Ephedrine Versus Phenylephrine for the Management of

Hypotension During Spinal Anesthesia for Cesarean Section:

An Updated Meta-Analysis
Fu-Qing Lin1,
Man-Tang Qiu2,
Xiang-Xiang Ding2,
Shu-Kun Fu1 and
Quan Li1,

1.
2.
3.
4.
5.

ABSTRACT
LATAR BELAKANG
Sebuah tinjauan literatur sistematis membandingkan efektivitas efedrin dan
phenylephrine sebagai managemen hipotensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada
sectio caessarea (SC) dipublikasikan pada tahun 2002. Sejumlah penelitian dengan
berbagai metode dan hasil yang kontroversial diterbitkan sesudahnya. Oleh karena itu,
perlu dilakukan sebuah penelitian meta-analisis untuk menilai efikasi efedrin dan
phenylephrine sebagai managemen hipotensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada
sectio caessarea (SC).
METODE
Penelusuran data pada MEDLINE, EMBASE, dan database Cochrane (pencarian
terakhir dilakukan pada tanggal 26 September, 2011). Risk ratio (RR) atau standard mean
difference (SMD) dan confidence interval 95% (95% CI) dihitung untuk menillai kejadian
hipotensi intra-operatif atau kadar pH darah umbilical.
HASIL
Dilakukan anallisis data pada 15 penelitian dengan 742 sampel ibu melahirkan
dengan SC. Hasil menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara
penggunaan efedrin dan phenylephrine untuk mencegah hipotensi pada kejadian
hipootensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada SC (RR = 1,22; 95% CI, 0,83-1,80),
nilai pH arteri umbilikalis (SMD = -0,38; 95% CI, -1,67-0,92) dan nilai pH vena
umbilikalis (SMD = -0,18; 95% CI, -0,44-0,07). Metode pemberian efedrin maupun
fenillefedrin tidak mempengaruhi kejadian hipotensi dan kadar pH darah umbilical.
Insidensi hipotensi intra-operatif pada pasien yang diberi efedrin sebanding dengan
pasien yang diberi phenylephrine (RR = 0,79; 95% CI, 0,40-1,56), namun kadar pH arteri
umbilikalis neonatal pada ibu yang menerima phenylephrine memiliki kadar yang tinggi
dibandingkan kelompok yang diberi efedrin (SMD = -1,32 ; 95% CI, -2,35 untuk -0,30).
Begitu pula dengan kadar pH vena umbillikal neonatus pada ibu yang diberi
phenylephrine memiliki kadar yang tinggi dibandingkan kelompok yang diberi efedrin
(SMD = -0,79; 95% CI, -1,09 untuk -0,49).
KESIMPULAN
Penggunaan profilaksis efedrin dan phenylephrine memilliki efektifitas yang
sama dalam mencegah hipotensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada SC, namun
phenylephrine lebih aman dibandingkan efedrin yang dibuktikan dengan nilai pH darah
umbilical lebih tinggi.

2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

LATAR BELAKANG
Hipotensi yang diinduksi oleh anestesi spinal pada operasi SC dapat
menyebabkan sejumlah komplikasi berat untuk neonatus (penurunan aliran darah
uteroplasenta, asidosis janin) dan ibu (mual, muntah, pusing, dan penurunan
kesadaran)[1]. Terdapat banyak intervensi, seperti prehydration, obat vasopressor
(efedrin, phenylephrine), dan kompresi tungkai bawah, yang telah digunakan
untuk mencegah hipotensi. Namun, intervensi di atas tidak menghilangkan
kebutuhan untuk mengelola hipotensi[2].
Oleh karena itu, obat-obatan vasopressor (efedrin, phenylephrine) sering
diperlukan. Efedrin telah diterima sebagai vasopressor pilihan di anestesi obstetri
selama bertahun-tahun[1, 3]. Namun, uji klinis menemukan bahwa pemberian
efedrin dikaitkan dengan kadar pH umbilikalis neonatal menunjukkan hasil yang
kurang memuaskan dibandingkan dengan pemberian phenylephrine [4-6]. Anna Lee
et al.[7] melakukan tinjauan literatur sistematis membandingkan efektifitas
pemberian efedrin dan phenylephrine pada tahun 2002. Mereka menemukan
bahwa efedrin dan phenylephrine memiliki efektifitas yang sama dalam
pengelolaan hipotensi, namun phenylephrine memiliki hubungan dengan kadar
pH arteri umbilikalis neonatal yang lebih tinggi. Selain itu, hasil serupa
dilaporkan oleh peneliti lain[8, 9] dan menyimpulkan bahwa phenylephrine adalah
obat vasopressor pilihan yang lebih unggul dibandingkanefedrin dalam mengelola
hipotensi maternal yang diinduksi ooleh anestesi spinal.
Uji coba terakhir, menunjukkan bahwa efedrin lebih efektif dalam
pencegahan hipotensi[10] dan sama-sama efektif dalam mengontrol hipotensi
maternal[11]. Selanjutnya, penggunaan profilaksis obat vasopresor adalah cara yang
lebih baik untuk mencegah hipotensi, mengingat hipotensi yang diinduksi oleh
anestesi spinal memiliki insidensi yang tinggi dan komplikasi yang berat.
Tinjauan sistematik sebelumnya tidak melakukan analisis spesifik terhadap uji
coba sesuai dengan rejimen obat vasopressor. Dengan demikian, kita mencoba
untuk melakukan meta-analisis terbaru tentang manfaat efedrin dan phenylephrine
dalam pengobatan dan pencegahan hipotensi yang diinduksi anestesi selama SC.

2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

Dalam meta-analisis ini, kami melakukan perbandingan rinci sesuai dengan tujuan
pemberian obat vasopressor dengan berbagai rute administrasi.
METODE
Metode Pencarian
MEDLINE, EMBASE, dan database elektronik Cochrane Library
menggunakan kata kunci "efedrin," "phenylephrine," "C-Section," "anestesi
spinal," "hipotensi," "combined spinal-epidural anesthesia" dan "randomized
control trial". Tanggal publikasi dan bahasa yang tidak terbatas, dan pencarian
terakhir dilakukan pada tanggal 26 September 2011. Sebuah diperluas referensi
pencarian termasuk uji coba dan review artikel relatif juga dilakukan.
Kriteria Inklusi
Randomized control trial (RCT) yang membandingkan kemanjuran efedrin
dan phenylephrine untuk pengobatan atau pencegahan hipotensi maternal yang
diinduksi anestesi spinal selama SC elektif. Metode anestesi hanya terbatas pada
anestesi spinal dan kombinasi anestesi spinal- epidural, hal ini dikaitkan dengan
kurang perlunya manajemen hipotensi pada ibu melahirkan yang menggunakan
anestesi epidural (RR = 1,23; confidence interval 95% [95% CI], 1,00-1,51)[12].
Dosis, waktu, dan administrasi obat vasopressor tidak terbatas. Penelitian hanya
terbatas pada SC elektif, pada ibu tanpa komplikasi kehamilan atau penyakit berat
lainnya.
Ekstraksi Data
Dua reviewers (Fuqing Lin dan Mantang Qiu) memilih penelitian yang
memenuhi syarat secara independen dan mengambil data dengan bentuk
pengumpulan data standar. Perselisihan diselesaikan melalui diskusi. Data berikut
dikumpulkan: Nama penulis, jurnal, tanggal penerbitan, jumlah ibu melahirkan,
data dasar (usia, tinggi badan, berat badan, tekanan darah dasar, dan denyut
jantung ibu), metode anestesi, rejimen anestesi, administrasi vasopressor (waktu,
metode, rute dan dosis), hipotensi, dan kadar pH vena serta arteri umbilikalis
2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

neonatal. Semua data yang dikumpulkan didefinisikan menurut definisi dan

dilakukan pemilihan data. Administrasi vasopressor melalui infus dan bolus
injeksi[5]

[13]

. Penelitian Alahuhta[14] dan Hall[5] membandingkan dosis dan

administrasi phenylephrine intramuskular 4 mg[14] dengan efedrin 1 mg/mL yang

diencerkan[5].

Penilaian Resiko Bias

Kualitas kelayakan penelitian dinilai menggunakan "resiko bias" dengan
alat Cochrane Handbook V5.0.2. Sequence generation, allocation concealment,
blinding, incomplete data, dan selective reporting telah dinilai. Berdasarkan
metode trial, masing-masing dari item tersebut dinilai sebagai "ya", "tidak," atau
"tidak jelas," yang setara dengan "berisiko tinggi bias, risiko rendah bias, dan
pasti bias. Dengan demikian, resiko bias setiap percobaan dinilai dengan dua
ulasan (Fuqing Lin dan Mantang Qiu) secara independen, sementara perbedaan
dibahas dengan resensi ketiga (Quan Li) sampai dicapai konsensus.
Metode statistik
Kejadian hipotensi maternal adalah hasil utama dari meta-analisis ini, dan
hasil sekunder yang dinilai ialah kadar pH arteri serta vena umbilikalis neonatal.
Data yang digunakan ialah data yang memiliki RR dengan 95% CI untuk kejadian
hipotensi dan SMD dengan 95% CI untuk kadar pH darah vena maupun arteri
umbilical. 95% CI digunakan untuk uji signifikansi statistik, dan CI 95% tanpa 1
untuk RR atau CI 95% tanpa 0 untuk SMD menunjukkan perbedaan statistik yang
signifikan. RR <1 menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara pemberian
efedrin dengan rendahnya kejadian hipotensi intra-operatif, dan SMD <0
menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara pemberian efedrin dengan
rendahnya kadar pH darah umbilical neonatal. Metode randomized control trial
digunakan dalam semua analisis, karena penelitian diharapkan memiliki beberapa
heterogenitas. Heterogenitas uji coba dianalisis menggunakan Q-statistik (dengan
P 0,10 dianggap memiliki heterogenitas yang signifikan) dan statistik I2 (I2>
2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

50% dianggap memiliki heterogenitas yang signifikan). Analisis sensitivitas

dilakukan untuk mengidentifikasi efek percobaan individu dan menilai tingkat
kepercayaan hasil. Bias publikasi dinilai dengan cara inspeksi visual, funnel plot
dan quantitative Beggs serta Eggers tests (nilai P <0,05 dianggap signifikan).
Penelitian mengenai efektifitas obat vasopressor untuk mengobati hipotensi yang
diinduksi oleh anestesi spinal selama SC, dianalisis secara terpisah dari sampel
yang menggunakan profilaksis obat vasopressor untuk mencegah hipotensi. Kami
juga melakukan analisis subkelompok untuk mengeksplorasi efek dari variabel
pengganggu: injeksi intramuskular, injeksi bolus intravena, dan infus intravena.
Data dianalisis dengan menggunakan metaanalysis software Review Manager
(RevMan 5.0.2, Cochrane Collaboration). Beggs and Eggers tests menggunakan
STATA 11.1 (College Station, TX, USA).

HASIL
Karakteristik Kelayakan Penelitian
Lima belas percobaan[4-6,

10, 11, 13-22]

dan 742 responden ibu melahirkan

dengan anestesi spinal selama SC elektif dianalisis. Dua puluh dua percobaan
dengan teks lengkap yang lebih lanjut diperiksa untuk validitas, dan tujuh
percobaan

[23-29]

dikeluarkan karena kriteria eksklusi SC

[23, 24]

, tidak memiliki data

yang tersedia[25], yang terdapat perbandingan yang tidak pantas [26-28] (tidak
membandingkan kemanjuran efedrin dan phenylephrine pada pengelolaan spinal
anestesi yang diinduksi hipotensi), atau yang artikel konferensi[29] (Gambar 1).

2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

Ibu hamil dengan hipertensi, penyakit kardiovaskular, dan komplikasi lain

dimasukkan kedalam kriteria eksklusi. Anestesi spinal dilakukan pada 14
percobaan[4-6, 10, 11, 13, 15-22], sedangkan kombinasi anestesi spinal-epidural digunakan
dalam penelitian Ayorinde BT[14]. Bupivacaine rejimen yang digunakan untuk
anestesi spinal di semua 15 percobaan. Prehydration intravena dilakukan pada 12
percobaan[4-6, 11, 13-16, 19-22]. Pada penelitian Ngan Kee[18], Dyer[17], dan Magalhes[10]
tidak dilakukan prehydration intravena, namun penelitian mereka memulai infus
intravena yang cepat bersamaan dengan injeksi intratekal[10,

18]

atau setelah

munculnya cairan serebrospinal[17] (rincian ditunjukkan pada Tabel S1).

Resiko Bias
Resiko penilaian bias dalam penelitian ditunjukkan pada Tabel S1. Karena
tanggal publikasi, beberapa penelitian tidak mencantumkan dengan jelas sequence
generation dan concealment.

2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

Funnel plot dari 9 percobaan[4-6,

10, 13-15, 18, 22]

yang melaporkan jumlah

kejadian ibu melahirkan dengan hipotensi yang diinduksi anestesi spinal selama
SC didata dengan Review Manager. Funnel plot yang asimetris secara visual,
menunjukkan adanya bias. Tes kuantitatif Egger dan Begg dilakukan untuk
menilai derajat asimetri. Tes Egger (P = 0,059) maupun uji Begg (P = 0,118) tidak
menunjukkan adanya bukti bias. Asimetri funnel plot mungkin disebabkan oleh
karena terbatasnya jumlah sampel dan perbedaan dosis dari efedrin dan
phenylephrine. Rejimen bupivacaine yang berbeda juga dapat menyebabkan
asimetri funnel plot, karena dosis bupivakain ini dikaitkan dengan kejadian
hipotensi[30, 31].
Penggunaan profilaksis Efedrin dan Phenylephrine
Sebanyak delapan percobaan[5, 6, 10, 11, 13, 14, 18, 22] (Tabel 1) membandingkan
penggunaan profilaksis efedrin dan phenylephrine untuk pencegahan hipotensi
yang diinduksi anestesi spinal selama SC. Obat vasopresor yang diadministrasikan
melalui injeksi intravena atau infus di 6 percobaan

[5, 6, 10, 11, 13, 18]

dan dua uji coba

lain [14, 22] menggunakan injeksi intramuscular.

Profilaksis efedrin dan phenylephrine sama-sama efektif untuk pencegahan
hipotensi yang diinduksi anestesi spinal selama SC[5, 6, 10, 13, 14, 18, 22] (RR=1,09; 95%
CI, 0,74-1,60) (Gambar 2). Dalam penelitian ini, heterogenitas uji coba memiliki
hasil yang signifikan (P=0,005 dan I2=67%). Sensitivitas analisis menunjukkan
2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

bahwa penelitian yang dilaporkan oleh Magalhes[10] memiliki heterogenitas yang

signifikan, dimana dosis efedrin yang relatif tinggi diadministrasikan (=0,11 dan
I2=45%) (RR = 1,22; 95% CI, 0,83-1,80), yang berarti bahwa hasil signifikan.
Sebuah analisis subkelompok dilakukan untuk mengeksplorasi efek dari rute
pemberian yang berbeda (intravena dan intramuskuler) terhadap kejadian
hipotensi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kejadian hipotensi tidak berbeda
secara signifikan dengan pemberian intravena[5, 6, 10, 13, 18] (RR = 1,08; 95% CI, 0,661,75) dan administrasi intramuskular[14, 22] (RR = 1,24 ; 95% CI, 0,71-2,18).

Hal ini tidak sesuai dengan meta-analisis Anna Lee[7], dimana penggunaan
profilaksis phenylephrine tidak menghasilkan kadar pH arteri serta vena
umbilikalis yang tinggi[10, 11] (SMD = -0,38; 95% CI, -1,67 untuk 0,92) (Gambar 3)
atau kadar pH vena umbilikalis yang tinggi[10, 11, 14, 22] (SMD = -0,14; 95% CI, -0,50
untuk 0,21) (Gambar 4) dari efedrin. Heterogenitas perbandingan nilai pH arteri
(P <0,01 dan I2 = 92%), karena penelitian Magalhes[10] menggunakan efedrin
dosis tinggi. Penelitian juga menunjukkan tidak ada perbedaan kadar pH arteri
maupun vena umbilikal pada pasien yang diberi efedrin maupun fenilefedrin
dengan rute administrasi yang berbeda, dimana pemberian intravena (SMD =
-0,14; 95% CI, -0,50-0,21) dan intramuskular (SMD = -0,23; 95% CI, -0,59-0,14).
2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

Efedrin dan Phenylephrine untuk Pengobatan Hipotensi

Analisis pada tujuh penelitian dilakukan untuk menilai efek pemberian
intravena efedrin dan phenylephrine sebagai manajemen hipotensi yang diinduksi
anestesi spinal selama SC[4,

14-16, 19-21]

. Hasil meta-analisis menunjukkan bahwa

efedrin dan phenylephrine memiliki hubungan dengan rendahnya kejadian

hipotensi ibu[4, 15] (RR = 0,79; 95% CI, 0,40-1,56), ibu melahirkan yang menerima
phenylephrine memiliki kadar pH arteri umbilikalis neonatal yang lebih tinggi[16,
17, 19-21]

(SMD = -1,32; 95% CI, -2,35 untuk -0,30) (Gambar 5) dan kadar pH vena

umbilikal neonatal[16, 19-21] (SMD = -0,79; 95% CI, - 1,09 untuk -0,49) (Gambar 6)
daripada subjek yang diberikan efedrin. Perbandingan nilai pH arteri, memiliki
heterogenitas yangsignifikan (P <0,01 dan I2=91%). Analisis sensitivitas
menunjukkan bahwa penelitian Moran[19] memiliki heterogenitas yang signifikan.

Kesimpulan

2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

Berdasarkan hasil meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa tidak ada

perbedaan yang signifikan antara pemberian efedrin dan phenylephrine dalam
kejadian hipotensi bila digunakan untuk manajemen hipotensi yang diinduksi
anestesi spinal selama SC, tetapi pemberian phenylephrine memberikan hasil
dimana kadar pH umbilikal neonatal lebih tinggi dibandingkan mereka yang
diobati dengan efedrin. Hasil ini sesuai dengan tinjauan sistematik yang dilakukan
oleh Anna Lee[7]. Penelitian juga menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan
yang

signifikan

antara

penggunaan

profilaksis

efedrin

(intravena

atau

intramuskular) dengan phenylephrine dalam kejadian hipotensi dan kadar pH

umbilikal neonatal.
Pemberian obat vasopressor dapat sebagai pencegahan manajemen utama
hipotensi yang diinduksi anestesi spinal selama SC. Efedrin, atau dan
adrenoreseptor agonis, dapat mempertahankan tekanan darah terutama dengan
mengaktifkan adrenoreseptor 1 dan meningkatkan curah jantung serta denyut
jantung[32]. Namun, efedrin mampu melintasi barier plasenta dan menyebabkan
peningkatan denyut jantung janin serta peningkatan kadar katekolamin janin, yang
dapat memediasi peningkatan konsumsi oksigen dan meningkatkan glukosa dan
konsentrasi asam laktat[5]. Phenylephrine merupakan 1 adrenergik agonis, yang
dapat mencegah penurunan resistensi vaskular sistemik yang disebabkan oleh
anestesi spinal[4]. Apakah efedrin lebih unggul dibandingkan phenylephrine
sebagai manejemen hipotensi yang diinduksi anestesi spinal selama SC? Atas
dasar mekanisme farmakologi di atas, banyak cobaan dan ulasan telah
menyimpulkan

bahwa

phenylephrine

memiliki

keuntungan[4-9].

Penelitian

menunjukkan pemberian phenylephrine lebih baik dibandingkan efedrin sebagai

manejemen hipotensi maternal yang diinduksi anestesi spinal selama SC[4-9].
Hasil meta-analisis menunjukkan bahwa penggunaan profilaksis efedrin
dan phenylephrine tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kejadian
hipotensi maternal. Selain itu, pemberian efedrin maupun phenylephrine
intramuskular dan intravena sebagai profilaksis hipotensi memiliki kadar pH
darah arteri maupun vena umbilikal neonatal yang sama. Efedrin mempengaruhi
nilai pH darah umbilical karena dapat melintasi barier plasenta[21] dan memiliki
2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18

efek langsung pada janin. Oleh karena itu, penggunaan profilaksis efedrin
memungkinkan untuk durasi panjang untuk janin untuk beradaptasi dengan itu.
Hal ini mungkin menjelaskan mengapa kadar pH umbilikal neonatal yang sama
ketika efedrin dan phenylephrine yang diadministrasikan sebagai profilaksis,
sementara phenylephrine dikaitkan dengan kadar pH umbilikal yang lebih tinggi
ketika digunakan sebagai pengobatan atau manejemen hipotensi.
Dalam

sebagian

besar

uji

coba

membandingkan

efedrin

dan

phenylephrine, obat vasopressor diberikan ketika hipotensi terjadi. Mengingat

tingginya insiden hipotensi maternal dan komplikasi parah, penggunaan
profilaksis obat vasopressor harus pendekatan yang lebih efektif dan logis untuk
mempertahankan tekanan darah ibu[14]. Selain itu, penggunaan profilaksis efedrin
telah terbukti lebih efektif daripada kontrol untuk mencegah hipotensi tetapi tidak
meningkatkan hasil neonatal[33]. Dalam penelitian Magalhes[10], profilaksis
efedrin 10mg bolus intravena atau phenylephrine 80ug diadministrasikan segera
setelah blok subarachnoid. Penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan
profilaksis efedrin memiliki keefektifan yang sama-sama signifikan dengan
phenylephrine selama anestesi spinal untuk SC (P <0,05). Selain itu, kedua
pemberian profilaksis intravena dan intramuskuler obat vasopressor sama-sama
efektif.
Dibandingkan dengan meta-analisis sebelumnya [7], kami melakukan
analisis yang lebih spesifik sesuai dengan tujuan rejimen administrasi vasopressor
(pencegahan

atau

pengobatan)

dan

administrasi

rute

(intravena

atau

intramuskular). Uji coba dengan rute yang berbeda (intravena dan intramuskuler)
dianalisis dalam subkelompok untuk meminimalkan heterogenitas dan untuk
mengeksplorasi efek dari rute administrasi. Penelitian tidak membandingkan
kejadian hipertensi reaktif dan bradikardia, dan skor Apgar tidak dianalisis baik.
Singkatnya, meta-analisis ini menunjukkan bahwa, selama SC di bawah
anestesi spinal, phenylephrine lebih unggul efedrin,. Namun, penggunaan
profilaksis efedrin dan phenylephrine sama-sama efektif untuk pencegahan
hipotensi ibu baik diadministrasikan secara intravena dan intramuskuler.

2012 Blackwell Publishing Ltd

(2012) 591597

CNS Neuroscience & Therapeutics 18