ADENOMA PITUITARI FUNGSIONAL

PENDAHULUAN Adenoma Pituitari merupakan tumor jinak yang bertumbuh lambat yang berasal dari kelenjar pituitari. Adenoma Pituitari diklasifikasikan berdasarkan produksi sekretnya atau berdasarkan ukuran. Berdasarkan ukuran, mikroadenoma dikatakan bila ukuran tumor <1 cm dan makro adenoma bila lebih dari 1 cm.1 Adenoma pituitari fungsional (endokrin aktif) meliputi 70% dari seluruh tumor pituitari yang memproduksi 1 atau 2 jenis hormon yang dapat diukur kadarnya dalam serum dan menimbulkan gejala klinis dan diklasifikasikan sesuai dengan hormon yang disekresikan. Sedangkan Adenoma pituitari non fungsional merupakan endokrin inaktif. Adenoma pituitari fungsional cenderung mudah dideteksi lebih dini karena adanya efek fisiologis dari kelebihan hormon. Sedangkan pada adenoma pituitari non fungsional cenderung terdeteksi apabila telah menimbulkan efek massa seperti sakit kepala, gangguan lapangan pandang, defisit nervus kranialis, dan apopleksi pituitari.1,2 Adenoma pituitari fungsional berdasarkan jenis hormon yang

disekresikannya dibagi menjadi Prolaktinoma, GH Adenoma, ACTH Adenoma, TSH adenoma dan Gonadotropin Adenoma. 2 Sekitar 40 % dari adenoma pituitari adalah prolaktinoma. Prevalensi umur cenderung bervariasi mulai dari usia 20-50 tahun. Prolaktinoma cenderung terjadi pada perempuan dengan insidensi tertinggi pada saat membesarkan anak.
2,3,4

Angka insiden prolaktinoma mencapai 100 per 1000000 dewasa dengan rasio

perempuan berbanding laki-laki mencapai 10:1. Pada usia lebih dari 60 tahun, prolaktinoma muncul denganfrekuensi yang sama pada kedua jenis kelamin. Laki laki cenderung mengalami makroadenoma sedangkan perempuan cenderung mengalami mikroadenoma. Rata-rata umur saat didiagnosis lebih lama 10 tahun pada laki-laki, hal ini terjadi karena pasien dengan prolaktinoma cenderung datang saat mengalami gangguan visual dan hipopituarisme.2

Pada ACTH adenoma dikenal dua bentuk yakni Penyakit Cushing dan Sindrom Nelson. Secara umum penyakit Cushing merupakan 10-15% dari keseluruhan jenis adenoma pituitari dan cenderung mikroadenoma. Insidensi puncak penyakit ini pada dekade ketiga dan keempat kehidupan dan lebih umum pada perempuan. Meskipun cenderung kecil dan non invasif, 15% kasus dapat berupa makroadenoma yang dapat menyerang struktur sekitarnya seperti tulang, dura dan saraf Pada sindrom nelson, pasien cenderung mengalami makroadenoma dan kecenderungan rekurensi jauh lebih tinggi dibandingkan sindrom cushing.5 Sindrom Nelson jarang terjadi dan merupakan suatu komplikasi dari Total Bilateral Adrenalektomi (TBA)6 Insiden mencapai 8-43% pada orang dewasa dan 2566% pada anak-anak. Sindrom nelson dapat berkembang hingga 24 tahun pasca operasi TBA dengan waktu rata-rata sekitar 15 tahun pasca TBA. Angka mortalitas mencapai 12% namun menurun seiring dengan berkembangnya teknologi pencitraan. Pasien cenderung datang dengan keluhan efek kompresi tumor terhadap jaringan sekitar.7 Growth hormone adenoma (GH adenoma) merupakan 1520% dari adenoma pituitari.8 Kelompok tumor ini meliputi adenoma somatotroph, adenoma mammosomatotroph adenoma dan adenoma somatotrophlactotroph. Prevalensi terjadinya akromegali sebagai manifestasi penyakit ini mencapai 30-50 per 1 juta orang dan insidensinya mencapai 5 untuk setiap satu juta orang. 9 Thyroid Stimulating Hormon Adenoma (TSH adenoma) mengambil proporsi sebesar 0,9-2,8% persen dari keselurahan adenoma pituitari dan umumnya berupa makroadenoma.2 Gonadotropin Adenoma cenderung sulit terdeteksi dan terkadang digolongkan secara klinis sebagai nonfungsional. Namun pada pemeriksaan immonositokimia menunjukkan sekitar 80-90% tumor pituitari non fungsional ternyata mensekresi hormon gonadotropin atau subunit inaktif lainnya. Sekitar 4050% dari makroadenoma pituitari merupakan Gonadotropin Adenoma.2 ANATOMI Terletak di pusat cranium, sella turcica merupakan tempat dimana kelenjar pituitari atau hipofisis berada dan berada pada os sphenoid. Neurocranium yang

awalnya banyak mengandung kartilago menjadi dasar daripada tengkorak. Pada awal pembentukannya os sphenoid berupa sebuah plat yang dibentuk dari kondensasi mesenkim yang berhubungan dengan bagian depan dari foramen magnum dan bagian paling depan dari cranium. Plat ini akan berkembang menjadi corpus sphenoid, selanjutnya akan membentuk sayap dan berakhir dengan terbentuknya fossa crania media. Ala major os sphenoid terbentuk dari fossa crania media dan ala minornya terbentuk dari prosesus clinoideus anterior yang akan menuju ke lateral untuk membentuk tepi sphenoid dan dipisahkan oleh fissura orbitalis superior. Saat itu dasar tengkorak disebut sebagai chondrocranium dan seiring waktu terjadilah proses osifikasi. Sella turcica dibentuk dari depresi badan os sphenoid dan kemudian dilapisi duramater dan diisi oleh kelenjar pituitari. Kelenjar Pituitari kemudian dibungkus dengan diafragma dan disambungkan dengan infundibulum. Sinus Cavernosus dibentuk oleh duramater yang terlipat dan menguhubungkan arteri karotis, cabang maxillaris dari nervus trigeminus dan nervus III, IV, VI. Sinus Cavernosus menerima darah dari sinus petrosus dan sphenopariteal serta vena lokal yang mendarahi sella. Diatas sella turcica terletak nervus optikus, kiasma, ventrikel tertius dan hipotalamus.9

Gambar 1 : Sella turcica (11) pada os sphenoid.10

Lobus anterior dan intermedia kelenjar pituitari terbentuk dari kantong Rathke yang merupakan suatu evaginasi dari atap faring. Hipofisis posterior sebagian besar terbentuk dari ujung ujung akson dari nukleus supraoptik dan paraventrikularis hipotalamus pada pembulah darah. Serabut saraf simpatis mencapai lobus anterior dari kapsulanya sedangkan parasimpatis berasal dari saraf petrosal, Hubungan langsung antara hipotalamus dan hipofisis dibentuk oleh pembuluh portal hipofisis. Cabang dari arteri karotis dan sirkulus Willisi membentuk jaringan kapiler berjendela yang dinamakan pleksus primer dipermukaan ventral hipotalamus yang akan masuk ke eminensia mediana dan membentuk kapiler yang bermuara ke kapiler hipofisis anterior. Hal inilah yang disebut sebagai sistem portal.11

Gambar 2 : kelenjar Pituitari (9) dibatasi oleh sinus sphenoidal (17).10

Berat rata-rata kelenjar pituitari adalah 100 mg pada masa kanak-kanak dan bertambah menjadi 500-600 mg pada saat dewasa, Ukuran kelanjar pituitari 20% lebih berat pada wanita dan dapat bertambah 12-100% pada saat kehamilan karena membesarnya pars distalis. Volume kelenjar pituitari menurun seiring dengan penuaan.12 Kelenjar Pituitari menerima darah dari dua kelompok arteri yakni arteri hipofisialis superior yang mempercabangkan pituitari pars anterior. Pituitari pars

anterior merupakan bagian yang paling kaya vaskularisasi dan menerima 0,8 mL/g/menit darah dari sistem portal. Sedangkan arteri hipofisialis inferior memperdarahi pars nervosa. Arteri hipofisialis superior berasal dari tonjolan supraclinoid dari arteri karotis interna atau dari arteri komunikans posterior sedangan arteri hipofisialis inferior berasal dari trunkus meningohipofisial yang merupakan cabang dari segmen kavernosa dari arteri karotis interna. Selain itu arteri hipofisialis superior juga memperdarahi tangkai pituitari, adenohipofisis, dan permukaan bawah dari nervus optikus dan kiasma optikum. Arteri beranastomosis dengan arteri hipofisisalis inferior untuk memperdarahi bagian atas tangkai pituitari. Anastomose arteri lainnya berakhir menjadi kapiler fenestrata dan masuk ke jaringan hipofisis dan menerima produk yang disekresi hipofisis. Kapiler tersebut akan berubah bentuk menjadi vena porta hipofisial dan merupakan tempat pelepasan hormon hasil sekresi dari hipotalamus. Aliran vena dikembalikan pada sinus kavernosus yang selanjutnya akan bermuara pada sinus petrosus dan sphenoparietal.12 HISTOLOGI DAN FISIOLOGI Bagian utama dari hipofisis terdiri dari lobus anterior, posterior da infundibulum. Bagian anterior pars distalis menyatu ke kranium dalam bentuk tubular dari hipofisis serebri yang disebut infundibularis dan menghubungkan pars posterior ke diencephalon. 13

Gambar 3: Potongan sagital kelenjar hipofisis terdiri dari kapsul (1) lobus anterior (2), lobus posterior, pars nervosa (3) infundibulum pars infundibularis (4) eminentia mediana (5) dan lobus intermedius (6)13

Bagian anterior terdiri dari 3 jenis sel yang berbeda berdasarkan asiditasnya yakni asidofilik, basofilik, dan kromofobik. Sel asidofilik berbentuk bulat dan mengandung granul asam. Sel ini terdiri dari sel somatotropik dan mammotropik. Yang membedakannya adalah ukuran granul pada sel

somatotropik asidofilik lebih kecil dengan diameter 300nm, dibandingkan dengan sel mammotropik dengan ukuran granul 600900nm.13 Sel basofilik memiliki bentuk yang bervariasi terdiri dari sel gonadotropik (ukuran granul: 300400nm), sel tirotropik (granul: 60160nm), sel adrenotropik (granul 200500nm), sel lipotropik (granul: 200500nm) dan melanotropik (granule size: 200400nm).13 Sel kromofobik cenderung tidak berpartisipasi dalam pembentukan hormon namun cenderung menjadi prekursor sel yang memproduksi hormon.13

Gambar 4 : Sel asidofilik (1) Basofilik (2) kromofobik (3) dan kapiler (4) 13

Lobus intermedius masuk kedalam adenohipofisis. Sel basofilik masuk ke dorsal hipofisis. Kista berisi koloid merupakan bagian yang penting pada lobus intermedius. Kista dilapisi oleh epitel selapis atau epitel berlapis dam menghasilkan MSH (melanocyte stimulating hormon).13 Bagian posterior dan infundibulum membentuk suatu struktur

neurohipofisis yang terdiri dari sel neuroglia (pituisit dan sel protoplasmik glial), sejumlah serabut saraf tidak bermielin dari hipotalamus, jaringan penyambung dan pembuluh darah serta sel basofilik.13
6

Gambar 5 : sel adenohipofisis (3) dan kista koloid (2) 13

Hipofisis anterior mensekresi 6 hormon yakni Adenokortikotropik Hormon (ACTH), Thyroid Stimulating Hormon (TSH), Growth Hormone (GH), Follicle Stimulating Hormon (FSH) Luteinizing Hormon (LH) dan Prolaktin (PRL). Sekresis hipofisis anterior dikontrol oleh senyawa kimia yang disalurkan melalui pembuluh portal hipofisis dari hipotalamus ke hipofisis yang disebut senyawa hipofisiotropik yang terdiri dari Corticotropik releasing hormon (CRH), Thyrothropin Releasing Hormon (TRH) Growth Hormon Releasing Hormon (GHRH) Growth Hormon Inhibiting Hormon (GHIH=Somatostatin)

Gonadotropin releasing Hormon (GnRH) dan Prolaktin Inhibiting Hormon (PIH) dan Prolaktin Releasing Hormon (PRH) Lobus Intermedia menghasilkan Melanosit Stimulating Hormon (MSH), sedangkan lobus posterior menghasilkan oksitosin dan vasopresin.11

Gambar 6 : serabut saraf tidak bermyelin (1), sel basofilik (2) dan vena (3) 13

PATOFISIOLOGI TUMOR PITUITARI Sebagian besar mayoritas tumor pituitari berasal dari neoplasma epitelial yang berkembang dari parenkim adenohipofise dan mengubah struktur histologi pituitari. Selain itu dibentuk lah beberapa hormon yang dihasilkan oleh jenis sel yang berubah. Pada keadaan tertentu tidak ditemukan adanya sekresi hormon hipofise sehingga digolongkan non fungsional. Beberapa tumor dapat

mensekresikan lebih dari satu jenis hormon karena adanya gen hormon dan reseptor yang multipel misalnya ekspresi gen growth hormon (GH) 50% terjadi pada prolaktinoma dan 30% pada ACTH adenoma. Patogenesisnya cenderung multifaktoral dan tentunya berdasar pada hal berikut :9 1. Abnormalitas gen yang mengatur pertumbuhan dan perkembangan sel 2. Abnormalitas tumor supresor gen 3. Gangguan kematian sel terprogram Secara umum tumor pituitari dan massa sellar lainnya memberikan setidaknya empat gejala berikut antara lain: 1. Difungsi Endokrin yang terjadi akibat overproduksi hormon pituitari 2. Efek massa pada struktur terdekat misalnya kompresi nervus optikus dan kiasma optikum dan terkadang menekan nervus III terutama pada kasus apoplexy. Hidorsefalus mungkin dapat terjadi apabila ada penekanan terhadap ventrikel tertius 3. Sakit kepala merupakan manifestasi peregangan lapisan dura pada sella atau diafragma yang dipersarafi nervus trigeminus 4. Penemuan insidental dari radiologis yang terkadang disebut insidentaloma

Gambar 7 : Efek massa pada tumor pituitari yang ditandai dengan kelumpuhan otot levator palpebra superior karena kompresi nervus oculomotor9

DIAGNOSIS Diagnosis diarahkan pada anamnesis dan pemeriksaan fisis terutama yang berhubungan dengan gejala endokrin dan gejala kompresi. Gejala endokrin akan dijelaskan lebih detail pada bahasan berikutnya. Efek massa yang perlu diperhatikan antara lain :9 1. Nyeri kepala 2. Gangguan lapangan pandang (hemianopsia bitemporal akibat kompresi serat saraf medial nervus opticus yang melewati kiasma optikum) Pemeriksaan laboratorium dan radiologis juga sangat penting untuk dilakukan. Pemeriksaan biokimia akan dijelaskan lebih lanjut. Dengan modalitas radiologi sebagian besar tumor pituitari dideteksi dengan MRI karena keunggulannya pada resolusi spasial dan kemampuannya untuk melakukan analisis volumetrik. Kelenjar pituitari tidak mempunyai sawar darah otak. Pemberian kontras Gadolinium akan timbul sesuai dengan urutan vaskularisasi. Daerah infundibulum dan lobus posterior akan terwarna lebih dulu, kemudian bagian anterior diwarnai karena sistem portal yang rumit.9

Gambar 8 : Gambaran Radiologis MRI tumor hipofisis pada potongan sagital (kiri) dan koronal (kanan)9

PENDEKATAN TRANSPHENOIDAL Pendekatan transphenoidal merupakan pendekatan bedah yang dilakukan untuk mengeksisi lesi intrasella. Isi ruangan sella dapat diambil dari sinus sphenoidalis melalui suatu lapisan tulang yang tipis yang membentuk lantai sella. Tahapan ini dimulai dengan:14 1. Memotong mukosa pada bagian alveolar maxila ( disebut juga sublabial transsphenoidal), 2. Melakukan insisi sepanjang mukosa nasal anterior berdekatan dengan columella (transeptal transsphenoidal) 3. Melakukan insisi mukosa melalui rostrum sphenoidal (endonasal transsphenoidal). Sinus Cavernosus memiliki empat dinding dural, dimana dinding lateral, superior dan posterior disusun dari lapisan dura endosteal dan periosteal. Bagian medial dibentuk dari lapisan dura tunggal yang tipis. Pada bagian tengah, diafragma sella memiliki pembukaan dimana infubdibulum lewat, Ukuran ratarata 7.26 mm + 1.99 mm, mulai dari 3.4 mm hingga 10.7 mm. Jarak lateralis pembukaan diafragma adalah 7,33 mm + 2,79 mm, bervariasi dari 2,8 mm hingga 14,1 mm. 14 Amrico et al pada tahun 2010 melakukan suatu analisa teknik transhpenoidal terhadap 30 pasien dengan Adenoma Pituitari. Sekitar 23 pasien memiliki makroadenoma dan sisanya mikroadenomas. Dua belas pasien memiliki tumor nonfungsional, 9 pasien dengan ACTH adenoma, 8 pasien dengan GH adenoma dan 1 prolaktinoma. Melalui pendekatan ini 6 kasus makroadenoma telah diangkat total, 6 pasien di reseksi subtotal dan parsial reseksi sebanyak 11 pasein. Pada pasien dengan mikroadenoma, keseluruhan tumor dapat diangkat melalui pendekatan operasi ini menjadikan operasi ini sebagai teknik yang bagus dalam mereseksi tumor pituitari. 15

10

Gambar 9 : Identifikasi struktur sinus sphenoidal. Pada gambar kiri ditemukan septum intrasinusal (SPT), clivus (C), dasar sellar (S), planum sphenoidal (PS) Prominensia karotis (CP) dan resesus optikokarots (OC) Pada gambar kanan tampak tumor diindetifikasi setelah lantai dasar sella dievakuasi (T)15

PROLAKTINOMA Prolaktin merupakan protein globular yang mengandung 199 asam amino dengan ikatan disulfida intramolekular. Awalnya disintesis sebagai prehormon seberat 26 kDa Ketika prehormon diaktivasi maka akan terbentuk hormon seberat 23 kDa. Prolaktin disekresikan oleh hipofisis anterior dan dikontrol oleh hipotalamus. Prolaktin cenderung tinggi pada kehamilan dan laktasi dan lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki.16 Peningkatan prolaktin ini dapat mencapai 10 kali lipat. Selain itu, makan, olahraga dan stimulasi dinding dada dapat pula meningkatkan kadar prolaktin. Stres fisik dan psikologis dapat pula meningkatkan prolaktin hingga mencapai 40 g per liter.17 Pelepasan prolaktin dipengaruhi oleh dopamin dan segala proses yang mengganggu sekresi dopamin atau proses penghantaran dopamin ke pembuluh portal dapat menyebabkan hiperprolaktinemia. Kadar prolaktin normal pada perempuan dan laki-laki adalah dibawah 25 g per liter dan 20 g per liter. 17 Prolaktinoma merupakan adenoma pituitari fungsional yang

mensekresikan prolaktin. Tumor ini bersifat jinak dan hampir 90% dari prolaktinoma berukuran kecil dan merupakan tumor intrasellar yang jarang

membesar. Tumor ini dapat bersifat agresif dan lokal invasif dan dapat menyebabkan kompresi struktur vital.3,18
11

Prolaktinoma mengandung laktotrop yang mensekresi prolaktin, proses ini dirangsang oleh estrogen dan diinhibisi oleh dopamin yang disintesis oleh hipotalamus dan di transpor ke pituitari melalui pembuluh portal. Prolaktinoma dapat menimbulkan hiperprolaktinemia namun obat obatan seperti antagonis reseptor dopamin D2 atau kondisi lain yang dapat menyebabkan hambatan produsi dopamin oleh hipotalamus, transpor ke pituitari atau gangguan reseptor dopaminergik juga dapat menyebabkan hiperprolaktinemia tanpa prolaktinoma. Gagal ginjal dapat mempengaruhi proses eliminasi prolaktin seingga dapat menimbulkan hiperprolaktinemia.3,16 Gambaran Klinis Hipersekresi dari prolaktin akan memicu terjadinya amenorrhea, galactorrhea dan infertilitas. Pria dengan prolactinoma datang dengan keluhan sakit kepala, gangguan pengelihatan, atau defisit neurologis, selain itu hipogonadisme, impotensi dan infertilitas juga dapat muncul. 16,18 Diagnosis Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis Pada anamnesis, pasien dengan prolaktinoma perlu diarahkan pada munculnya gejala endokrin yang khas akibat peningkatan prolaktin. Anamnesis perlu diarahkan pada riwayat menstruasi tertama adanya amenorrhea dan hilangnya siklus menstruasi, Riwayat munculnya galaktorea diikuti konfirmasi dengan pemeriksaan fisis juga perlu dievaluasi. Pada laki laki perlu ditanyakan mengenai adanya penurunan libido dan infertilitas. Riwayat kehamilan, laktasi dan penggunaan obat-obatan neuroleptik perlu ditanyakan.2 Obat-obatan neuroleptik dapat menurunkan aktivitas dopamin yang memicu terjadinya hiperprolaktinemia.19 Anamnesis dan pemeriksaan fisis terhadap tanda-tanda efek massa perlu dilakukan. Pemeriksaan lapangan pandang perlu dilakukan terutama untuk menilai efek kompresi tumor pada kiasma optikum.

12

Pemeriksaan Penunjang Pengukuran tunggal kadar prolaktin pada sampel darah yang diambil secara acak dianggap cukup untuk mengetahui adanya hiperprolaktinemia. Pada tes yang menunjukkan angka 25 to 40 g per liter harus diulangi karena rentang angka tersebut merupakan rentang angka yang fisiologis. Yang penting dibedakan adalah sumber hiperprolaktinemia berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisis terutama untuk mengetahui apakah ada efek massa, serta pemeriksaan kehamilan. Bila penyebab hiperprolaktinemia lainnya dapat disingkirkan dan diagnosa prolaktinoma perlu ditegakkan maka dapat dikonfirmasi dengan menggunakan sarana radiologis seperti MRI + gadolinium terutama untuk mengetahui ukuran tumor dan perluasannya.17 Secara umum kadar prolaktin serum berhubungan dengan besarnya ukuran tumor. Makroadenoma biasanya berhubungan dengan peningkatan kadar

prolaktin lebih dari 250 g per liter bahkan dapat mencapai 1000 g per liter. Makroadenoma dapat pula tidak menunjukkan kadar prolaktin yang berlebih terutama apabila terjadi kompresori tangkai pituitari.17 Penatalaksanaan Farmakoterapi Pengobatan lini pertama adalah menggunakan farmakoterapi yakni agonis dopamin dan Cabergoline. Agonis dopamin dan Cabergoline digunakan untuk menurunkan kadar prolaktin dan mengecilkan ukuran tumor, namun penggunaan agonis dopamin tidak disarankan pada pasien yang asimtomatik. Pengguanaan kontrasepsi oral juga dapat dipertimbangkan pada pasien dengan amenorhea. Penggunaan agonis dopamin dapat diturunkan dosisnya hingga mencapai setidaknya selama 2 tahun setelah tidak didapatkannya peningkatan kadar prolaktin dan ukuran tumor tidak tampak pada MRI. Pada pasien yang kurang memberikan respon, sebaiknya dosis agonis ditingkatkan daripada dirujuk untuk pembedahan. Pada pasien yang sedang dalam kehamilan, agonis dopamin sebaiknya dihentikan namun bila terjadi ancaman gangguan visual atau efek massa lainnya maka pengobatan harus dilanjutkan. 4,20

13

Operatif Pembedahan transphenoidal ditujukan pada pasien yang tidak dapat menolerir kabergolin dosis tinggi atau terapi agonis dopaminnya. Radioterapi disarankan pada pasien dengan prolaktinoma yang gagal ditangani dengan pembedahan.4 Pendekatan operasi terhadap prolaktinoma adalah trans-sphenoidal. Operasi trans-sphenoidal tidak menjamin kesembuhan dan angka rekurensi juga cenderung tinggi. Angka keberhasilan operasi pada mikroadenoma mencapai 75% terutama pada pasien dengan kadar prolaktin yang kurang dari 200 g/l (4000 mIU/l), ukuran tumor yang kecil dan pada pasien dengan episode amenorrhoea yang singkat. Akan tetapi hasil ini muncul dari studi terhadap tindakan yang dilakukan oleh ahli bedah saraf dengan pusat pelayanan bedah saraf yang

memadai. Diluar dari pada itu hasil operasi akan diperkirakan jauh dari harapan. Tumor yang sudah meluas ke sinus cavernosus tidak dapat disembuhkan melalui operasi. Angka rekurensi mencapai 20% dari total pasien. Indikasi operasi lainnya yakni apopleksi dengan tanda neurologis makroadenoma, makroprolaktinoma kistik yang tidak dapat mengerut dengan pengobatan agonis dopamin, dan adanya intoleransi agonis dopamin.3 Radioterapi Radiasi eksternal jarang dilakukan untuk mengobati prolaktinoma dan biasanya berhubungan dengan efek samping seperti hipopituitarisme, gangguan nervus optikus, disfungsi neurologis, dan resiko terjadi stroke dan tumor otak sekunder. Sehingga radioterapi tidak disarankan sebagai terapi primer pada prolaktinoma dan hanya disarakan pada pasien yang tidak berespon dengan agonis dopamin, tidak membaik dengan pembedahan atau pada kasus prolaktinoma malignan.3 ADENOKORTIKOTROPIK ADENOMA Secara umum, Adenoma Pituitari yang mensekresi ACTH dibagi menjadi dua sindrom klinis yakni penyakit Cushing dan Sindrom Nelson.5 Penyakit Cushing atau Adenoma Kortikotrophik atau pituitary dependent Cushings syndrome merupakan suatu kelainan yang disebabkan oleh tumor pituitari yang

14

mensekresi ACTH. Penyakit ini dideskripsikan oleh Harvey Cushing pada tahun 1932 yang akan menimbulkan hipersekresi kortisol dari kelenjar adrenal. 20,21 Sindrom Nelson ditemukan pada pasien yang menjalani adrenalektomi bilateral untuk mengontrol overproduksi glukokortikoid refrakter. Don Nelson menemukan penyakit ini pada seorang perempuan berusia 33 tahun yang menjalani operasi total bilateral adrenalektomi (TBA). Muncul hipotesis bahwa berkurangnya umpan balik negatif glukokortikoid pada adrenalektomi bilateral memicu terjadinya kecenderungan adenoma kortikotropik.5,11 Gambaran Klinis Gambaran Hipersekresi kortisol meliputi penambahan berat badan, keletihan, kelemahan otot, peningkatan tekanan darah, depresi, gangguan

kognitif, striae pada kulit, hiperpigmentasi, hilangnya libido, gangguan metabolisme glukosa, hirsutisme, akne, dan gangguan menstruasi.22,23 Hiperkortikolisme kronik berhubungan dengan peningkatan insidensi hipertensi arterial sistemik, diabetes mellitus, obesitas sentral, hiperlipidemia, dan hiperkoagulobilitas. 22 Penyakit Cushing berhubungan dengan peningkatan mortalitas akibat meningkatnya resiko komplikasi kardiovaskular, Gagal jantung dan gangguan serebrovaskular.24 Gangguan akibat efek massa juga terjadi terutama pada tumor berukuran besar seperti pada Sindrom Nelson yakni gangguan lapangan pandang dan kelumpuhan nervus cranialis lainnya, akan tetapi pada saat ini, gambaran hiperkortisol cenderung lebih mendominasi misalnya hiperpigmentasi. 7 Diagnosis Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis Secara sederhana untuk mengarahkan diagnosis yang harus menjadi dasar adalah bagaimana menentukan sumber penyebab terjadinya hiperkortisol, kemudian menentukan sumber ACTH ektopik dan melakukan konfirmasi dengan radiologis serta patologis.21

15

Pada anamnesis dan pemeriksaan fisis perlu dievaluasi mengenai munculnya gejala gejala seperti obesitas sentral, moon face dan bufallo hump, adanya striae, edema dan hirsutisme. Riwayat penggunaan steroid juga perlu ditanyakan sebagai hal yang dapat menentukan adanya paparan glukokortikoid dari luar. Riwayat adrenalektomi juga penting untuk mendiagnosa kecurigaan sindrom nelson.5 Secara umum pada orang normal, kadar kortisol mencapai puncaknya pada pagi hari dan mencapai titik terendah sekitar <50 nmol/l pada tengah malam. Pasien dengan Sindrom Cushing mengalami gangguan ritme circadian ini sehingga hal inilah yang akan dijadikan dasar untuk mengetahui adanya hiperkortisolisme. 21 Pemeriksaan Hiperkortisolisme meliputi : 1. Pemeriksaan urin bebas kortisol 24 jam yang diulang sedikitnya 2 kali dengan nilai 220330 nmol/24 jam. Namun nilai normal didapatkan pada 8-15% pasien dengan hiperkortisolisme.25 2. Respon kortisol dengan tes supresi 1mg dexametason. Nilai kortisol <50 nmol/l (< 2 g/dl) mengeksklusi Sindrom Cushing dengan sensitivitas tinggi (95%) namun spesifitasnya rendah.22 3. Respon Kortisol dengan tes supresi dexametason dosis rendah (0.5 mg dexametason setiap 6 jam selama 48 jam) Nilai kortisol <50 nmol/l (< 2 g/dl) mengeksklusi Sindrom Cushing dengan sensitivitas dan spesifitas tinggi hampir mencapa 100% 4. Kortisol Liur tengah malam dimana nilai kortisol >2 ng/ml (5.5 nmol/l) memiliki sensitivitas 100% dan spesifitas 96%. 23 Tes Injeksi CRH dan digabungkan dengan tes supresi dexametason dilakukan untuk membedakan sindrom cushing dengan pseudocushing sindrom misalnya pada peningkatan konsumsi alkohol. 22,25 Untuk membedakan Sindrom Cushing lainnya dengan Sindrom ACTH dependen dilakukan tes pengukuran ACT, tes supresi dexametason dosis tinggi (8 mg/hari selama 2 hari), tes CRH (100 g intravena) dan tes desmopresin (10 g intravena) 21,22,25

16

Penatalaksanaan Operatif Penatalaksanaan terbaik untuk penyakit Cushing adalah menghilangkan adenoma dengan pendekatan transphenoidal. Hal ini akan memicu terjadinya remisi pada 80% pasien walaupun 30% pasien akan mengalami relaps pada jangka waktu yang panjang. Alternatif terapi yang lain masih bersifat kontroversial. Mengulangi tindakan operasi dapat memberikan hasil yang baik apabila residu tumor dapat terdeteksi oleh MRI walaupun akan berujung pada resiko hipopituitarisme yang tinggi. Reseksi dilakukan pada batas histologis pseudokapsul yang membungkus lobus anterior yang akan memberikan hasil yang lebih baik dengan komplikasi yang ringan.2 Farmakoterapi Obat-obatan yang dapat menghambat sintesis steroid seperti ketoconazole, metyrapone, aminoglutethimide, mitotane efektif dalam mengatasi

hiperkortikolisme sebelum operasi, atau pada operasi yang belum berhasil mengevakuasi keseluruhan tumor atau selama menunggu efek penuh dari radioterapi dan terapi definitif lainnya.21 Radioterapi Radioterapi yang dikombinasi dengan ketokonazole atau radiosurgery tergolong lebih efektif namun perlu evaluasi jangka panjang yang ketat terutama terhadap fungsi otak dan hipopituitarisme. Bedah pisau Gamma cenderung lebih cepat menurunkan kadar kortisol namun angka relaps mencapai 20%.21 GROWTH HORMON ADENOMA Growth hormone (GH) merupakan hormon rantai tunggal seberat 21000Dalton yang diproduksi dibagian lateral anterior kelenjar pituitari.7 Growth hormone (GH) terdiri dari 191 asam amino yang dilepaskan dari bagian anterior pituitari dan pelepasannya dipengaruhi oleh GHRH dan diinhibisi oleh somatostatin yang diinduksi oleh hiperglikemia. Hal ini disebabkan karena

17

pelepasan GH memicu terjadinya sintesis insulin-like growth factor-1 (IGF-1) melalui reseptor GH hepatik.20 Oleh karena itulah analog somatostatin dapat digunakan untuk menekan sekresi GH dan tes toleransi glukosa oral dapat digunakan untuk menilai respon terhadap pengobatan. 9 Gambaran Klinis Kelebihan GH dapat menimbulkan akromegali atau gigantisme. Yang membedakannya adalah gigantisme merupakan proses terhadap GH yang berlebihan sebelum lempeng epifisial tertutup dan akromegali terjadi sebaliknya. 9 Sekitar 95% pasien dengan GH adenoma menunjukkan gejala akromegali dan umumnya berasal dari sel somatotroph sehingga GH adenoma sering disebut adenoma somatotroph walau pada kenyataannya terdapat jenis adenoma yang lain.
26

Diagnosis dapat ditegakkan secara ko-insidental karena adanya komplikasi

seperti carpal tunnel syndrome, diabetes mellitus, hipertensi, hypopituitarisme. Hipertensi kronik dapat menimbulkan gangguan cerebrovaskular, penyakit arteri koroner dan gagal jantung kongestif. Pasien dengan akromegali juga cenderung mengalami malignansi seperti polip kolon, karsinoma kolon dan karsinoma payudara dibanding populasi umum. Selain itu pasien juga dapat mengalami gejala hiperprolaktinemia.9 Secara umum dibandingkan dengan populasi normal, pasien dengan akromegali cenderung memiliki angka mortalitas 2.4 hingga 4.8 kali lebih tinggi. 20 Diagnosis Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis Anamnesis dan pemeriksaan fisis merupakan modalitas yang baik untuk mengenali akromegali. Umumnya gejala berlangsung perlahan hingga pasien akan datang perubahan bentuk yang nyata Pasien akan mengeluhkan beberapa gangguan metabolik, gangguan muskuloskeletal seperti carpal tunnel syndrome gangguan tidur dan gejala kardiovaskular seperti aritmia dan hipertensi.2

18

Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan biokimia didasarkan pada pemeriksaan GH sewaktu lebih dari 10 mU/l (5.0 ng/ml), dan dikatakan gagal tersupresi apabila kadar GH kurang dari 2.0 mU/l (1.0 ng/ml) pasca pembebanan 75 gram glukosa oral dan adanya peningkatan insulin-like growth factor 1 (IGF-1). Untuk membedakan GH yang diproduksi oleh pituitari dan dari sumber ektopik lainnya maka pemeriksaan kadar GHRH harus diperiksa terutama pada pasien dengan kecurigaan yang minim kearah pituitari adenoma. Eksposure GH juga diamati dengan pengukuran kadar IGF-1. Pada kasus tertentu prolaktin juga perlu diperiksa untuk mengetahui adanya jenis adenoma campuran yang juga mensekresi prolaktin, selain GH.9 Modalitas MRI mampu mendeteksi adenom pituitari yang menjadi penyebab akromegali. Pemeriksaan oftalmologis juga perlu dilakukan bila terjadi penyebaran tumor yang luas.2 Penatalaksanaan Penanganan secara umum dari GH adenoma adalah dengan membuang bagian tumor dan mengembalikan kadar sekresi GH ke kadar yang normal. Mengembalikan kadar GH ke dalam batas normal dapat mengurangi angka mortalitas. Kriteria kesembuhan akromegali didefinisikan sebagai kadar GH kurang dari 0.4 g/L pasca pembebanan glukosa oral menggunakan GH assay dan kembalinya kadar IGF-1 ke level normal menurut umur dan jenis kelamin. Pendekatan terapi meliputi operasi transphenoidal, terapi medikamentosa dan radioterapi. 20 Secara umum penanganan GH adenoma adalah dengan operasi baik atau tanpa radioterapi. Akan tetapi pada kasus dimana terdapat jenis tumor campuran yang mensekresi GH dan prolaktin, pemberian dopamin agonis hanya berespon terhadap 20% pasien. Pengobatan dengan analog somatostatin inhibitor menunjukkan penurunan terhadap sekresi GH, akan tetapi penggunaanya terbatas akibat harga, cara pemberian dan efek samping cholelithiasis. 9

19

THYROID STIMULATING HORMON ADENOMA Thyroid Stimulating Hormon Adenoma merupakan tumor yang belum jelas mengenai varian onkogennya. Menurut studi yang dilakukan clarke menungngkapkan bahwa TSH adenoma merupakan kasus yang sulit didiagnosis, makroadenoma dan bersifat plurihormonal.2 Tumor ini jarang terjadi dan ditandai dengan adanya peningkatan TSH disertai hipertioridisme atau hipotiroidisme. Riwayat hipotiroidisme yang lama juga bisa menjadi faktor resiko terjadinya hiperplasia sel tirotropik dan memicu terjadinya adenoma.20 Gambaran Klinis Suatu laporan kasus oleh Thomas Arnason mengungkapkan suatu kasus TSH adenoma pada seorang wanita 49 tahun dengan hipertiroidisme yang sulit dikontrol dengan terapi methimazole. Pasien tersebut mengeluhkan sakit kepala, berdebar debar, nyeri pada mata kiri dan gangguan saluran cerna. Kadarserum thyroid-stimulating hormone (TSH) level adalah 10.45 (normal 0.355.5) mIU/L dan kadar FT4 17.8 (normal 11.522.7) pmol/L. Dan pada pengukuran dengan MRI didapatkan ukuran tumor sebesar 12 mm. Tiga minggu pasca operasi kadar TSH mencapai 1.19 mIU/L dan FT4 9.7 pmol/L. Pasien diberikan levothyroxine dan kondisi eutiroid didapatkan dalam 3 bulan berikutnya.27 Diagnosis Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis Anamnesis dan pemeriksaan fisis perlu diarahkan pada adanya gejala hipertiroidisme seperti palpitasi walaupun pada kenyataannya pasien memiliki profil hormon tiroid yang sedikit meningkatkan atau bahkan normal.Pemeriksaan fisis cenderung diarahkan pada gejala efek massa seperti gangguan pengelihatan.2 Pemeriksaan Penunjang Evaluasi Hormonal perlu dilakukan terutama pada kadar TSH dan tiroksin bebas. Hal ini akan jelas membedakan antara hipertiroidisme primer dan sekunder

20

Pemeriksaan dengan menggunakan MRI dapat memberikan gambaran adenoma yang jelas. Konfirmasi TSH adenoma dapat dilakukan dengan scan radioaktif 99m Tc octeotride 2. Penatalaksanaan Operatif Penanganan terbaik pada tumor ini adalah reseksi bedah melalui pendekatan transphenoidal. Reseksi komplit akan memberikan perubahan yang cepat dan kembalinya profil hormon ke kondisi normal. Terapi tambahan perlu dilakukan untuk mengurangi tumor dan menangani keadaan hipertiroid.6 Radioterapi Radiasi perlu dilakukan dalam jangka panjang untuk memperoleh hasil yang baik namun potensi terjadinya hipopituarisme cenderung besar. Penggunaan terapi radioaktif iodine dapat mengurangi gejala hipertiroidisme.6 Farmakoterapi Penggunaan obat antitiroid dapat mengurangi gejala hipertiroid. Octreotide efektif dalam mengontrol sekresi TSH pada 8090% pasien. Octeotride dapat mengurangi konsentrasi TSH dan dengan demikian menurunkan kadar hormon tiroid. Kombinasi berbagai terapi perlu dilakukan agar mencapai hasil yang optimal. 6 Pada laporan kasus yang dipaparkan oleh Thomas Arnason menunjukkan tiga minggu pasca operasi kadar TSH mencapai 1.19 mIU/L dan FT4 9.7 pmol/L. Pasien diberika levothyroxine dan kondisi eutiroid didapatkan dalam 3 bulan berikutnya.27 GONADOTROPIN ADENOMA Beberapa tumor yang dianggap non fungsional mengekskresikan hormon gonadotrophin sub unit alpha,beta atau keduanya meskipun demikian tidak ada gambaran klini yang nampak ataupun hanya berupa disfungsi gonadal. Efek massa merupakan hal yang paling dikeluhkan pada pasien dengan tumor golongan

21

ini. Pada pria usia pertengahan tumor ini sering dideteksi dan pada wanita muda timbul gangguan ovarium primer karena peningkatan serum gonadotropin secara kronik menghambat fungsi ovarium. 9,11 Gambaran Klinis Gonadotropin adenoma biasanya tidak secara tipikal berhubungan dengan gambaran klinis. Biasanya pasien cenderung datang dengan gangguan visual, sakit kepala, dan hipopituairisme. Pada pasien pria dengan paparan LH yang tinggi akan memiliki kadar testosteron yang tinggi dan peningkatan libido. Pada perempuan dengan paparan LH yang tinggi akan menimbulkan hiperstimulasi ovarium.6 Diagnosis Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis Dari anamnesis dan pemeriksaan fisis cenderung tidak memberikan gejala yang khas selain adanya penurunan libido dan tanda-tanda gangguan visual lainnya.6 Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan kadar basal FSH, LH dan sub unit hormon lainnya perlu dilakukan terutama pada keadaan tumor yang cenderung non fungsional. Lebih dari 10% sel yang direseksi dari jaringan adenoma positif terhadap pewarnaan FSH, LH atau subunit lainnya.6 Penatalaksanaan Operatif Adenomektomi transphenoidal merupakan terapi primer pada

Gonadotropin Adenoma. Prosedur operasi serupa dengan prosedur dalam penanganan tumor hipofisis lainnya.6

22

Radioterapi Radiasi dapat dilakukan pada pasien dengan tumor yang sulit dieradikasi sempurna pada pembedahan atau pada tumor rekuren yang tidak mengkompresi kiasma optikum. Terapi radiasi ajuvan tidak umum dilakukan pada tumor yang tereseksi sempurna karena angka rekurensinya rendah.6 Farmakoterapi Tidak ada terapi standar pada gonadotropin adenoma. Agonis dopamin dapat menekan pelepasan gonadotropin dan subunitnya baik invivo maupun invitro. Penekanan aktivitas sekresi hormon biasanya ditandai dengan perbaikan lapangan pandang dan perubahan ukuran hormon. Terapi agonis dopamin perlu dilakukan bila reseksi bedah tidak sempurna mengeradikasi tumor. Obat GnRH antagonis efektif dalam menormalkan kadar FSH namun tidak mengurangi ukuran tumor pada penggunaan 3- 12 bulan.6

23

DAFTAR PUSTAKA

1.

Ezzat S, Asa SL, Couldwell WT, Barr CE, Dodge WE, Vance ML, et al. The prevalence of pituitary adenomas, a systematic review. American Cancer Society. 2004;101:613-9.

2.

Sharif-Alhoseini M, Laws ER, Rahimi-Movaghar V. Functioning pituitary adenoma. In: Rahimi-Movaghar V, editor. Pituitary adenomas. Shanghai: InTech; 2012. p. 33-48.

3.

Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, et al. Guidelines of the pituitary society for the diagnosis and management of prolactinomas. Journal of clinical endocrinology. 2006;65:265-73.

4.

Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis & treatment of hyperprolactinemia: an endocrine society clinical practice guideline. Journal of clinical endocrinology & metabolism. 2011;96:273-88.

5.

Cheunsuchon P, Whyte EH. Pathology of cushing's disease. In: Swearingen B, Biller BM, editors. Cushing's disease. New York: Springer; 2011. p. 33-5.

6.

Arafah BM, Nasrallah MP. Pituitary tumors: pathophysiology, clinical manifestations and management. Journal of endocrine related cancer. 2001;8:287-305.

7.

Barber TM, Adams E, Ansorge O, Byrne JV, Karavitaki N, Wass JAH. Nelsons syndrome. European Journal of Endocrinology.

2010;163:495-507. 8. Kaye AH. Pituitary tumours In: essential neurosurgery. New York: Springer; 2005. p. 109-20. 9. Stacey RJ, Powell MP. Sellar and parasellar tumours. In: Newell DW, Moore AJ, editors. Neurosurgery. Singapore Springer; 2005. p. 18797.

24

10.

Rohen JW, Yokochi C, Drecoll EL, editors. Color atlas of anatomy. Singapore: Spring; 2005. p. 29, 118.

11.

Ganong FW. Kelenjar hipofisis In: Buku ajar fisiologi kedokteran. Jakarta: EGC 2008 p 244-5,413-27

12.

Amar AP, Weiss MH. Pituitary anatomy and physiology. Journal of Neurosurgery Clinics of North America 2003;13:11-23.

13.

Kuehnel W. hypophysis-pituitary gland. In: Color atlas of cytology, histology, and microscopic anatomy Stuttgart: Thieme; 2003. p. 254-6.

14.

Campero A, Campero A, Martins C, Yasuda A, Rhoton A. Anatomical considerations of the endonasal transsphenoidal approach Brazilian Journal Of Neurosurgery. 2008;19:48-53

15.

Santos ARLD, Neto RMF, Veiga JCE, Jr. JV, Scaliassi NM, Lancellotti CLP, et al. Endoscopic endonasal transsphenoidal approach for pituitary adenomas, technical aspects and report of casuistic. Brazilian Journal Of Neurosurgery. 2010;48:608-12.

16.

Gibney J,

Smith

TP,

McKenna

TJ.

Clinical

relevance

of

macroprolactin. Journal of clinical endocrinology. 2005;62:63343. 17. Schlechte JA. Prolactinoma. New England Journal Of Medicine. 2003;349:2035-41. 18. Schlechte JA. Approach to the patient, long-term management of prolactinomas. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92:2861-5 19. Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clinical Proceedings. 2005;80:1050-7. 20. Biller BM, Colao A, Petersenn S, Bonert VS, Boscaro M. Prolactinomas, cushing's disease and acromegaly: debating the role of medical therapy for secretory pituitary adenomas. BMC endocrine disorders. 2010;10:10-24. 21. Castinetti F, Morange I, Conte-Devolx B, Brue T. Cushing's disease. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2012;7:41-9 22. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, et al. Diagnosis and complications of cushings

25

syndrome:

consensus

statement.

The

Journal

of

Clinical

Endocrinology & Metabolism. 2003;88:5593-602. 23. Findling JW, Raff H. Cushings syndrome: important issues in diagnosis and management. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006; 91:374653 24. Atkinson AB, Kennedy A, Wiggam MI, McCance DR, Sheridan B. Long-term remission rates after pituitary surgery for cushings disease: the need for long-term surveillance. The Journal of Clinical Endocrinology 2005;63:549-59 25. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, et al. The diagnosis of cushings syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93:152640 26. Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008;3:17-34. 27. Arnason T, Clarke DB, Imran SA. Hyperthyroidism caused by a pituitary adenoma. Canadian Medical Association Journal.

2011;183:11.

26