KELAINAN BIPOLAR - FOKUS PADA DEPRESI

Mark A. Frye, gelar M.D.

Gambaran Journal ini dimulai dengan kasus sketsa menyoroti masalah klinis yang umum.
Bukti yang mendukung berbagai strategi kemudian disajikan, diikuti oleh ulasan pedoman formal, ketika
mereka ada. Artikel ini diakhiri dengan rekomendasi klinis penulis.
Seorang pengusaha 26 tahun mencari evaluasi untuk "pergi berhibernasi" setiap musim dingin; kegiatan
ini dimulai ketika ia masih di sekolah tinggi. Gejala-gejalanya saat ini meliputi tidur berlebihan, 20-lb (9
kg) berat badan yang berhubungan dengan peningkatan konsumsi permen dan penggunaan alkohol yang
berlebihan, anhedonia, kurangnya motivasi, renungan negatif, dan penurunan produktivitas di tempat
kerja. Dia melaporkan saat beberapa minggu di perguruan tinggi ketika dia punya sedikit kebutuhan untuk
tidur, dengan peningkatan suasana hati, energi, dan libido. Selama episode terakhir, ia melampaui batasbatas dan dievaluasi pada departemen darurat mengalami keracunan alkohol. Bagaimana seharusnya dia
dievaluasi dan diobati?
MASALAH KLINIS
Gangguan bipolar, penyakit medis dengan morbiditas dan mortalitas yang cukup besar, ditandai
dengan mania berulang episodik atau hypomania dan depresi berat. Ciri dari gangguan bipolar setidaknya
satu episode mania (gangguan bipolar) atau hypomania (bipolar II disorder) (Tabel 1). Tingkat keparahan
yang lebih besar dari mood tinggi dan kecacatan fungsional yang berhubungan membedakan bipolar I
mania (yang ditandai dengan psikosis, kebutuhan untuk perawatan mendesak atau rawat inap, atau
gangguan yang ditandai) dari bipolar II hypomania. Berbeda dengan pasien dengan mania, pasien dengan
hypomania jarang mencari evaluasi kecuali diagnosis bipolar sudah mapan dan ada kekhawatiran
mengenai perkembangan penyakit (yaitu, menjadi manik). Sedangkan istilah yang lebih tua "penyakit
manic-depressive" tersirat episode depresi setelah setiap episode mania, banyak pasien datang dengan
satu atau lebih episode depresi berat sebelum pertama episode manic atau hypomanic yang
mendefinisikan gangguan bipolar. Kriteria diagnostik untuk episode depresi utama dalam gangguan
bipolar adalah sama dengan kriteria untuk gangguan depresi mayor unipolar (Tabel 1 dan 2).
Dalam sebuah penelitian di AS, prevalensi seumur hidup gangguan bipolar adalah 4,5% (1,0%
untuk gangguan bipolar, 1,1% untuk gangguan bipolar II, dan 2,4% untuk gejala manik dan depresif yang
tidak memenuhi semua kriteria diagnostik untuk bipolar I atau bipolar disorder II). Gangguan bipolar
dikaitkan dengan kematian dini dan merupakan salah satu penyebab utama kecacatan di negara maju pada
orang 15-44 tahun. Tingkat bunuh diri selesai sekitar 5% di antara pasien yang belum pernah dirawat di
rumah sakit, tapi itu setinggi 25% di awal perjalanan penyakit. Penyakit ini sering dikaitkan dengan
kondisi lain hidup bersama, paling sering gangguan kecemasan dan gangguan substansi digunakan.
Gangguan ini dikaitkan dengan peningkatan risiko keinginan bunuh diri dan suasana hati beralih dari
depresi ke mania.
Meskipun tingkat keparahan mania jelas, sebagian besar cacat terkait dengan gangguan bipolar
terjadi pada fase depresi. Dalam sebuah penelitian, ada signifikan

Tabel 1 Kriteria Diagnostik Key Membedakan Bipolar Disorder I dari Bipolar Disorder II. *
Episode Manic (Bipolar I Disorder)

Episode hypomanic (Bipolar II Disorder)

Masa Berbeda di mana ada suasana hati

abnormal
dan
terus-menerus
meningkat,
ekspansif, atau mudah tersinggung berlangsung
setidaknya 1 minggu (atau kurang jika rawat inap
diperlukan)

Masa Berbeda di mana ada suasana hati

abnormal
dan
terus-menerus
meningkat,
ekspansif, atau mudah tersinggung berlangsung
setidaknya 4 hari

Harus disertai dengan setidaknya tiga dari gejala

berikut (empat jika mood hanya mudah
tersinggung): harga diri meningkat atau
kebesaran, penurunan kebutuhan untuk tidur,
tertekan pidato, balap pikiran, distractibility,
peningkatan keterlibatan dalam kegiatan yang
diarahkan pada tujuan atau psikomotor agitasi,
keterlibatan yang berlebihan dalam kegiatan
menyenangkan dengan potensi tinggi untuk
konsekuensi yang menyakitkan

Harus disertai dengan setidaknya tiga dari gejala

berikut (empat jika mood hanya mudah
tersinggung): harga diri meningkat atau
kebesaran, penurunan kebutuhan untuk tidur,
tertekan pidato, balap pikiran, distractibility,
peningkatan keterlibatan dalam kegiatan yang
diarahkan pada tujuan atau psikomotor agitasi,
keterlibatan yang berlebihan dalam kegiatan
menyenangkan dengan potensi tinggi untuk
konsekuensi yang menyakitkan

Gejala tidak memenuhi kriteria untuk episode

campuran

episode hypomanic harus jelas berbeda dari

biasanya suasana hati tidak depresi seseorang, dan
harus ada perubahan jelas dalam fungsi yang tidak
karakteristik fungsi biasa seseorang

Gangguan harus cukup berat sehingga

menyebabkan penurunan ditandai dalam fungsi
sosial atau pekerjaan atau memerlukan rawat inap,
atau ditandai dengan hadirnya fitur psikotik

Perubahan suasana hati dan fungsi harus diamati

oleh orang lain. Berbeda dengan episode manik,
episode hypomanic tidak cukup parah untuk
menyebabkan penurunan ditandai dalam fungsi
sosial atau pekerjaan atau memerlukan rawat inap,
dan tidak ada ciri-ciri psikotik

Gejala bukan karena efek langsung fisiologis

obat, kondisi medis umum, atau penyalahgunaan
zat

Gejala bukan karena efek langsung fisiologis

obat, kondisi medis umum, atau penyalahgunaan
zat

* Criteria are from the American Psychiatric Association.2

hari kerja lainnya hilang per pekerja sakit per tahun di antara pasien dengan gangguan bipolar
dibandingkan mereka dengan depresi berat unipolar; Perbedaan itu terutama didorong oleh
depresi berulang, tidak mania. Episode depresi dan tingkat rendah (yaitu, subsyndromal) gejala
depresi biasanya berlangsung lebih lama dari episode manik dan gejala-rendahnya tingkat mania.
Di Institut Nasional Kesehatan Mental Kolaborasi Depresi Penelitian yang melibatkan pasien

dengan gangguan bipolar yang diikuti selama lebih dari 12 tahun, pasien yang simtomatik
hampir 50% dari waktu; gejala depresi terjadi sekitar sepertiga dari waktu, gejala manik terjadi
sekitar 10% dari waktu, dan gejala campuran terjadi sekitar 6% dari waktu. Gejala rendah tingkat
depresi juga terkait dengan kecacatan fungsional dan kambuh depresi berikutnya.
STRATEGI DAN BUKTI
DIAGNOSIS DAN PENILAIAN
Evaluasi awal pasien menyajikan dengan mood depresi harus mencakup skrining untuk alkohol
dan penggunaan narkoba, penilaian bunuh diri, pribadi dan keluarga sejarah psikiatri, dan
pemeriksaan laboratorium dan pengujian fisik seperti yang ditunjukkan untuk menyingkirkan
masalah medis tambahan yang mungkin berkontribusi terhadap gejala . Pertemuan dengan orang
lain yang signifikan atau anggota keluarga dapat membantu untuk memperoleh informasi
tambahan, khususnya mengenai tingkat keparahan gejala. Pada riwayat keluarga gangguan
bipolar, timbulnya gejala sebelum 25 tahun, dan lebih sering episode dengan durasi yang lebih
singkat (yaitu, <6 bulan) meningkatkan kemungkinan diagnosis depresi bipolar dari pada depresi
unipolar. Beberapa, tetapi tidak semua, penelitian juga menunjukkan bahwa hipersomnia dan
hyperphagia lebih sering terjadi pada depresi bipolar, sedangkan insomnia (khusus pagi
kebangkitan) dan mengurangi nafsu makan lebih khas depresi unipolar.
Dalam hubungannya dengan penilaian klinis, Mood Disorder Kuesioner adalah instrumen
skrining yang berguna untuk gangguan bipolar pada pasien dengan depresi (lihat Lampiran
Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org). Kuesioner ini mencakup 13
ya-atau-tidak ada pertanyaan mengenai gejala yang biasanya dikaitkan dengan mania jawaban
"ya" untuk 7 atau lebih pertanyaan tentang gejala-gejala yang terjadi bersamaan dan terkait
dengan setidaknya moderat cacat dianggap sebagai hasil skrining positif. Mood Disorder
Kuesioner telah divalidasi baik pada pasien rawat jalan di klinik psikiatri dan pada populasi
umum. Namun, studi terbaru menunjukkan tingkat positif palsu antara 15 dan 30%, yang
mencerminkan tumpang tindih gejala gangguan lar bipo- dengan orang- orang dari kondisi
lain seperti gangguan perhatian defisit, gangguan makan, gangguan penggunaan substance-,
gangguan stres pasca-trauma , dan gangguan kepribadian borderline.
MANAJEMEN
Pengobatan untuk Depresi Bipolar Disetujui FDA
Meskipun depresi lebih sering daripada mania sebagai manifestasi dari gangguan bipolar, obat
untuk mania telah dipelajari jauh lebih luas. Untuk mania akut, Food and Drug Administration
(FDA) telah menyetujui 10 perawatan: satu agen antipsikotik khas, lithium, dua agen
antiepilepsi, dan enam agen antipsikotik atipikal (Tabel 3). Sebaliknya, hanya ada dua perawatan
yang disetujui FDA untuk depresi bipolar - quetiapine dan kombinasi olanzapine dan fluoxetine.
Quetiapine dan olanzapine antara beberapa obat secara luas didefinisikan sebagai stabilisator
suasana hati, atas dasar keberhasilan mereka dalam mengobati mania akut atau depresi dan
dalam mempertahankan respon klinis tanpa precipitating beralih ke fase alternatif penyakit.
Empat 8 minggu, plasebo-terkontrol, melibatkan total 2.593 subyek dengan I bipolar atau
gangguan bipolar II, telah menunjukkan efikasi quetiapine monoterapi (dengan dosis 300 mg
atau 600 mg) dalam pengobatan depresi bipolar. Dibandingkan dengan plasebo, quetiapine

mengakibatkan penurunan yang lebih besar dari awal sampai 8 minggu dalam ukuran hasil
primer (skor pada Depresi Rating Scale Montgomery dan sberg [MADRS], yang berkisar dari
0 hingga 60, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan keparahan yang lebih besar gejala
depresi), tingkat yang lebih tinggi dari respon (didefinisikan sebagai penurunan 50% dalam
gejala), dan tingkat yang lebih tinggi dari gejala remisi (MADRS skor, 12 atau lebih rendah).
Hasil yang terkait dengan 300 mg dan 600 mg dosis-yang serupa. Dua uji coba juga termasuk
perbandingan obat aktif: lithium atau serotonin reuptake inhibitor paroxetine. Dibandingkan
dengan agen-agen lain, quetiapine (dengan dosis 300 mg atau 600 mg setiap hari) mengakibatkan
penurunan yang lebih besar dari awal sampai 8 minggu di MADRS skor, tingkat yang lebih
tinggi dari respon dan remisi (kecuali remisi dalam perbandingan 300 dosis -mg dengan
paroxetine), dan tingkat penurunan beralih ke mania atau hypomania (3,1% vs 10,7% dengan
paroxetine dan 8,9% dengan plasebo).
Pada 8 minggu lagi, uji coba secara acak, yang melibatkan 833 pasien dengan gangguan
bipolar I, kombinasi olanzapine (rata-rata dosis harian, 7.4 mg)
Tabel 2 Kriteria diagnostik untuk Depresi Mayor. *
Periode minimal 2 minggu selama lima atau lebih gejala telah hadir (setidaknya salah satu
gejala adalah salah mood atau kehilangan minat atau kesenangan tertekan di hampir semua
kegiatan)
Perubahan nafsu makan atau penurunan atau peningkatan berat badan, insomnia atau
hipersomnia, dan agitasi psikomotor atau retardasi; penurunan energi; perasaan tidak berharga
atau bersalah; kesulitan dalam berpikir, berkonsentrasi, atau membuat keputusan; pikiran
berulang tentang kematian atau bunuh diri ideation, rencana,
atau upaya gejala baru atau lebih buruk dari pada sebelum episode depresi, dan mereka
bertahan untuk sebagian besar hari, hampir setiap hari, selama minimal 2 minggu berturutturut
Episode disertai distress klinis signifikan atau gangguan dalam bidang sosial, pekerjaan, atau
penting dari fungsi gejala
bukan karena duka atau langsung efek fisiologis dari obat, kondisi medis umum, atau
penyalahgunaan zat
* Dalam depresi berat, mood seseorang digambarkan sebagai depresi, sedih, putus asa, putus asa, atau
"turun dalam kesedihan." Kriteria berasal dari American Psychiatric Association

dan fluoxetine (rata-rata dosis harian, 39,3 mg) dan monoterapi olanzapine (rata-rata dosis, 9,7
mg sehari) keduanya unggul dengan plasebo dalam meningkatkan skor penurunan depresi
keseluruhan dalam skor MADRS secara signifikan lebih besar dengan kombinasi olanzapinefluoxetine dibandingkan dengan monoterapi olanzapine . Tingkat beralih ke mania tidak berbeda
secara signifikan antara kombinasi obat (6,4%) dan plasebo (6,7%). Kekhawatiran utama
mengenai kedua quetiapine dan kombinasi olanzapine-fluoxetine adalah kenaikan berat badan,

dengan risiko yang terkait diabetes, dan risiko tardive dyskinesia. Meskipun risiko tardive
dyskinesia tidak dapat diperkirakan dari penelitian jangka pendek ini, data lain telah
menunjukkan bahwa risiko yang terkait dengan agen antipsikotik atipikal secara signifikan lebih
rendah dari pada risiko yang terkait dengan khas (generasi pertama) agen antipsikotik (misalnya,
risiko yang terkait dengan haloperidol diperkirakan 3 sampai 5% per tahun dari paparan). Data
kurang dari studi longitudinal tardive dyskinesia pada pasien dengan gangguan bipolar yang
menerima agen antipsikotik atipikal dan tidak memiliki riwayat pajanan terhadap agen
antipsikotik khas.
Efek antidepresan dilaporkan untuk quetiapine dan olanzapine-fluoxetine tampaknya
tidak digeneralisasikan untuk antipsikotik atipikal lainnya. Menggunakan ukuran hasil primer
yang sama, dua double-blind, uji coba terkontrol plasebo yang melibatkan total 749 pasien
dengan gangguan bipolar I tidak menunjukkan efek antidepresan signifikan aripiprazole, agen
disetujui untuk pengobatan mania dan untuk pemeliharaan.
Tabel 3 Pengobatan untuk Bipolar Disorder. *
Kelas Obat dan
Agen

Dosis

Penelitian atau Persetujuan

depresi

Mania

campuran

Efek Samping dan

Peringatan
pemeliharaan
terapi

gejala
Agen
antipsikotik
atipikal

Aripiprazole

Untuk mania akut

atau
terapi
pemeliharaan, 1530 mg / hari

Asenapine

Untuk mania akut,

sublingual 10 mg
dua kali sehari

Olanzapine

Untuk mania akut,

10-20 mg / hari;
untuk
terapi
pemeliharaan, 520
mg / hari

Studi
terkontrol
tidak
dukungan
digunakan
sebagai
monoterapi

Studi
terkontrol
mendukung
digunakan
sebagai
monoterapi

Disetujui
FDA

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

Peringatan
untuk
peningkatan risiko
kematian di antara
pasien lanjut usia
dengan dementiaterkait
psikosis,
sindrom neuroleptik
ganas,
tardive
dyskinesia,
hiperglikemia atau
diabetes, dan kejang
Efek
samping
ekstrapiramidal,
mengantuk,
dan
tremor

Efek
samping
ekstrapiramidal,
kenaikan
berat
badan, mengantuk,
dan pusing
Efek
samping
ekstrapiramidal,
kenaikan
berat
badan, mulut kering,
pusing, tremor, dan
efek
samping
gastrointestinal;
peringatan

Quetiapine and
quetiapine,
extended
release

Untuk mania akut

atau
terapi
pemeliharaan,
400-800 mg / hari;
untuk depresi, 300
600 mg / hari

DA-approved

Risperidone
Oral
ntramuscular

Untuk mania akut,

Ziprasidone

Untuk mania akut

atau
Terapi
pemeliharaan, 80120 mg / hari

Studi
terkontrol
tidak
dukungan
digunakan
sebagai
tambahan atau
monoterapi

Olanzapinefluo
xetine
combination

6-12 mg dan 2550 mg sekali

sehari

FDAapproved

Antiepileptic
drug
Carbamazepine,
extended release

Untuk mania akut,

400- 1600 mg
dalam
dosis
terbagi dua kali
sehari

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

1-6 mg / hari 25
mg
setiap
2
minggu

tambahan
untuk
hiperlipidemia dan
hiperprolaktinemia
Efek
samping
ekstrapiramidal,
kenaikan
berat
badan, mulut kering,
kelelahan, dan efek
samping
gastrointestinal;
peringatan
tambahan
untuk
hiperlipidemia
Efek
samping
ekstrapiramidal,
mengantuk,
dan
gastrointestinal
efek
samping;
peringatan
tambahan
untuk
hiperprolaktinemia
Efek
samping
ekstrapiramidal,
mengantuk, pusing,
asthenia,
visi
abnormal,
dan
muntah; peringatan
tambahan
untuk
perpanjangan
QT
dan ruam
Fluoxetine
yang
terkait
dengan
peningkatan risiko
pikiran dan tindakan
bunuh diri di antara
beberapa anak-anak,
remaja,
dan dewasa muda
Pusing, mengantuk,
dan
koordinasi
masalah; peringatan
untuk ruam yang
serius,
termasuk
sindrom
StevensJohnson
dan
nekrolisis epidermal
toksik (risiko kedua
kondisi ini adalah
lebih
tinggi
di
antara
pasien
dengan HLA-B *
1502
antiepilepsi
obat

Divalproex
sodium, delayed
Or
extended
release

Untuk mania akut,

25 mg / kg / hari,
dengan dosis yang
disesuaikan untuk
memperoleh
respon klinis (85125 mg / ml)

Meta-analisis
mendukung
digunakan
sebagai
monoterapi

Lamotrigine

Dosis
pemeliharaan,
200-400 mg sekali

Meta-analisis
mendukung
digunakan
sebagai
monoterapi

hari

FDA-approved

Untuk mania akut,

secara
bertahap
meningkatkan
dosis
untuk
mendapatkan
respon klinis
(0,8-1,2 mmol /
liter)

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

FDAapproved

Carbamazepine,
diperpanjang
rilis
alel),
agranulositosis, ide
bunuh
diri,
teratogenicity, dan
anemia aplastik
Mengantuk,
efek
samping
gastrointestinal, dan
pusing; peringatan
untuk
hepatotoksisitas,
pankreatitis,
teratogenicity,
trombositopenia, ide
bunuh
diri,
hiperamonemia, dan
ensefalopati
Hyperammonemic
Sakit
kepala,
mengantuk, mual,
kelelahan,
dan
insomnia;
peringatan
untuk
ruam yang serius
(termasuk sindrom
Stevens-Johnson
dan
nekrolisis
epidermal toksik),
reaksi
hipersensitivitas,
keinginan
bunuh
diri, dan meningitis
aseptik
Ginjal dan disfungsi
tiroid (baseline dan
pemantauan berkala
fungsi ginjal dan
tiroid dianjurkan);
lithium
toksisitas terkait erat
dengan serum
tingkat lithium

FDA menunjukkan Food and Drug Administration

.
Agen ini diindikasikan sebagai monoterapi baik dan tambahan untuk lithium atau divalproex sodium
untuk gejala manik atau campuran.
Agen ini diindikasikan hanya sebagai tambahan untuk lithium atau natrium divalproex untuk
pemeliharaan (yaitu, pencegahan manik, campuran, hypomanic, atau depresi episode).
Agen ini diindikasikan sebagai monoterapi baik dan tambahan untuk lithium atau divalproex sodium
untuk terapi pemeliharaan (yaitu, pencegahan manik, campuran, hypomanic, atau depresi episode).

terapi (yaitu, pencegahan manik, campuran, atau episode depresi) . Demikian pula, di 6 minggu uji acak,
ziprasidone, agen lain yang disetujui untuk mania dan pemeliharaan, tidak lebih efektif daripada plasebo
dalam mengurangi gejala depresi bila digunakan sebagai monoterapi atau terapi tambahan.

OBAT ANTIEPILEPSI
Lamotrigin, sebuah obat yang disetujui FDA untuk pengobatan pemeliharaan gangguan bipolar,
telah disarankan untuk memiliki efek antidepresan tambahan. A 7-minggu, acak, double-blind,
plasebo-terkontrol 200 mg lamotrigin dalam 195 pasien dengan gangguan bipolar menunjukkan
penurunan yang signifikan dalam skor pada beberapa skala penilaian depresi. Empat percobaan
placebocontrolled berikutnya dengan berbagai kriteria inklusi (pasien dengan gangguan bipolar I,
bipolar disorder II, atau keduanya), durasi percobaan (7 sampai 10 minggu), dan rejimen dosis
(dosis tetap, 50 mg vs 200 mg, dosis fleksibel, 100 sampai 400 mg) tidak menunjukkan manfaat
yang signifikan lamotrigin. Namun, meta-analysis baru dari semua lima uji coba (total 1.072
pasien) menyarankan manfaat sederhana lamotrigin yang dinilai dengan penurunan 50% atau
lebih besar dalam skor MADRS (risiko relatif, 1,22, 95% confidence interval [CI] , 1,06-1,41;
jumlah yang diperlukan untuk mengobati, 13) atau skor Hamilton Rating Scale for Depression
(risiko relatif, 1,27, 95% CI, 1,09-1,47; jumlah yang diperlukan untuk mengobati, 11). Tingkat
remisi tidak berbeda nyata yang diukur dengan Hamilton Rating Scale, tapi mereka sedikit lebih
tinggi di antara pasien yang menerima lamotrigin, yang diukur dengan MADRS; analisis
subkelompok prespecified mengungkapkan efek pengobatan yang lebih besar pada pasien
dengan depresi berat.
Data lain juga telah memberikan dukungan untuk penggunaan lamotrigin pada pasien
dengan depresi bipolar. Dalam 8 minggu, acak, percobaan yang melibatkan 124
placebocontrolled pasien rawat jalan dengan bipolar I atau gangguan bipolar II yang menerima
terapi pemeliharaan lithium, terapi tambahan dengan 200 mg lamotrigin menghasilkan
peningkatan yang lebih besar dalam MADRS skor dan tingkat respons yang lebih tinggi,
dibandingkan dengan plasebo (51,6% vs 31,7%). A kecil, acak, silang uji coba yang melibatkan
31 pasien dengan depresi refrakter dibandingkan program 6 minggu lamotrigin, gabapentin, dan
placebo. Percobaan ini menunjukkan bahwa persentase pasien yang gejala depresi jauh atau
sangat jauh lebih baik secara signifikan lebih besar dengan lamotrigin (52%) dibandingkan
dengan gabapentin (26%) atau plasebo (23%).
Natrium divalproex, yang disetujui untuk mania akut, juga telah diteliti sebagai
monoterapi untuk depresi bipolar. Dalam meta-analisis dari empat kecil, jangka pendek, plaseboterkontrol melibatkan 142 pasien dengan bipolar I atau gangguan II, divalproex monoterapi
mengakibatkan kemungkinan lebih tinggi secara signifikan dari respon klinis dan remisi
dibandingkan plasebo.

OBAT ANTIDEPRESAN
Meskipun kekurangan data untuk memandu penggunaannya pada pasien dengan depresi bipolar,
obat antidepresan umumnya diresepkan. Dalam sebuah studi yang melibatkan lebih dari
prescriptiondatabase 7500 pasien, 50% dari semua resep pengobatan awal untuk gangguan
bipolar adalah untuk monoterapi antidepresan. Dengan pengecualian fluoxetine, yang disetujui
dalam kombinasi dengan olanzapine untuk depresi bipolar, semua antidepresan disetujui FDA
diindikasikan hanya untuk depresi unipolar; pasien dengan riwayat gangguan bipolar dikeluarkan
dari semua uji coba pendaftaran.
Paroxetine adalah selective serotonin reuptake inhibitor-(SSRI) yang telah paling ketat
dipelajari pada pasien dengan depresi bipolar dan kemanjuran tersedia data memberikan sedikit
dukungan untuk digunakan secara luas. Seperti disebutkan di atas, uji coba secara acak
membandingkan paroxetine dengan quetiapine menyarankan bahwa paroxetine kurang efektif
dalam meningkatkan skor depresi dan lebih mungkin menyebabkan beralih ke mania atau
hypomania. Dalam acak, kontrol plasebo menilai terapi tambahan dengan paroxetine (rata-rata
dosis, 32,6 mg) atau imipramine (rata-rata dosis, 166,7 mg) pada pasien dengan depresi bipolar
yang menerima terapi pemeliharaan lithium, baik paroxetine atau imipramine unggul dengan
plasebo dalam mengurangi gejala depresi pada 10 minggu. Akhirnya, lebih lama (26 minggu)
sidang di mana 366 pasien dengan bipolar I atau gangguan bipolar II yang menerima penstabil
suasana hati secara acak ditugaskan untuk terapi tambahan antidepresan (paroxetine atau
bupropion) atau plasebo , tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok di
tingkat pemulihan yang tahan lama, yang didefinisikan sebagai 8 minggu berturut-turut dari
Euthymia tanpa beralih ke mania atau hypomania.
Sebuah meta-analisis dari 15 acak, percobaan doubleblind membandingkan pengobatan
antidepresan jangka pendek (sampai 4 bulan) dengan plasebo atau perbandingan obat aktif pada
2373 pasien dengan bipolar I atau gangguan II juga tidak menunjukkan manfaat utama dari
antidepresan therapy. Enam uji coba ini, melibatkan 1469 pasien, yang terkontrol plasebo
mengevaluasi fluoxetine, paroxetine, imipramine, dan bupropion; lebih dari dua pertiga dari
peserta menerima terapi menstabilkan suasana hati. Meskipun definisi hasil bervariasi antara
studi, analisis dikumpulkan menunjukkan manfaat tidak signifikan terapi antidepresan lebih dari
plasebo dalam tingkat respon (risiko relatif, 1,18, 95% CI, 0,99-1,4, P = 0.06) dan remisi (risiko
relatif, 1,20 , 95% CI, 0,98-1,47, P = 0,09). Analisis pooled data dari lebih dari 1.000 pasien
menunjukkan bahwa pengobatan antidepresan tidak meningkatkan risiko beralih ke mania atau
hypomania. Dalam analisis lebih kecil membandingkan antidepresan sertraline (SSRI),
bupropion, venlafaxine, dan desipramin (antidepresan trisiklik), antidepresan trisiklik dan
venlafaxine dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi beralih ke mania atau hypomania dari
agen lain (desipramin, 43 %; venlafaxine, 15%, sertraline, 7%, dan bupropion, 5%).
Sebuah meta-analisis dari tujuh percobaan yang terlibat 350 pasien dengan bipolar I atau
gangguan bipolar II yang secara acak ditugaskan untuk setidaknya 6 bulan untuk semua jenis
antidepresan dengan atau tanpa stabilizer mood atau dengan plasebo dengan atau tanpa stabilizer

mood. Studi ini menunjukkan bahwa terapi antidepresan mengurangi risiko depresi berulang
(risiko relatif, 0,73, 95% CI, 0,55-0,97), tetapi meningkatkan risiko beralih ke episode
hypomanic atau manic (risiko relatif, 1,72, 95% CI, 1,23 menjadi 2,41) .38 Antidepresan dapat
menyebabkan hasil yang lebih baik dalam bipolar II disorder.39 dalam uji coba secara acak dari
terapi pemeliharaan pada pasien dengan gangguan bipolar II, 81 pasien dengan respon awal
untuk membuka-label fluoxetine monoterapi secara acak ditugaskan untuk pengobatan
dilanjutkan dengan fluoxetine, perubahan terhadap pengobatan dengan lithium, atau plasebo
selama 50 minggu. Waktu untuk kambuh atau kekambuhan depresi, hasil utama, secara
signifikan lebih lama dengan fluoxetine (250 hari) dibandingkan dengan lithium (156 hari) atau
plasebo (187 hari). Risiko beralih ke episode hypomanic tidak lebih besar dengan fluoxetine
(10,7%) atau lithium (7,7%) dibandingkan dengan plasebo (18,5%).
PSIKOTERAPI
Dibandingkan dengan gangguan depresi mayor, ada evaluasi yang sistematis sedikit psikoterapi
pada pasien dengan depresi bipolar. Percobaan komparatif terbesar dari psikoterapi secara acak
293 pasien rawat jalan dengan bipolar I atau gangguan bipolar II yang menerima obat untuk
salah satu dari tiga bentuk psikoterapi intensif (, terapi perilaku keluarga yang berfokus
interpersonal, atau kognitif) mingguan atau setiap minggu hingga 30 sesi , atau psikoedukasi
umum untuk 3 sessions.40 pada 1 tahun, tingkat pemulihan, yang didefinisikan sebagai tidak
lebih dari satu atau dua gejala sedang depresi selama minimal 8 minggu, secara signifikan lebih
tinggi pada kelompok intensif-psikoterapi daripada kelompok pasien yang menerima pendidikan
umum (64% untuk tiga kelompok psikoterapi dikombinasikan vs 52%).
Area Kebimbangan
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan pasien dengan depresi bipolar mungkin
mendapat manfaat dari jangka pendek atau terapi antidepresan jangka panjang tanpa risiko yang
tidak semestinya beralih ke mania. Sedangkan lebih dari 40% dari subyek dalam satu studi
retrospektif melaporkan beralih ke episode manik atau hypomanic dalam waktu 12 minggu
setelah memulai antidepresan setiap saat dalam kehidupan mereka, uji klinis terkontrol telah
menyarankan tingkat yang lebih rendah, prospektif dikonfirmasi (yaitu, berdasarkan penilaian
ratingscale) . Namun, pasien dengan gangguan bipolar yang terdaftar dalam uji coba monoterapi
antidepresan yang dipilih dengan hati-hati, dan risiko beralih ke mania pada populasi studi ini
mungkin jauh lebih rendah daripada risiko dalam praktek klinis. Selain antidepresan trisiklik dan
mungkin venlafaxine beberapa faktor klinis (misalnya, apakah pasien memiliki bipolar I atau
gangguan bipolar II dan kurangnya mood stabilizer) telah dikaitkan dengan peningkatan risiko
beralih ke mania, dan risiko ini harus diperhitungkan dalam mempertimbangkan rasio risikomanfaat dari antidepresan.

Sebuah jangka pendek, percobaan terkontrol plasebo menunjukkan kemanjuran

modafinil, agen menyetujui peningkatan terjaga pada pasien dengan gangguan tidur tertentu,
depresi bipolar. Pramipeksol, parsial subtipe reseptor dopamin 2 dan reseptor dopamine- subtipe
3 agonis disetujui untuk penyakit Parkinson juga efektif dalam meningkatkan gejala depresi pada
dua percobaan, kecil jangka pendek (satu yang melibatkan pasien dengan gangguan bipolar dan
pasien lain dengan melibatkan bipolar disorder II), meskipun psikotik mania dikembangkan pada
satu pasien dengan bipolar I dis- agar setelah perawatan aktif. Data yang lebih diperlukan untuk
menentukan peran agen ini dalam praktek.
PEDOMAN
Pedoman untuk pengobatan depresi bipolar
saat ini sedang direvisi oleh American Psychiatric Association. Pedoman dari Masyarakat
Internasional untuk Gangguan Bipolar merekomendasikan salah satu agen berikut sebagai terapi
lini pertama untuk depresi bipolar: quetiapine, lamotrigin, atau monoterapi lithium; olanzapine
dengan SSRI (yaitu, fluoxetine atau SSRI lain); dan lithium atau divalproex dengan SSRI atau
bupropion. Pedoman ini mendahului pengadilan menunjukkan keunggulan quetiapine atas
lithium atau paroxetine.
Kesimpulan dan Rekomendasi
Pasien yang dijelaskan dalam sketsa memiliki depresi berulang dengan gejala saat hipersomnia
dan hyperphagia dalam konteks setidaknya satu episode manic sebelumnya (yaitu, gangguan
bipolar). Dia harus diberitahu tentang pengaruh penyalahgunaan alkohol nya di depresi dan harus
didorong untuk menjauhkan diri dari minum dan untuk mempertimbangkan pengobatan khusus
untuk ketergantungan alkohol jika minum berbahaya berlanjut ketika depresi telah diobati.
Meskipun kedua kombinasi olanzapine fluoxetine- dan quetiapine yang disetujui FDA untuk
depresi bipolar, saya akan merekomendasikan memulai pengobatan dengan quetiapine (dengan
dosis 300 mg setiap hari), mengingat jumlah bukti yang mendukung penggunaan agen ini.
Pemantauan dibenarkan untuk mengantuk, ketinggian di tingkat glukosa, berat badan, dan
tardive dyskinesia (meskipun risiko tardive dyskinesia dianggap rendah). Jika quetiapine buruk
ditoleransi atau jika tidak ada perubahan gejala depresi, lamotrigin (dengan peningkatan bertahap
untuk dosis 200 mg) akan menjadi wajar intervensi lini kedua. Saya tidak akan
merekomendasikan monoterapi antidepresan. Jika cotherapy antidepresan digunakan,
pemantauan yang cermat diperlukan untuk ide bunuh diri dan beralih ke mania atau hypomania
selama pengobatan.
Dr Frye melaporkan menerima konsultasi dan berbicara biaya dari Sepracor, Merck,
GlaxoSmithKline, Kedokteran Komunikasi Media, dan Bristol-Myers Squibb, konsultasi dan
berbicara biaya untuk lembaganya dari Abbott, Merck, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Cephalon,
Johnson & Johnson , AstraZeneca, GlaxoSmithKline dan, memberikan dukungan dari Cephalon,

Aturan-Based Medicine, dan American Psychiatric Association, dan biaya perjalanan dari
Sanofi-Aventis. Tidak ada potensi konflik lain yang menarik relevan dengan artikel ini
dilaporkan.
Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks lengkap
artikel ini di NEJM.org

REFERENCES
1. Goodwin FK, Jamison KR. Manicdepressive illness: bipolar disorders and recurrent
depression. 2nd ed. New York: Oxford University Press, 2007.
2. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. rev.: DSM-IV-R. Washington,
DC: American Psychiatric Association, 2000.
3. Merikangas KE, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar
spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry
2007;64:543-52.
4. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020:
Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349:1498-504.
5. Tondo L, Isacsson G, Baldessarini R. Suicidal behaviour in bipolar disorder: risk and
preventions. CNS Drugs 2003; 17:491-511.
6. Inskip HM, Harris EC, Barraclough B. Lifetime risk of suicide for affective disorder,
alcoholism and schizophrenia. Br J Psychiatry 1998;172:35-7.
7. Frye MA, Altshuler LL, McElroy SL, et al. Gender differences in prevalence, risk, and clinical
correlates of alcoholism comorbidity in bipolar disorder. Am J Psychiatry 2003;160:883-9.
8. Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR, et al. Anxiety disorder comorbidity in bipolar disorder
patients: data from the first 500 participants in the Systematic Treatment Enhancement
Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry 2004;161:2222-9.
9. Simon NM, Zalta AK, Otto MW, et al. The association of comorbid anxiety disorders with
suicide attempts and suicidal ideation in outpatients with bipolar disorder. J Psychiatr Res
2007;41:255-64.

10. Ostacher MJ, Perlis RH, Nierenberg AA, et al. Impact of substance use disorders on recovery
from episodes of depression in bipolar disorder patients: prospective data from the
Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Am J
Psychiatry 2010;167: 289-97.
11. Kessler RC, Akiskal HS, Ames M, et al. Prevalence and effects of mood disorders on work
performance in a nationally representative sample of U.S. workers. Am J Psychiatry
2006;163:1561-8.
12. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly
symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002;59:530-7.
13. Altshuler LL, Gitlin MJ, Mintz J, Leight KL, Frye MA. Subsyndromal depression is
associated with functional impairment in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry
2002;63:807-11.
14. Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary
outcomes from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEPBD). Am J Psychiatry 2006;163:217-24.
15. Frye MA, Yatham LN, Calabrese JR, et al. Incidence and time course of subsyndromal
symptoms in patients with bipolar I disorder: an evaluation of 2 placebocontrolled
maintenance trials. J Clin Psychiatry 2006;67:1721-8.
16. Hirschfeld RM, Williams JB, Spitzer RL, et al. Development and validation of a screening
instrument for bipolar spectrum disorder: the Mood Disorder Questionnaire. Am J Psychiatry
2000;11:1873-5.
17. Hirschfeld RM, Holzer C, Calabrese JR, et al. Validity of the Mood Disorder Questionnaire:
a general population study. Am J Psychiatry 2003;160:178-80.
18. Zimmerman M, Galione JN, Chelminski I, Young D, Dalrymple K. Psychiatric diagnoses in
patients who screen positive on the Mood Disorder Questionnaire: implications for using the
scale as a casefinding instrument for bipolar disorder. Psychiatry Res 2010 July 24 (Epub
ahead of print).
19. Zimmerman M, Galione JN, Ruggero CJ, et al. Screening for bipolar disorder and finding
borderline personality disorder. J Clin Psychiatry 2010;71:1212-7.
20. Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry
2005;162:1351-60.
21. Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I
and II depression: a doubleblind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin
Psychopharmacol 2006;26:600-9. [Erratum, J Clin Psychopharmacol 2007;27:51.]
22. Young AH, McElroy SL, Bauer M, et al. A double-blind, placebo-controlled study of
quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression
(EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 2010;71:150-62.
23. McElroy SL, Weisler RH, Chang W, et al. A double-blind, placebo-controlled study of
quetiapine and paroxetine monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II). J
Clin Psychiatry 2010; 71:163-74.
24. Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine fluoxetine
combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry 2003;60:1079-88.
[Erratum, Arch Gen Psychiatry 2004;61:176.]
25. Kane JM. Tardive dyskinesia circa 2006. Am J Psychiatry 2006;163:1316-8.

26. Thase ME, Jonas A, Khan A, et al. Aripiprazole monotherapy in nonpsychotic bipolar I
depression: results of 2 randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol
2008;28:13-20. [Erratum, J Clin Psychopharmacol 2009;29:38.]
27. ClinicalTrials.gov home page. (http:// www.clinicaltrials.gov/.)
28. Goodwin GM, Bowden CL, Calabrese JR, et al. A pooled analysis of 2 placebocontrolled 18month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry
2004;65:432-41.
29. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Ascher JA, Monaghan E, Rudd GD. A double- blind
placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatientswith bipolar I depression.
J Clin Psychiatry 1999;60:79-88.
30. Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression:
independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five
randomised trials. Br J Psychiatry 2009;194:4-9.
31. van der Loos ML, Mulder PG, Hartong EG, et al. Efficacy and safety of lamotrigine as addon treatment to lithium in bipolar depression: a multicenter, doubleblind, placebo-controlled
trial. J Clin Psychiatry 2009;70:223-31.
32. Frye MA, Ketter TA, Kimbrell TA, et al. A placebo-controlled study of lamotrigine and
gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000;20:60714.
33. Bond DJ, Lam RW, Yatham LN. Divalproex sodium versus placebo in the treatment of acute
bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2010;124:228-34.
34. Baldessarini RJ, Leahy L, Arcona S, Gause D, Zhang W, Hennen J. Patterns of
psychotropic drug prescription for U.S. patients with diagnoses of bipolar disorders. Psychiatr
Serv 2007;58:85-91.
35. Nemeroff CB, Evans DL, Gyulai L, et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of
imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry
2001;158:906-12.
36. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant
treatment for bipolar depression. N Engl J Med 2007;356:1711-22.
37. Sidor MM, MacQueen GM. Antidepressants for acute treatment of bipolar depression: a
systematic review and metaanalysis. J Clin Psychiatry 2010 October 5 (Epub ahead of print).
38. Ghaemi SN, Wingo AP, Filkowski MA, Baldessarini RJ. Long-term antidepressant treatment
in bipolar disorder: metaanalyses of benefits and risks. Acta Psychiatr Scand 2008;118:34756.
39. Amsterdam JD, Shults J. Efficacy and safety of long-term fluoxetine versus lithium
monotherapy of bipolar II disorder: a randomized, double-blind, placebosubstitution study.
Am J Psychiatry 2010; 167:792-800.
40. Miklowitz DJ, Otto MW, Frank E, et al. Psychosocial treatments for bipolar depression: a 1year randomized trial from the Systematic Treatment Enhancement Program. Arch Gen
Psychiatry 2007;64: 419-26.
41. Truman CJ, Goldberg JF, Ghaemi SN, et al. Self-reported history of manic/hypomanic switch
associated with antidepressant use: data from the Systematic Treatment Enhancement
Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). J Clin Psychiatry 2007;68:1472-9.
42. Vieta E, Martinez-Arn A, Goikolea JM, et al. A randomized trial comparing paroxetine and
venlafaxine in the treatment of bipolar depressed patients taking mood stabilizers. J Clin
Psychiatry 2002; 63:508-12.

43. Frye MA, Helleman G, McElroy SL, et al. Correlates of treatment-emergent mania
associated with antidepressant treatment in bipolar depression. Am J Psychiatry
2009;166:164-72.
44. Frye MA, Grunze H, Suppes T, et al. A placebo-controlled evaluation of adjunctive modafinil
in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry 2007;164: 1242-9.
45. Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ. Preliminary randomized, double-blind, placebocontrolled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatmentresistant bipolar
depression. Am J Psychiatry 2004;161:564-6.
46. Zarate CA Jr, Payne JL, Singh J, et al. Pramipexole for bipolar II depression: a placebocontrolled proof of concept study. Biol Psychiatry 2004;56:54-60.
47. Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety
Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative
update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update
2009. Bipolar Disord 2009;11:225-55.
Copyright 2011 Massachusetts Medical Society.