RESEPTOR OPIOID

A.Sejarah Reseptor Opioid

Seratus tahun yang lalu belum ada obat obat antibiotik,
obat hormonal, atau antipsikotik. Sesungguhnya belum ada
obat obat yang betul bermanfaat, namun beberapa jenis
morfin secara efektif telah menghilangkan nyeri yang hebat.
Obat obat ini juga dapat mengontrol diare, batuk, ansietas,
dan insomnia,. Dengan alasan ini Sir William Osler menamakan
morfin sebagai obat dewa (Gods own medicine).
Istilah narkotik, sering digunakan dalam hubungannya
dengan golongan obat ini, dan istilah ini merupakan istilah
yang tepat, karena narcosis berarti juga sebagai suatu
keadaan
stupor
atau
keadaan
penurunan
kesadaran
(somnolent).
Masalah narkotika dan maraknya kenakalan remaja
menjadi perhatian yang serius dari semua pihak. Presiden RI
melalui Instruksi Presiden No 6/1971, tentang penanggulangan
peredaran gelap dan penyalahgunaan narkotika seperti
morphine, heroin, obat-obatan yang mengandung opium dan
merokok ganja. Undang- undang yang mengatur tentang zatzat ini sudah jelas, yaitu Undang- Undang No. 9 tahun 1976
yang berkaitan dengan narkotika.
Dalam UU Narkotika, yang tergolong narkotika adalah
ganja, kokain, dan opioid/opiat. Sedangkan yang termasuk jenis
opiat adalah morfin dan heroin. Narkotika adalah jenis obat
yang biasa digunakan dalam terapi untuk menghilangkan rasa
nyeri seperti pada penderita kanker. Sementara, kini, peredaran
ilegal narkotika semakin marak. Penyalahgunaan narkotika di
kalangan remaja semakin sulit dibendung. Akibatnya, selama
satu dekade terakhir di negeri ini telah ditemukan ratusan ribu
pecandu narkotika dan zat adiktif lainnya. Keracunan narkotika
juga cepat terjadi dengan menekan pusat pernapasan, napas
menjadi lambat, pengguna merasa melayang, tekanan darah
menurun, dan dapat membuat pengguna menjadi koma hingga
meninggal dunia. Sekitar 2% dari pengguna narkotika melalui

suntikan meninggal dunia setiap tahunnya karena overdosis

atau infeksi. Morfin adalah obat yang mewakili kelompok besar
opioid yang terdiri dari opium alam (asli), sintetis, semi sintetis,
devirat dan garamnya. Sering disalahgunakan untuk
memperoleh efek yang tidak ada pada medikasi medis, morfin
mempunyai efek analgesik dan morfin sendiri sedikit sekali
diabsorpsi dari saluran cerna. Sangat mungkin bagi seorang
dokter untuk membuat visum et repertum yang berkaitan
dengan kasus-kasus penyalahgunaan narkotika ini, oleh karena
itu, selayaknya kita mengetahui dan memahami zat-zat yang
berkaitan dengan narkoba (narkotika dan obat-obatan lainnya),
salah satunya adalah morfin dimana gejala-gejala keracunan
morfin yang mungkin ditemui pada korban, baik yang masih
hidup maupun yang sudah meninggal.(2,3)
Sumber opium, zat zat dari opium yang belum diolah,
dan morfin bersumber dari bunga opium Papaver somniferum.
Tanaman ini telah digunakan selama lebih dari 6000 tahun, dan
penggunaanya terdapat dalam dokumen dokumen kuno
Mesir, Yunani, dan Romawi. Yang menarik pada opium ialah
bahwa sampai pada abad ke 18 belum ada perhatiaan akan
kecenderungan adiksi opium.
Dasar dari farmakologi modern telah diletakkan oleh
Sertner, seorang ahli farmasi Jerman, yang mengisolasi suatu
zat alkali murni yang aktif dari opium pada tahun 1803. Hal ini
peristiwa
penting
dimana
telah
dimungkinkan
untuk
menstandarisasi potensi suatu produk alamiah. Setelah
melakukan pengujian pada dirinya sendiri dan beberapa
kawannya, Sertner mengajukan morfin untuk senyawa ini,
yang berasal dari bahasa Yunani ; Morpheus y yang berarti
mimpi dari Dewa (God of dreams).
Defenisi Reseptor Opioid
Opioid adalah semua zat baik sintetik atau natural yang
dapat berikatan dengan reseptor morfin, misalnya. Opioid
disebut juga sebagai analgesia narkotik yang sering digunakan
dalam anastesia untuk mengendalikan nyeri saat pembedahan
dan nyeri paska pembedahan.
Istilah opioid digunakan untuk semua senyawa yang
berkaitan dengan opium.Opiat adalah obat-obat yang
berasal dari opium, meliputi bahan alam morfi n,
kodein,tebain dan banyak senyawa sejenis semisintetik yang
diturunkan dari obat-obat tersebut.Peptida opioid endogen
merupakan ligan alami untuk reseptor opioid. Istilah

endomorfin bersinonim
dengan
peptide
opioid
endogen,tetapi
juga
menunjuk
pada
opioid
endogenspesifik yaitu
-endorfin.
Ti g a ke l o m p o k p e p t i d a o p i o i d k l a s i k y a n g
b e r b e d a t e l a h d i i d e n t i fi ka s i y a i t u : enkefalin, endorfin dan
dinorfin. Masing-masing kelompok berasal dari suatu
prekursor p o l i p e p t i d a y a n g b e r b e d a d a n m e m i l i k i
d i s t r i b u s i a n a t o m i s y a n g k h a s ( G o o d m a n & Gilman.
2001).
Opioid merupakan senyawa alami atau sintetik yang
menghasilkan
efek
sepertimorfi n.
Istilah
opioid
dicadangkan untuk obat-obatan seperti morfi n dan
kodein, yangdidapat dari sari buah popi opium. Semua
obat dalam kategori ini bekerja dengan jalan mengikat
reseptor spesifik pada SSP. Untuk menghasilkan efek meniru
neurotransmitter peptide endogen, opiopeptin.
Opioid berinteraksi secara stereospesifik dengan reseptor
protein pada membranesel sel tertentu pada ssp, pada
ujung saraf perifer dan pada sel-sel saluran cerna.
Efek utama opioid diperantarai oleh 4 famili reseptor
yang ditunjukkan dengan huruf yunanikuno , , dan .
Pada umumnya kuatnya ikatan berkorelasi dengan
analgesia. Sifat-sifat anlgesik diperantarai oleh reseptor
,
tetapi
reseptor

pada
kornu
dorsalis
jugamenyokong.enkefalin berinteraksi lebih selektif dengan
reseptor di perifer. Reseptor kurang spesifi k, reseptor ini
juga
mengikat
obat-obat
non
opioid
seperti
halusinogenfensiklidin.
Distribusi
re s e p t o r
opioid
densitas
ti n g g i
t e rd a p a t p a d a l i m a d a e r a h u m u m s s p y a n g d i ke t a h u i
t e r l i b a t d a l a m m e n g i n t e g r a s i p e m b e n t u ka n n y e r i .
J a l a n i n i m e n u r u n d a r i periaquaduktus abu-abu(PAG)
menuju kornu dorsalis medulla spinalis. reseptor ini jugadapat
diidentifikasikan di perifer .
( Myceek, M.J, et al. Widya Medika. Farmakologi Ulasan
Bergambar,Edisi 2. Jakarta : 2001 )

A.Struktur Senyawa Reseptor Opioid

Struktur dari klas opioid alkaloid fenantren cukup rumit dan
terdiri atas lima atau bahkan enam cincin yang bergabung.

Morfin sebagai salah satu anggota dari fenantren, terdiri atas 5

cincin, 3 cincin terbentuk dalam satu bidang datar sementara 2
cincin yang lainnya tersusun perpendicular yang membentuk
huruf T. Terdapat 2 group hidroksil (satu fenolik dan satu
alkoholik), sebuah karbon atom kuarterner pada posisi 13 dan
cincin piperidin dengan grup metil pada gugus nitrogen.
Struktur morfin mempunyai stereoisomer levo dan dekstro
dimana hanya stereoisomer levo yang mempunyai efek
analgesik. Anggota fenantren yang lain adalah kodein, derivat
dari morfin, serta thebain, prekursor dari oksikodon dan
nalokson. Jika dikurangi secara bertahap jumlah cincin
fenantren maka akan didapatkan golongan morfinian dengan
empat cincin, golongan benzomorfan dengan tiga cincin,
golongan fenilpiperidin dengan dua cincin dan yang terakhir
peptida opioid endogen dengan struktur separuh tiramin
dengan cincin terhidroksilasi tunggal. Kemampuan mengikat
reseptor apakah pada sisi romatik atau sisi anion menentukan
apakah suatu opioid merupakan suatu agonis atau antagonis.

struktur kimia morfin dan perbandingannya dengan struktur

kimia golongan opioid yang lain

Opioid sintetik :

a. Derivat fenil piperidin :

Fentanyl
Fentanyl adalah opioid sintetik yang secara struktur mirip
dengan meperidin. Potensial analgesiknya 75-125 kali lebih
besar daripada morfin. Mempunyai onset dan durasi yang lebih
cepat jika dibandingkan dengan morfin hal ini dikarenakan
kelarutan lemak fentanyl yang tinggi. Fentanyl dimetabolisme
dengan cara metilasi menjadi norfentanyl, hydroksipropionilfentanyl dan hidroksinorpropionil-fentanyl. Diekskresi melalui
urin dan dapat dideteksi 72 jam setelah pemberian iv. Namun
<10% tetap tidak termetabolisme dan diekskresikan melalui
urin. Setelah pemberian bolus iv, fentanyl tersebar terutama
pada organ yang kaya vaskularisasi seperti otak, paru-paru dan
jantung. Dosis fentanyl 2-20 g/kgBB seringkali diberikan
sebagai adjuvant anestesi inhalasi pada saat operasi.
Pemberian
intratekal
juga
memberikan
respon
yang
memuaskan terutama pada dosis 25 g. Terdapat juga sediaan
oral transmukosa fentanyl 15-20 g/kgBB untuk anak-anak 2-8
tahun yang diberikan 45 menit sebelum induksi anestesi.
Fentanyl juga diberikan transdermal dengan sediaan 12,5-100
g yang ditujukan terutama pasien postoperatif serta pasien
dengan nyeri kanker. Jika dibandingkan dengan morfin, fentanyl
kurang menyebabkan pelepasan histamin namun lebih sering
mencetuskan bradikardi. Pemberian fentanyl iv secara cepat
dapat mencetuskan otot rigid, batuk bahkan kejang. Fentanyl
juga dapat meningkatkan tekanan intrakranial hingga 6-9
mmHg oleh karena efek vasodilatasi.

Sufentanyl
Sufentanyl merupakan analog dari fentanyl dan mempunyai
kekuatan analgesi 5-10 kali lebih besar daripada fentanyl.
Dimetabolisme terutama di hepar melalui proses N-dealkilasi
dan O-demetilasi. Ekskresi terutama di urine dan faeses
dengan <1% dari sufentanyl tidak berubah. Pada pemberian
sufentanyl dengan dosis 0,1-0,4 g/kgBB memberikan waktu
yang lebih lama serta efek depresi pernafasan yang lebih
rendah jika dibandingkan dengan dosis fentanyl 1-4 g/kgBB.
Jika dibandingkan dengan opioid yang lain, sufentanyl
mempunyai
beberapa
kelebihan
terutama
penurunan
kebutuhan oksigen metabolisme di otak serta aliran darah otak

cenderung menurun atau hampir tidak mengalami perubahan

yang berarti.

Alfentanyl
Alfentanyl adalah analog dari fentanyl yang mempunyai potensi
1/5 sampai 1/10 dari fentanyl. Keunikan dari alfentanyl adalah
onset dan durasi yang lebih cepat jika dibandingkan dengan
fentanyl. Alfentanyl dimetabolisme melalui piperidin Ndealkilasi menjadi noralfentanyl serta melalui amida Ndealkilasi
menjadi
N-fenilpropionamid.
Sebagian
besar
diekskresi melalui urin dengan <1% yang tidak berubah.
Alfentanyl sering dipakai pada manipulasi singkat seperti
intubasi trakeal ataupun blok retrobulbar dengan dosis 10-30
g/kgBB. Jika dibandingkan dengan opioid yang lain, kejadian
PONV lebih rendah pada pemakaian alfentanyl.

Remifentanyl
Remifentanyl adalah agonis selektif reseptor opioid u dengan
potensi analgesi menyerupai fentanyl (15-20 kali lebih poten
daripada alfentanyl). Struktur kimia remifentanyl tergolong unik
karena meskipun tergolong derivat fenilpiperidin, remifentanyl
mempunyai gugus ester. Sehingga metabolism remifentanyl
juga terjadi oleh hidrolisis enzim esterase di plasma maupun
jaringan yang lain menjadi metabolit yang inaktif. Onset yang
cepat, waktu pulih yang singkat dan efek yang relative non
kumulatif menjadikan remifentanyl opioid yang sering dipakai
intraop di negara-negara maju saat ini. Hasil metabolisme
remifentanyl adalah asam remifentanyl, yang juga agonis
reseptor u dengan potensi 1/300-1/4600 dari asalnya. Hasil
metabolit yang lain adalah N-dealkilasi remifentanyl yang juga
diekskresikan terutama melalui urin. Dosis 0,25-1 g/kgBB
memberikan efek analgesia yang memuaskan. Namun
pemberian remifentanyl intratekal tidak disarankan oleh karena
adanya glisin pada vehikulum obat ini. Glisin mempunyai efek
menginhibisi neurotransmitter pada medulla spinalis.

Peptidin
Meperidin atau petidin merupakan opioid sintetik yang bekerja
agonis terhadap reseptor u dan k sebagai derivat dari
fenilpiperidin. Adapun beberapa analog golongan ini antara lain
fentanil, alfentanyl, sufentanyl dan remifentanyl. Secara
struktur, meperidin mempunyai bentuk menyerupai atropin
sehingga beberapa efek atropine juga dimiliki oleh atropine ini
seperti takikardi, midriasis dan antispasmodic. Morfin
mempunyai potensi 1/10 morfin dengan durasi kerja 2-4 jam.
Meperidin diabsorbsi baik pada GIT tapi mempunyai efektifitas
jika dibandingkan dengan pemberian IM. Metabolisme
meperidin terutama di hepar dengan merubahnya melalui
proses dimetilasi 90% menjadi normeperidin dan ekskresinya
terutama melalui urin. Normeperidin mempunyai waktu paruh
eliminasi 15 jam dan dapat dideteksi di urin 3 hari setelah
pemakaian. Normeperidin mempunyai potensi meperidin
sebagai analgesik dan menstimulasi sistem saraf pusat. Kejang,
mioklonus, delirium dan halusinasi yang dapat terjadi setelah
pemberian meperidin adalah sebagai akibat efek stimulasi
saraf pusat oleh normeperidin. Sekitar 60% meperidin terikat
pada protein, sehingga pada pasien tua terjadi peningkatan
jumlah obat bebas pada plasma dan mencetuskan terjadinya
peningkatan sensitifitas pada opioid. Konsentrasi plasma 0,7g
dianggap mampu secara efektif meghilangkan nyeri post
operatif. Selain sebagai analgesia yang poten, meperidin juga
mempunyai efek anti menggigil postoperatif yang jika dibiarkan
lama dapat meningkatkan konsumsi oksigen pada tubuh. Efek
anti menggigil postoperatif dari meperidin didapatkan sebagai
salah satu kerjanya pada reseptor k2. Selain itu klonidin,
ondansetron, dan butorfanol juga merupakan obat-obatan yang
dipakai untuk mengatasi menggigil setelah operasi. Pemberian
meperidin
dengan
obat-obatan
antidepresan
dapat
mencetuskan sindrom serotonin yaitu suatu ketidakstabilan
sistem saraf otonom yang ditandai hipertensi, takikardi,
diaphoresis, hipertermi, perubahan perilaku, agitasi dan
perasaan bingung.

b. Derivat difenilheptan :

Methadon
Methadon merupakan agonis opioid sintetik yang digunakan

untuk penanganan nyeri kronik berat terutama penanganan

ketergantungan opioid oleh karena efek ketergantungannya
yang rendah, penyerapan lewat oral yang bagus, onsetnya
relatif cepat dan durasinya lama. Methadone 20mg iv dapat
menghasilkan analgesia hingga >24jam. Dimetabolisme
terutama di hepar menjadi metabolit inaktif yang selanjutnya
akan diekskresikan melalui urin dan empedu.

Propoksifen
Struktur propoksifen secara umum sama dengan methadone
sebagai salah satu agonis opioid yang poten. Dimana dosis oral
90-120 mg menghasilkan efek analgesia setara dengan 60 mg
kodein atau 650 mg aspirin. Propoksifen diserap dengan baik
melalui GIT yang kemudian dimetabolisme terutama di hepar.
Efek samping yang utama adalah vertigo, sedasi, mual dan
muntah.

c. Derivat morfinian :

Levorfanol
Levorfanol adalah golongan morfinian sintetik yang digunakan
sebagai salah satu terapi nyeri berat. Obat ini pertama kali
ditemukan di Jerman tahun 1948. Levorfanol mempunyai
afinitas yang sama pada reseptor opiat seperti morfin tetapi
mempunyai efek cross tolerance yang lebih rendah jika
dibandingkan morfin.
( Brunton, L.L. Goodman & Gilmans The
Pharmacological Basis of Therapeutics. New York : 2007
)

B.Mekanisme Kerja
M o r fi n b e r i ka t a n s e c a r a s e l e k t i f p a d a b a n y a k
t e m p a t t e m p a t d i s e l u r u h t u b u h u n t u k menghasilkan
efek farmakologi. Lokus otak yg terlibat dalam transmisi
nyeri dan dalam perubahan reaktivitas rangsangan
nosiseptif(sangat nyeri) terlihat sbg tempat kerja
utamat e t a p i b u k a n s a t u 2 n y a t e m p a t ke r j a o p i o i d .
Pa d a u m u m n y a t e m p a t y g m e m p e r l i h a t k a n afi nitas
tinggi utk ligan opiopid seperti morfi n juga mengandung
peptida endogen dalmkonstrasi tinggi yg mempunyai

sifat seperti opioid. Nama generik yg dipakai utk zat2

iniadalah endorfin(morfin endogen).
Prekursor dari peptida opioid endogen ini terdaapat pada
tempat-tempat di otak yangtelah diimplikasi dalam modulasi
neyeri, dan ternyata bahwa zat-zat ini dapat diaktifkan
padawaktu stres seperti yang dihasilkan oleh nyeri atau
antisipasi nyeri. Penting dicatat bahwa peptida prekursor
didapatkan tidak saja dalam SSP tetapi juga di sebgian besar
jaringan lain.D e n g a n
adanya
senyawa-senyawa
seperti
ni
memberi
kemungkinan
utk
m e l a k u k a n percobaan-percobaan
yg
m e m p e r l i h a t ka n
opioid
endogen
dan
eksogen
a n a l g e s i a y a n g diperantarai oleh reseptor opioid pada
tempat-tempat kerja di luar SSP. Efek antinosiseptif ini dapat
ditemukan karena reseptor-reseptor mu(), kapa() dan
delta() berlokasi pada saraf aferen primer yang telah
diaktifkan
a. Tipe tipe reseptor
Telah dapat diidentifikasi beberapa tipe reseptor pada berbagai
tempat dalam sistem saraf dan jaringan lain. Anal gesia
pada tingkat supraspinal maupun sifat-sifat euforia,
depresi pernapasan, dan ketergantungan fi sik dari sifat
morfi n terutama sebagai hasil kombinasi reseptor mu()
dan delta(). Reseptor ini juga memperantarai analgesi spinal
dari opioid. DanReseptor kapa juga memperantarai analgesia
tingkat spinal.
Ketiga tipe reseptor ini telah dapat diisolasi dan dibuat
klonnya. Reseptor ke 4 yaitureseptor sigma () masih
belum ada kesamaan pendapat, tetapi dapat dikaitkan
dengan
efek o p i o i d
berupa
disforik,
halusinogenik,
dan
stimulasi
jantung.
P e n y e l i d i k a n t e r a k h i r menunjukkan bahwa setiap
tipe reseptor mungkin mempunyai subtipe reseptor ( 1,
2, d a n seterusnya). Karena obat opioid dapat berfungsi
dengan potensi yang berlainan sebagai suatuagonis, agonis
parsial, atau antagonis dengan setiap tipe reseptor
ganda, tidak menyokong bahwa zat-zat ini mempunyai
kemampuan utk efek-efek yang berbeda-beda tersebut
b)Distribusi reseptor
Ikatan opioid atau penemuan tempat kerja opioid telah
diidentifi kasi dengan teknik 2i ka t a n
radio
ligan,

o t o r a d i o g r a fi k, d a n i m u n h i s t o k i m i a . Te m p a t - t e m p a t
i ka t a n d e n g a n densitas tinggi terdapat dalam kornu
dorsalis
medula
spinalis
dan
regio-regio
subkortikaltertentu dari otak (talamus, periaqueductal gray
otak tengah dan rostral ventral medula).
Te m p a t i ka t a n o p i o i d t e rd a p a t p a d a sa r a f tr a n s m i s i
n y e r i m e d u l a s p i n a l i s d a n p a d a aferen2 primer yg
merelai nyeri yg disampaikan pada tempat ini. Opoioid
dan opiopeptintelah diperlihatkan dapat menghambat
pembebasan transmitter eksitatori dari aferen primer i n i .
B e b e r a p a t e m p a t p e n g i ka t a n o p i o i d o t a k y a n g
b e r h u b u n g a n d e n g a n m o d u l a s i n e y r i melalui jalur
turun termasuk nukleus rafe magnus dalam rostral
ventral medullan dan lokussereleus batang otak, area
periaqueductal
gray
otak
dan
beberapa
nukleus
hipothalamus danthalamus.
( Katzung Masters,A.J. Basic and Clinical Pharmacology.
New York : 2009 )

C.Peranan dalam sistem biologis

1. Absorbsi
Sebagian besar analgesik opioid mampu diserap bagus melalui
rute subkutan, intramuscular dan oral. Oleh karena efek first
pass metabolism opioid pada aliran darah di hepar maka dosis
oral opioid membutuhkan dosis yang lebih besar untuk
mencapai efek terapeutik, seperti pada morfin. Beberapa jenis
opioid dipercaya lebih efektif jika diberikan melalui rute oral
karena kecil yang melalui first pass metabolism seperti kodein
dan oksikodon. Insuflasi melalui nasal juga bisa menjadi rute
pilihan untuk menghindari first pass metabolism. Rute yang lain
yaitu melalui mukosa oral serta transdermal yang diyakini
dapat memberikan analgesik yang poten hingga dalam
hitunganhari.

2. Distribusi
Penyerapan opioid pada organ sangat bervariasi. Meskipun tiap

jenis opioid mempunyai afinitas yang berbeda terhadap

protein, opioid dapat secara cepat meninggalkan kompartemen
darah, kemudian berkumpul menuju jaringan yang mempunyai
perfusi darah yang tinggi seperti otak, paru-paru, hepar, ginjal
dan limpa. Konsentrasi opioid pada otot sebenarnya lebih kecil,
namun jaringan otot mempunyai volume yang besar sehingga
banyak juga yang terakumulasi disana. Meskipun aliran darah
pada jaringan lemak rendah, namun akumulasi pada jaringan
lemak ini adalah suatu hal yang penting oleh karena akan
terjadi redistribusi kembali oleh opioid yang larut baik dengan
lemak, seperti fentanyl.
3. Metabolisme
Sebagian besar opioid akan diubah menjadi metabolit yang
lebih polar sebagian besar glukoronid, yang kemudian akan
diekskresikan melalui ginjal. Sebagai contoh morfin, sebagian
besar akan dikonjugasi menjadi morfin-6-glukoronid, suatu
kompenen yang mempunyai efek neuroeksitatori. Efek
neuroeksitatori ini bukan dimediasi oleh reseptor opioid
melainkan oleh system GABA/glisinergik. Kurang lebih 10% dari
morfin akan diubah menjadi M6G, suatu metabolit aktif dengan
efek analgesik 4 hingga 6 kali lebih poten jika dibandingkan
dengan morfin. Namun metabolit yang lebih polar ini
mempunyai keterbatasan untuk menembus sawar darah otak.
Akumulasi yang berlebihan dari obat ini seperti pada pasien
dengan gagal ginjal ataupun pemakaian dosis besar tentunya
akan menyebabkan berbagai macam efek samping. Kejang oleh
karena efek neuroeksitasi dari M3G serta efek kerja yang
memanjang dari opioid yang dihasilkan oleh M6G. (3,4,5,8)
Golongan ester seperti heroin dan remifentanyl dihidrolisa
secara cepat oleh enzim esterase jaringan. Heroin
(diasetilmorfin) dihidrolisa menjadi monoasetilmorfin dan pada
akhirnya menjadi morfin yang kemudian dikonjugasi oleh asam
glukoronat. Metabolism oksidatif hepatik merupakan rute
primer degradasi opioid golongan fenilpiperidin seperti
meperidin, fentanyl, alfentanyl dan sufentanyl. Hasil metabolit
dimetilasi
dari
meperidin
yaitu
normeperidin
dapat
terakumulasi pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal
ataupun pada pemakaian dosis yang tinggi. Normeperidin
dapat menyebabkan kejang apabila terakumulasi dalam jumlah
yang cukup tinggi. Sebaliknya fentanyl tidak memiliki metabolit

aktif. Isozim P450 CYP3A4 memetabolisme fentanyl melalui

proses N-dealkilasi di hepar. CYP3A4 juga terdapat di mukosa
usus halus dan memberikan kontribusi pada proses first pass
metabolism jika fentanyl diberikan secara oral. Kodein,
oksikodon, dan hidrokodon dimetabolisme di hepar oleh isozim
P450 CYP2D6 yang akan menghasilkan metabolit dengan efek
yang lebih besar. Sebagai contoh, kodein dimetilasi menjadi
morfin.

4. Ekskresi
Metabolit yang polar, termasuk konjugasi glukoronid dari
analgesik opioid, sebagian besar diekskresi melalui urin.
Sejumlah kecil dari bagian yang yang tidak diubah dapat
ditemukan juga di urin. Selain itu konjugasi glukoronid juga
ditemukan di empedu, namun sirkulasi enterohepatik hanya
berperan kecil dalam proses ekskresi .
(Morgan Ge.Jr. Lange Clinical Anasthesiology. Newyork :
2006 )

D. Diagnosa Ketergantungan Narkotika

Diagnosis ketergantungan penderita opiat ditegakkan
dengan pemeriksaan klinis (medik psikiatrik) dan ditunjang
dengan pemeriksaan urine. Pada penyalahgunaan narkotika
jenis opiat, seringkali dijumpai komplikasi medis, misalnya
kelainan pada organ paru-paru dan lever. Untuk mengetahui
adanya komplikasi, dilakukan pemeriksaan fisik pada penderita
oleh dokter ahli penyakit dalam, ditunjang oleh pemeriksaan Xray thorax foto dan laboratorium untuk mengetahui fungsi
lever.
Banks A. dan Waller T. (1983) menyatakan bahwa edema
paru akut merupakan komplikasi serius, terutama pada
pecandu narkotika dosis tinggi (over dosis). Selanjutnya,
komplikasi lainnya adalah hepatitis (4%). Komplikasi medis ini
erat kaitannya dengan cara penggunaan narkotika tersebut,
yaitu dengan dihirup (chasing dragon) melalui mulut atau
hidung, heroin yang dipanasi di atas kertas alumunium foil,
atau suntikan intravena. Khasiatnya terutama adalah analgetik
(menghilangkan rasa nyeri) dan euforia (gembira). Pemakaian
yang
berulangkali
dapat
menimbulkan
toleransi
dan

ketergantungan. Penyalahgunaan narkotika merupakan suatu

pola penggunaan zat yang bersifat patologik paling sedikit satu
bulan lamanya. Opioida termasuk salah satu yang sering
disalahgunakan manusia. Menurut ICD 10 (International
Classification Diseases), berbagai gangguan mental dan
perilaku akibat penggunaan zat dikelompokkan dalam berbagai
keadaan
klinis,
seperti
intoksikasi
akut,
sindroma
ketergantungan, sindroma putus zat, dan gangguan mental
serta
perilaku
lainnya.
Sindroma putus obat adalah sekumpulan gejala klinis yang
terjadi sebagai akibat menghentikan zat atau mengurangi dosis
obat yang persisten digunakan sebelumnya. Keadaan putus
heroin tidak begitu membahayakan. Di kalangan remaja
disebut sakau dan untuk mengatasinya pecandu berusaha
mendapatkan heroin walaupun dengan cara merugikan orang
lain seperti melakukan tindakan kriminal.
Gejala objektif sindroma putus opioid, yaitu mual/muntah,
nyeri
otot,
lakrimasi,
rinorea,
dilatasi
pupil,
diare,
menguap/sneezing,
demam,
dan
insomnia.
Untuk
mengatasinya, diberikan simptomatik. Misalnya,
untuk
mengurangi rasa sakit dapat diberi analgetik, untuk
menghilangkan muntah diberi antiemetik, dan sebagainya.
Pengobatan sindroma putus opioid harus diikuti dengan
program terapi detoksifikasi dan terapi rumatan. Kematian
akibat overdosis disebabkan komplikasi medis berupa
gangguan pernapasan, yaitu oedema paru akut (Banks dan
Waller). Sementara, Mc Donald (1984) dalam penelitiannya
menyatakan bahwa penyalahgunaan narkotika mempunyai
kaitan erat dengan kematian dan disabilitas yang diakibatkan
oleh
kecelakaan,
bunuh
diri,
dan
pembunuhan.
Penyalahgunaan obat- obatan sangat beragam, tetapi yang
paling banyak digunakan adalah obat yang memiliki tempat
aksi utama di susunan saraf pusat dan dapat menimbulkan
gangguan- gangguan persepsi, perasaan, pikiran, dan tingkah
laku serta pergerakan otot- otot orang ynag menggunakannya.
Tujuan penyalahgunaan pada umumnya adalah untuk
mendapatkan perubahan mental sesaat yang menyenangkan.
Efek menenangkan sering dipergunakan untuk mengatasi
kegelisahan, kekecewaan, kecemasan, dorongan dorongan
yang terlalu berlebihan oleh orang yang lemah mentalnya atau
belum matang kepribadiannya. Sedangkan efek merangsang
sering dipakai untuk melancarkan pergaulan, atau untuk suatu

tugas, menambah gairah sex, meningkatkan daya tahan

jasmani.
Penyalahgunaan obat dapat diketahui dari hal-hal sebagai
berikut :

tanda- tanda pemakai obat

keadaan lepas obat

kelebihan dosis akut

komplikasi medik ( penyulit kedoktearn )

komplikasi lainnya (sosial, legal, dsb).

(http://ningrumwahyuni.wordpress.com/2009/09/04/kera
cunan-opiat/,Tanggal akses 29 Oktober 2012 )

f.

Opioid farmakologi

Opioid mengikat reseptor opioid spesifik dalam sistem saraf

pusat dan jaringan lain. Ada tiga kelas utama reseptor opioid,
, , (mu, kappa, dan delta), meskipun hingga tujuh belas
telah dilaporkan, dan termasuk , , , dan reseptor (Epsilon,
Iota, Lambda dan Zeta). Sebaliknya, (Sigma) reseptor tidak
lagi dianggap opioid reseptor karena: aktivasi mereka tidak
dikembalikan oleh opioid invers-agonist naloxone, mereka tidak
menunjukkan tinggi-affinity mengikat untuk opioid klasik, dan
mereka stereoselektif untuk dextro-rotatory isomer sementara
reseptor opioid lain stereo-selektif untuk isomer laevo-rotatory.
Selain itu, ada tiga subtipe -reseptor: 1 dan 2, dan baru
ditemukan 3. Lain reseptor klinis penting adalah opioidreseptor-like receptor 1 (ORL1), yang terlibat dalam rasa sakit
responses serta memiliki peran utama dalam pengembangan
toleransi untuk -opioid agonists digunakan sebagai analgesik.
Ini adalah semua protein g ditambah reseptor bekerja pada
GABAergic neurotransmission.
Menanggapi pharmacodynamic suatu opioid tergantung pada
reseptor yang itu mengikat, dengan afinitas terhadap reseptor
itu, dan apakah opioid agonist atau antagonis. Sebagai contoh,
supraspinal sifat analgesik opioid agonist morfin dimediasi oleh
aktivasi 1 reseptor; pernapasan depresi dan ketergantungan
fisik oleh 2 reseptor; dan sedation dan tulang belakang
analgesia oleh reseptor . Setiap kelompok opioid reseptor
memunculkan serangkaian tanggapan neurologis, yang
berbeda dengan reseptor subtipe (seperti 1 dan 2 misalnya)
memberikan tanggapan yang lebih spesifik. Unik untuk setiap
opioid adalah afinitas yang mengikat yang berbeda untuk

berbagai kelas opioid reseptor (misalnya , , dan reseptor

opioid diaktifkan pada masing-masing bermagnitudo berbeda
menurut reseptor spesifik mengikat afinitas dari opioid).
Sebagai contoh, morfin candu alkaloid pameran tinggi-affinity
mengikat ke reseptor -opioid, sementara ketazocine pameran
afinitas reseptor. Ini adalah mekanisme ini kombinasi yang
memungkinkan untuk seperti luas kelas opioid dan molekul
desain untuk ada, masing-masing dengan profil efek unik
sendiri. Struktur molekul individu ini juga bertanggung jawab
untuk durasi tindakan, dimana metabolisme breakdown (seperti
N-Jika terdapat) bertanggung jawab untuk opioid metabolisme
mereka berbeda.
Obat
Potensi
Sebagian
Protein
Lipid
Relatif
kecil yang mengikat kelarutan
nonionized
'' Morfin ''
''1''
++
++
+
Meperidine
0,1
+
+++
++
Hydromorphon 10
e
Alfentanyl
10-25
++++
++++
+++
Duragesic
75-125
+
+++
++++
Remifentanyl
250
+++
+++
++
Sufentanyl
500-1000 ++
++++
++++
+ sangat
rendah, +
+ rendah,
+++
tinggi, ++
++ sangat
tinggi