EFEK TERAPI MEDIS TERHADAP PROGRESIFITAS RETINOPATI PADA DIABETES TIPE 2

Latar Belakang Kami meneliti tentang uji kontrol kadar glikemik, terapi kombinasi untuk dislipidemia dan tekanan darah akan membatasi progresifitas retinopati diabetik pada orang dengan diabetes tipe 2. Data terdahulu membuktikan bahwa faktor sistemik tersebut mungkin berperan terhadap progesifitas retinopati diabetik. Metode Kami menggunakan penelitian acak yang melibatkan 10.251 partisipan dengan diabetes tipe 2 yang beresiko tinggi terkena penyakit kardiovaskular untuk mendapatkan pengobatan secara intensif atau yang sesuai standar untuk glikemia (target kadar HbA1c <6,0% untuk pengobatan secara intensif dan 7,0 sampai 7,9% untuk yang sesuai standar) dan juga untuk dislipidemia (fenofibrat dan simvastatin atau plasebo dan simvastatin sebanyak 160 mg perhari) atau untuk kontrol tekanan darah sistolik (target masing-masing pengobatan <120 mmHg dan <140 mmHg). Subkelompok yang terdiri dari 2.856 partisipan dinilai pengaruh beberapa intervensi tersebut selama 4 tahun terhadap progesifitas retinopati diabetes dengan menggunakan skala tiga atau lebih langkah yang terdapat pada Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale (dinilai dari gambaran 7 lapang pandang stereoskopi fundus dengan 17 kemungkinan langkah dan nilai yang paling tinggi menunjukkan tingkat keparahan), laser fotokoagulasi atau dengan vitrektomi. Hasil Selama 4 tahun, rata-rata progresifitas retinopati diabetes adalah 7,3% dengan pengobatan glikemia secara intensif dan 10,4% dengan terapi secara standar (disesuaikan dengan odds ratio 0,67; 95% interval kepercayaan), 0,51 sampai 0,87; P=0,003); 6,5% dengan fenofibrat untuk terapi dislipidemia secara intensif dan 10,2% dengan plasebo (disesuaikan dengan odds ratio, 0,60; 95% interval kepercayaan, 0,42 sampai 0,87; P=0,006) dan 10,4% dengan terapi tekanan darah secara intensif dan 8,8% dengan terapi standar (disesuaikan dengan odds ratio, 1,23; 95% interval kepercayaan, 0,84 sampai 1,79; P=0,29).

Kesimpulan Kontrol kadar glikemik dan terapi kombinasi dislipidemia secara intensif tanpa kontrol tekanan darah secara intensif dapat menurunkan laju progresifitas retinopati diabetes. (Dibiayai oleh National Heart, Lung, and Blood Institute dan lain-lain; ClinicalTrials.gov numbers, NCT00000620 for the ACCORD study and NCT00542178 for the ACCORD Eye study.) Retinopati diabetes, salah satu komplikasi diabetes yang merupakan penyebab kebutaan paling tinggi di Amerika (1). Pada penelitian klinis secara acak dengan uji kohort, pasien dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2 menunjukkan efek yang bagus dengan adanya kontrol kadar glikemik dan peningkatan tekanan darah secara intensif. Pada penelitian observasional dan beberapa penelitian kecil, peningkatan kadar serum kolesterol dan trigliserid juga ikut dilibatkan sebagai faktor resiko progresifitas retinopati diabetes dan kehilangan penglihatan. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) (Current Controlled Trials number, ISRCTN64783481), partisipan dengan diabetes tipe 2 menunjukkan efek yang baik dengan penggunaan fenofibrat (pada dosis 200mg perhari) terhadap laju progresifitas retinopati diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) melakukan penelitian klinis secara acak untuk menemukan strategi terkait efek terapi yang spesifik untuk mengatur kadar glukosa darah, serum lipid dan tekanan darah terhadap kondisi kardiovaskuler partisipan dengan diabetes tipe 2 yang telah mempunyai penyakit kardiovaskuler atau yang mempunyai faktor resiko tinggi terhadap penyakit kardiovaskuler. Melalui penelitian ACCORD, kami mempunyai kesempatan untuk menilai strategi efek terapi medis tersebut terhadap laju progresifitas retinopati diabetes pada subkelompok penelitian. METODE Penelitian ACCORD Secara singkat, penelitian ACCORD adalah penelitian acak yang menggunakan 77 klinik di Amerika Serikat dan Kanada. Institusi dan peneliti yang turut serta pada bagian 1 tercantum di lampiran. Penelitian ini didukung oleh National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) dan protokol pelaksanaannya disetujui oleh NHLBI. Obat2

obatan yang digunakan dalam penelitian disumbangkan oleh beberapa pabrik; tetapi tidak turut serta dalam desain penelitan, analisis data ataupun persiapan naskah. Pada penelitian ACCORD, 10.251 partisipan dengan diabetes tipe 2 dan kadar HbA1c 7,5% atau lebih tinggi secara acak dinilai melalui kontrol kadar glikemik secara intensif (dengan target kadar HBA1c <6%) atau dengan terapi standar (dengan target kadar HBA1c 7 sampai 7,9%). Dari partisipan tersebut, 5.518 dengan dislipidemia juga dinilai secara acak untuk mendapat simvastatin (untuk menurunkan kadar LDL) yang dikombinasikan dengan fenofibrat (untuk menurunkan kadar trigliserid dan meningkatkan HDL) atau dengan plasebo. Sedangkan 4.733 partisipan yang lainnya dinilai secara acak, melalui kontrol tekanan darah secara intensif (dengan target tekanan darah sistolik <120 mmHg) atau dengan terapi standar (dengan target tekanan darah sistolik <140 mmHg). Hasil keluaran utama dari penelitian ACCORD adalah gabungan antara waktu nilai akhir sampai kejadian pertama infark miokard yang tidak fatal, stroke yang tidak fatal atau kematian dari penyakit kardiovaskuler. Data partisipan ACCORD dan monitor keamanan penelitian telah tercantum di appendix, penyelidik yang berpartisipasi dalam penelitian ACCORD tercantum dalam bagian 1 dari appendix tambahan dan detail dari desain penelitan dijabarkan dalam protokol ACCORD. Penelitian ACCORD di bagian mata Partisipan dalam penelitian ACCORD dinilai untuk pemenuhan syarat penelitian ACCORD di bagian mata. Partisipan yang pada dasarnya mempunyai riwayat retinopati diabetes proliferatif yang telah diterapi dengan laser fotokoagulasi atau vitrektomi dieksklusi. Penyelidik yang berpartisipasi dalam penelitian ACCORD bagian mata tercantum di bagian 2 appendix tambahan dan detail desain penelitian dijabarkan di protokol ACCORD. Kelompok penulis membuktikan kebenaran laporan ke dalam protokol. Penelitian ACCORD bagian mata terdiri dari dua hal komprehensif, standarisasi pemeriksaan mata dipimpin oleh ahli mata atau optometris, dengan gambaran fundus terdiri dari 7 lapang stereoskopik standar dan difollow up selama 4 tahun. Gambaran fundus dinilai oleh penilai di pusat pembacaan gambaran fundus (Universitas Wisconsin, Madison) yang tidak mengetahui kriteria penilaian penelitian, gambaran dasar tersebut menentukan pengobatan awal retinopati diabetes (ETDRS) dan dilakukan tingkatan berdasarkan versi modifikasi skala keparahan akhir retinopati dari ETDRS 3

yang menggabungkan tingkat keparahan dari kedua mata tiap orang. Skala tersebut mempunyai 17 langkah, berkisar dari tanpa retinopati di salah satu mata (langkah 1) sampai resiko tinggi retinopati proliferatif di kedua mata (langkah 17), detailnya dijabarkan di bagian 3 appendix tambahan. Informasi dikumpulkan di buku tahunan penelitian ACCORD yang juga digunakan untuk menentukan penggunaan laser fotokoagulasi retina ataupun vitrektomi untuk mengobati retinopati diabetes selama tahun terdahulu. Detail dari desain penelitian ACCORD bagian mata dipaparkan pada protokol ACCORD bagian mata. Ketajaman penglihatan semua partisipan ACCORD diukur setiap 2 tahun dan diperiksa efek pengobatannya terhadap kehilangan penglihatan tahap sedang, yang diartikan sebagai pemburukan, pada mata yang satunya, dengan tiga atau lebih garis pada bagan ketajaman penglihatan ETDRS (lihat di protokol). Hasil keluaran utama dari penelitian ACCORD bagian mata adalah campuran dari nilai akhir progresifitas retinopati diabetes dalam sedikitnya 3 langkah pada skala keparahan ETDRS atau progresifitas retinopati diabetes proliferatif yang membutuhkan terapi fotokoagulasi atau vitrektomi. Tujuan utamanya yaitu untuk menentukan tiga intervensi yang dinilai pada penelitian ACCORD (terapi glikemik secara intensif, tambahan fenofibrat pada statin dan terapi kontrol tekanan darah secara intensif) menurunkan resiko progresifitas retinopati diabetes sebagai perbandingan dengan pengobatan respektif secara standar. Analisis Statistik Untuk keluaran rata-rata progresifitas retinopati diabetes, kami mengatur jumlah rekruitmen partisipan penelitian ACCORD bagian mata untuk mencapai kekuatan statistik sebanyak 88% untuk mendeteksi 15% penurunan relatif dengan kontrol glikemik secara intensif sebagai perbandingan dengan kontrol glikemik secara standar; kekuatan statistik sebanyak 91% untuk mendeteksi 20% penurunan relatif dengan kontrol lipid dengan statin dan fenofibrat sebagai perbandingan dengan kontrol kadar lipid dengan statin tunggal; dan kekuatan statistik 80% untuk mendeteksi 20% penurunan relatif dengan kontrol tekanan darah secara intensif sebagai perbandingan dengan kontrol tekanan darah secara standar. Ukuran sampel yaitu sebanyak 3211 partisipan. Untuk mempersiapkan kemungkinan kematian sebanyak 10%, kehilangan pasien selama follow up sebanyak 10% dan penurunan kecukupan pembesaran

gambaran fundus sebanyak 1% pasien, rekruitmen partisipan dinaikkan hingga 4.065 partisipan. Detail jumlah ukuran sampel telah dipaparkan sebelumnya. Pembandingan antara kadar HbA1c, HDL dan trigliserid serta tekanan darah sistolik dilakukan dengan menggunakan tes Wilcoxon rank-sum dan dengan interval kepercayaan 95%. Model terpisah digunakan untuk tiga hipotesis utama (meliputi kontrol kadar glikemik, lipid dan tekanan darah). Pembandingan utama antara kelompok terapi secara intensif dan secara standar yaitu dengan melihat progresifitas retinopati selama lebih dari 4 tahun (hasil pemeriksaan mata dari dasar dan hingga tahun ke empat), dibuat menggunakan tes rasio kemungkinan dari model logistikregresi dengan penyesuaian untuk kesamaan faktor desain penelitian menggunakan analisis primer ACCORD, meliputi kondisi kardivaskuler terdahulu dan pusat jaringan spesifik yang mengamati klinik kesehatan. Model glukosa disesuaikan untuk memberikan ataupun tidak memberikan terapi fenofibrat dan terapi tekanan darah secara intensif dan untuk penelitian (lipid ACCORD atau tekanan darah ACCORD). Model lipid dan tekanan darah disesuaikan untuk pengobatan glikemia. Model CoxProportional hazard digunakan untuk menguji perbedaan antara kelompok penelitian terhadap ketajaman penglihatan. Kami menampilkan 28 protokol tentang perbandingan subkelompok yang ditentukan dari nilai dasar yang telah dipilih sebelumnya, digunakan dalam penelitian glikemia ACCORD utama, lipid ACCORD dan tekanan darah ACCORD atau dipilih untuk membagi masing-masing kelompok utama menjadi 2 bagian subkelompok yang sama. Sebagai tambahan, perbandingan dengan post-hoc mengenai efek glikemia antara pasien juga berperan pada penelitian lipid dan pasien itu sendiri juga berperan pada penelitian tekanan darah, antara pasien yang mempunyai kadar trigliserid tinggi dan kadar HDL rendah dan pasien dengan kadar trigliserid lebih rendah atau HDL lebih tinggi (pada penelitian lipid) antara pasien dengan beberapa derajat retinopati dan tanpa retinopati (pada penelitian lipid dan tekanan darah) dan berdasar kategori tekanan darah sistolik dan diastolik serta banyaknya pengobatan tekanan darah (pada penelitian tekanan darah). Tes hubungan karakteristik dasar dan variabel lain dengan efek pengobatan ditampilkan dengan penambahan subkelompok, hubungan model utama serta memakai tes rasio kemungkinan adanya hubungan. Tidak ada penyesuaian yang dilakukan untuk perbandingan yang banyak. Kami menggali efek selain dari hasil keluaran utama yang tidak diperiksa dengan fotokoagulasi ataupun pemeriksaan klinik. Untuk memeriksa efek kehilangan 5

data pada kesimpulan, kami menjabarkan analisis yang tidak disesuaikan dan analisis yang disesuaikan (menggunakan model utama) dari proporsi pasien dengan data yang hilang pada masing-masing kelompok penelitian. Sensitifitas dari analisis dibuktikan dengan membuktikan metode logistik regresi untuk hubungan jamak sebagaimana dilakukan pada software SAS (versi 9.2, Institusi SAS). Model hubungan termasuk dalam variabel model utama dan variabel digunakan untuk menentukan subkelompok. Penghubungan tersebut dilakukan dua kali untuk masing-masing perbandingan: pertama, masing-masing kelompok penelitian secara terpisah dan yang kedua, gabungan antara kelompok penelitian. HASIL Proses rekruitmen pada penelitian ACCORD dimulai dengan fase vanguard pada Januari 2001; penelitian utama dimulai pada Februari 2003. Penelitian ACCORD bagian mata dimulai pada Oktober 2003 dengan 3.537 partisipan sampai Februari 2006. Dari partisipan tersebut, 65 (1,8%) kemudian tidak dapat dipilih setelah rekruitmen, dan tersisa 3.472 yang dipilih untuk follow-up. Dari partisipan tersebut, 2.856 (82,3%) partisipan mempunyai data follow-up dasar dan pada tahun ke empat untuk dianalisis (lihat bagian 4 pada appendix tambahan). Oleh karena penelitian ACCORD bagian mata berjalan lebih lambat di belakang penelitian ACCORD yang utama, terdapat ketidakcukupan waktu untuk mencapai jumlah ukuran sampel. Karakteristik dasar Karakteristik kohort dengan data follow-up, kohort tanpa data follow up dan sisa semua kohort ACCORD ditampilkan di bagian 5 appendix tambahan. Partisipan pada penelitian ACCORD bagian mata dengan data follow up sebanding dengan sisa kohort ACCORD, yaitu cenderung pada partisipan dengan usia lebih muda dengan durasi diabetes lebih pendek; kadar LDL, tekanan darah sistolik, albumin urin:rasio kreatinin, dan rata-rata penyakit kardiovaskuler lebih rendah; ketajaman penglihatan yang lebih baik serta ras kulit putih lebih tinggi. Karakteristik dasar pada 2.856 partisipan dengan data follow up pada penelitian data ACCORD ditampilkan, berdasarkan pada kelompok penelitian di tabel 1. Kriteria tersebut meliputi penelitian lipid ACCORD diperlukan kadar HDL kurang dari 55mg/dl (1,4 mmol/l) untuk wanita dan ras kulit hitam dan kurang dari 50mg/dl (1,3 mmol/l) 6

untuk semua partisipan selain wanita dan ras kulit hitam; hasilnya, kadar HDL yang lebih rendah pada partisipan tersebut sebanding dengan sisa partisipan ACCORD. Progresifitas retinopati diabetes Sebanyak 253 pasien sampai pada keadaan akhir retinopati dalam waktu 4 tahun. Dari pasien tersebut, 31 telah mendapatkan terapi laser fotokoagulasi, 10 mendapat vitrektomi, 175 telah melalui tiga langkah progresifitas berdasar skala ETDRS, 1 melalui tiga langkah progresifitas dan vitrektomi, 5 mendapat laser fotokoagulasi dan vitrektomi, 28 telah melalui tiga langkah progresi dan laser fotokoagulasi dan 3 telah melalui tiga langkah progresi, laser fotokoagulasi dan vitrektomi. Terapi glikemia secara intensif dibandingkan secara standar Diantara 2.856 partisipan yang turut serta dalam penelitian ACCORD bagian mata, garis dasar nilai tengah kadar HbA1c adalah 8,1%. Pada tahun pertama, nilai tengah kadar HbA1c adalah 6,4% antara partisipan yang menerima terapi glikemia secara intensif sebagai perbandingan dengan 7,5% antara partisipan yang menerima terapi standar (P<0,001). Perbedaan signifikan antar kelompok ditentukan melalui periode follow-up (lihat bagian 6 di apendiks tambahan). Setelah 4 tahun follow-up, progresifitas retinopati diabetes tampak pada 7,3% partisipan (104 dari 1.429) pada kelompok kontrol kadar glikemik secara intensif dan 10,4% partisipan (149 dari 1.427) pada kelompok terapi glikemik secara standar (rasio odds 0,67: interval kepercayaan 95%, 0,51 sampai 0,87; P=0,003) (tabel 2). Rata-rata kehilangan penglihatan tahap sedang adalah 23,8% (409 dari 1.715 pasien) dan 26,3% (457 dari 1737) antara pasien yang mendapat terapi glikemik secara intensif dan secara standar (rasio hazard 0,88; interval kepercayaan 95%, 0,77 sampai 1,01; P=0,06) (tabel 2). Fenofibrat dibandingkan dengan placebo Sebanyak 1.593 partisipan penelitian ACCORD bagian mata juga diikut sertakan dalam penelitian lipid ACCORD. Garis dasar nilai tengah kadar HDL yaitu 38 mg/dl (0,98 mmol/l) meningkat sampai 40 mg/dl (1,03 mmol/l), pada kelompok fenofibrat dimana kadar peningkatan nilai tengah pada kelompok plasebo adalah 39 mg/dl (1,01 mmol/l) selama 1 tahun (P=0,002) (lihat bagian 6 di apendiks tambahan). Garis dasar nilai tengah kadar LDL yaitu 93 mg/dl (2,4 mmol/l) dan menurun terus 7

selama penelitian, dengan dosis simvastatin yang dinaikkan hingga 2 kali; kadarnya kurang lebih mencapai 78 mg/dl (2,0 mmol/l) pada kedua kelompok selama 4 tahun (P=0,68). Garis dasar nilai tengah trigliserid yaitu 162 mg/dl (1,83 mmol/l) menurun sampai 120 mg/dl (1,4 mmol/l) pada kelompok fenofibrat dan 147 mg/dl (1,7 mmol/l) pada kelompok plasebo selama 1 tahun (P<0,001) (Lihat bagian 6 di apendiks tambahan). Rata-rata progresifitas retinopati diabetes selama 4 tahun adalah 6,5% ( 52 dari 806 partisipan) pada kelompok fenofibrat dan 10,2 % (80 dari 787 partisipan) pada kelompok plasebo (rasio odds 0,6; interval kepercayaan 95%, 0,42 sampai 0,87; P=0,006) (Tabel 2). Rata-rata kehilangan penglihatan tahap sedang adalah 23,7% (227 dari 956 partisipan) dan 24,5% (233 dari 950 partisipan) pada kelompok fenofibrat dan plasebo (rasio hazard 0,95; interval kepercayaan 95%; 0,79 sampai 1,14; P=0,57) (tabel 2). Kontrol Tekanan Darah secara intensif dibandingkan secara standar Sebanyak 1.236 partisipan penelitian ACCORD bagian mata diikutsertakan dalam penelitian tekanan darah ACCORD. Garis dasar nilai tengah tekanan darah sistolik adalah 137 mmHg. Selama 1 tahun, nilai tengan tekanan darah sistolik adalah 117 mmHg pada kelompok terapi intensif dan 133 mmHg pada terapi standar (lihat bagian 6 apendiks tambahan); nilai tersebut dan perbedaan antara keduanya adalah stabil melalui sisa penelitian. Rata-rata progresifitas retinopati diabetes adalah 10,4% (67 dari 647 partisipan) pada kelompok dengan kontrol tekanan darah secara intensif dan 8,8% (54 dari 616 partisipan) pada kelompok kontrol tekanan darah secara standar (rasio odds 1,23; interval kepercayaan 95%, 0,84 sampai 1,79; P=0,29) (tabel 2). Ratarata kehilangan penglihatan adalah 27,7% (221 dari 798 partisipan) dan 24,7%(185 dari 748 partisipan) pada kelompok terapi yang secara intensif dan secara standar (rasio hazard 1,17; interval kepercayaan 95%, 0,96 sampai 1,42; P=0,12) (Tabel 2). Analisis subkelompok Kami menemukan hubungan yang tidak signifikan antara efek pengobatan dan karakteristik spesifik analisis subkelompok, dengan pengecualian garis dasar LDL (nominal P=0,04) dan garis dasar retinopati (nominal P=0,03) pada penelitian lipid (gambar 1, 2 dan 3). Setelah dilakukan beberapa penilaian terkait banyak perbandingan, hal tersebut tidak menyisakan sesuatu hal yang signifikan, kekuatan penelitian kami terbatas dalam hal mendeteksi hubungan. 8

Sensitifitas Analisis Eksklusi dari kondisi yang tidak terdaftar dalam analisis keluaran utama tidak secara kualitatif mengubah hasil (data tidak ditampilkan). Tidak terdapat bukti rata-rata perbedaan yang signifikan dari kehilangan data antara dua kelompok penelitian pengobatan glikemia, lipid dan tekanan darah, salah satu analisisnya tidak dinilai (P=0,55, P= 0,25, dan P=0,53) atau yang analisisnya dinilai (P=0,49, P=0,23 dan P=0,48) (lihat bagian 7 apendiks tambahan). Penetapan analisis didukung dari analisis yang didasarkan pada pasien dengan data yang lengkap (lihat bagian 7 apendiks tambahan). DISKUSI Penelitian ACCORD terdiri dari tiga perbandingan acak, yaitu yang menilai efek terapi glikemik secara intensif dengan terapi glikemik secara standar, simvastatin dan fenofibrat dengan simvastatin dan plasebo untuk kontrol lipid dan terapi antihipertensi secara intensif dengan terapi antihipertensi secara standar sehubungan dengan kondisi kardiovaskuler. Penelitian ACCORD bagian mata menilai perbandingan efek tersebut terhadap progresifitas retinopati diabetes. Terapi glikemik secara intensif signifikan dalam menurunkan resiko progresifitas retinopati diabetes, dengan menentukan peningkatan tiga atau lebih langkah dari skala keparahan ETDRS partisipan atau dengan gambaran laser fotokoagulasi atau vitrektomi retinopati diabetes selama 4 tahun (7,3% dibandingkan 10,4% dengan standar terapi, P=0,003). Pada dua penelitian kecil yang baru saja dilakukan pada pasien yang sama dilaporkan hasil yang tidak signifikan terkait keuntungan langsung dari kontrol glikemik. Sama dengan penelitian terdahulu, penelitian kami tidak menunjukkan terapi kontrol glikemik secara intensif menurunkan resiko kehilangan penglihatan tahap sedang, sebagaimana dilaporkan di tempat lain, namun demikian terdapat penurunan yang signifikan kehilangan penglihatan tahap sedang pada seluruh populasi ACCORD dengan pengobatan glikemik secara intensif (19,1% dibandingkan 20,7% dengan terapi standar; rasio hazard, 0,91; 95% interval kepercayaan, 0,83 sampai 1,00; P= 0,047) (27). Sebagaimana penelitian lain, penelitian yang dilakukan oleh ACCORD (19) menunjukkan peningkatan resiko hipoglikemik yang signifikan sehingga diperlukan 9

asisten ataupun asisten medis pada kelompok yang menerima terapi glikemik secara intensif (target kadar HBA1c <6,0%) dan pada kelompok yang mendapat terapi standar (target kadar HBA1c 7 sampai 7,9%) (10,5% dibanding 3,5%, P=0,001). Strategi terapi secara intensif juga dihubungkan dengan peningkatan jumlah kematian dari beberapa penyebab setelah dirata-rata selama 3,5 tahun follow up, sebagai perbandingan dengan strategi standar (5% dibanding 4%). Penelitian glikemik selanjutnya dihentikan lebih awal, dengan kemungkinan merendahkan laporan efek pengobatan glikemik pada retinopati diabetes. Kami juga menemukan efek yang bagus dari terapi fenofibrat terhadap laju progresifitas retinopati diabetes selama 4 tahun pada partisipan dengan diabetes tipe 2 yang juga menerima simvastatin (6,5% dibanding 10,2% dengan plasebo; P=0,006). Pada penelitian yang dilakukan oleh FIELD (15), yaitu penelitian acak tentang monoterapi dengan fenofibrat (200mg perhari), menunjukkan penurunan yang signifikan untuk terapi laser pada edema makula atau retinopati proliferatif pada kelompok fenofibrat dan dengan kelompok plasebo (3,4% dibanding 4,9%, P<0,001). Hasil kami memaparkan bukti bahwa fenofibrat menurunkan progresifitas retinopati diabetes. Kami tidak menampilkan efek signifikan dari kontrol tekanan darah secara intensif dibandingkan yang secara standar terhadap progresifitas retinopati diabetes selama 4 tahun (10,4% dibanding 8,8%, P=0,29), juga tidak terdapat efek yang signifikan pada beberapa subkelompok (gambar 3). Di lain sisi, pusat penelitian prospektif diabetes Inggris melakukan penelitian tentang pengobatan dengan antihipertensi, dan hasilnya menunjukkan bahwa kontrol tekanan darah secara intensif (dengan target tekanan darah sistolik <150mmHg dibanding <180mmHg dengan kontrol secara standar) menunjukkan penurunan progresifitas retinopati diabetes secara signifikan (34,0% dibanding 51,3%, P=0,004) dan penurunan kehilangan penglihatan sedang secara signifikan (10,2% diabnding 19,4%, P=0,004) setelah 7,5 tahun). Penelitian yang dilakukan oleh The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) (NCT00145925) juga tidak menunjukkan keuntungan efek dari kontrol tekanan darah secara intensif terhadap progresifitas retinopati diabetes. Namun demikian, perbedaan tekanan darah antara kelompok pengobatan hanya 5,6 mmHg, yang mana mungkin menjelaskan tentang penurunan keuntungan pada penelitian ADVANCE.

10

Satu keterbatasan dari penelitian kami adalah pengumpulan data retinopati dari gambaran fundus hanya 2 kali. Keterbatasan yang lain adalah proporsi yang besar dari populasi penelitian ACCORD bagian mata yang asli, status retinopatinya tidak dinilai selama 4 tahun. Sebagai perbandingan dengan status retinopati yang dinilai, subjek tersebut lebih mungkin untuk terjadi peningkatan kadar LDL, lebih tinggi kadar albumin urin:rasio kreatinin, dan nilai ketajaman penglihatan lebih rendah. Namun tidak ada bukti perbedaan yang signifikan dari jumlah kehilangan data dan hasil sensitifitas analisis yang mendukung analisis utama. Kesimpulannya, penelitian kami memberikan bukti bahwa terdapat efek yang baik dari terapi glikemik secara intensif terhadap progresifitas retinopati pada pasien yang mempunyai riwayat diabetes tipe 1 dan yang baru-baru ini didiagnosa diabetes tipe 2 atau yang belum terkena hipertensi, kadar lipid yang abnormal atau terdapatnya penyakit kardiovaskuler, penelitian ini memasukkan pula pasien dengan diabetes tipe 2 yang lebih tua ataupun lebih besar resiko kardiovaskulernya. Kami juga mendapatkan bukti bahwa fenofibrat, ketika ditambahkan pada terapi statin menunjukkan progresifitas retinopati diabetes yang rendah pada pasien diabetes tipe 2. Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan terkait progresifitas retinopati diabetes antara pasien yang menerima terapi antihipertensi secara standar dan yang menerima terapi antihipertensi secara intensif berdasar protokol penelitian kami.

11