Klotho berkorelasi positif kuat dengan
transferin (ρ: 0,79, P <0,01).
HASIL: Keamanan dan Toleransi
DISKUSI
CERA sama efektifnya dengan EB dalam mempertahankan Hb; namun dijumpai efek yang
berbeda pada derajat anisositosis yang mungkin terkait dengan EPO, hepcidin, dan Fe.
Temuan terpenting adalah efek waktu paruh ESA pada perubahan RDW (anisositosis)
RDW meningkat secara progresif hanya pada kelompok CERA, dan perubahan ini signifikan.
RDW berkaitan dengan zat besi, resistensi EPO, fistula dysfunction, dan risiko kematian
pada pasien hemodialisis
Faktor-faktor yang terkait RDW pada kelompok CERA: • Suplementasi zat besi
• Indeks resistensi EPO
• Status nutrisi
• Dialysis Dose
DISKUSI
MCV tidak berubah pada kelompok EB namun secara signifikan pada kelompok CERA
pada bulan 0 hingga bulan ke-3
Kadar feritin plasma dan hepcidin juga menurun pada kelompok CERA, Secara teori hal ini
simpanan zat besi dan penyerapan zat besi pada usus dikarenakan inhibisi hepcidin yang
poten.
Namun, kejadian tersebut tidak didukung dengan perbaikan kadar Hb and maupun
penurunan kebutuhan zat besi dan ESA.
Penurunan α-Klotho signifikan pada kedua kelompok. Namun, perubahan pada CERA sekitar
25%, sedangkan pada EB hanya 5%  α-Klotho  Mortalitas pasien dialysis
Secara keseluruhan α-Klotho + RDW  ESA dan mortalitas pasien CKD.
Hipotesis penelitian efek samping yang mungkin terjadi akibat anisositosis adalah terjadinya
thrombosis.
 KESIMPULAN
Pemberian CERA secara bulanan menjaga stabilitas Hb
pasien hemodialisis setelah beralih dari EB. Meskipun demikian, stimulus
eritropoietiknya yang lebih tinggi dapat menyebabkan efek anisositosis yang
berbeda. Perbedaan ini mungkin terkait dengan kadar EPO yang lebih tinggi dan
penghambatan hepsidin yang kuat.
α-Klotho menurun pada kedua kelompok, hal ini menunjukkan mekanisme α-
Klotho dalam proses eritropoiesis tidak hanya melibatkan EPO tetapi juga
metabolisme besi.
Pemeriksaan RDW harus dipertimbangkan ketika merawat pasien dengan anemia
karena menginfromasikan banyak mengenai respons eritropoietik.
Terima Kasih