TUGAS DIVISI ANAK

NEUROBLASTOMA
Oleh:
Martend Simbolon
Kuepoyos Heckly
Evi Elvira Sakti

Supervisor Pembimbing:
Dr. Ishak Lahunduitan, SpB, SpBA

BAGIAN/ SMF ILMU BEDAH

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SAM RATULANGI
BLU RSUP PROF. Dr. R.D. KANDOU
MANADO
2013

LEMBAR PENGESAHAN
Tugas Divisi Anak dengan judul NEUROBLASTOMA
Telah dikoreksi, dibacakan dan disetujui pada tanggal
April 2013

Mengetahui,
Supervisor Pembimbing

Dr. Ishak Lahunduitan, SpB, SpBA

Residen Pembimbing

Dr. Fernando Hutagalung

Pendahuluan
Neuroblastoma adalah keganasan yang meyerang saraf pada anak-anak, yang mana
dipublikasikan oleh James Homer Wright pada 1910. 1 Neuroblastoma ekstrakranial dapat
ditemukan sepanjang saraf simpatis, termasuk leher, mediastinum posterior, retroperitoneum,
kelenjar adrenalin, dan pelvis. Karakteristik dari neuroblastoma yang tidak dapat diprediksi telah
membuat para peneliti kebingungan selama hampir seabad.Akan tetapi, data yang terkumpul
selama lebih dari 40 tahun di Eropa dan Amerika.Telah dapat memberikan klasifikasi ke dalam
berbagai faktor risiko.Faktor risiko dari neuroblastoma mungkin telah dapat diprediksi, dari
persentase menurut umur, pengelompokan penyakit, histologi, dan penanda biologik. Dengan
mengelompokkan pasien ke dalam berbagai faktor risiko, anak-anak dengan prognosis yang baik
akan menerima terapi intensif yang lebih sedikit, meminimalisir angka mordibilitas, yang mana
anak-anak dengan prognosis buruk akan menerima perawatan secara agresif, untuk
memperpanjang lama harapan hidupnya.
Presentasi
Presentasi dari neuroblastoma bergantung pada umur dan tahapan penyakit. Bayi baru
lahir mungkin menunjukan massa yang asimtomatik atau dengan paraplegia. Pada bayi mungkin
menunjukan tanda-tanda metastase pada kulit atau distensi abdominal sekunder sampai metastase
pada hati dan mengakibatkan hepatomegaly (tahap 4S). Anak-anak pada tahapan awal (1 atau 2)
dari tumor biasanya dalam keadaan baik dengan ditemukannya massa oleh anggota keluarga,
seorang ahli, ataupun pada saat dilakukan pemeriksaan fisik, ataupun ditemukan secara tidak
sengaja pada saat dilakukan pemeriksaan radiologi. Pada dasarnya, anak-anak dengan penyakit
yang lebih lanjut biasanya menunjukkan keluhan yang hilang-timbul selama 1-3 minggu dan
sebuah massa yang ditemukan oleh keluarga atau dokter. Terkadang, anak-anak menunjukkan
kelemahan ekstremitas bawah yang merupakan hasil dari terkenanya medulla spinal oleh
tumor.Metastase neuroblastoma kearah retro-orbital dapat menyebabkan raccoon eyes.Anakanak dengan neuroblastoma dapat juga mengalami opsoclonus-myoclonus-ataxia (OMA), sebuah
sindrom autoimun dengan karakteristik disfungsi serebral.Neuroblastoma adalah sebuah penyakit
pada anak-anak dengan puncaknya terjadi pada umur antara 2 dan 4 tahun.Lebih dari 70% dari
pasien berumur kurang dari 5 tahun.Neuroblastoma yang mengenai bayi memiliki prognosis

yang baik, sedangkan anak-anak yang berumur lebih dari 12 bulan biasanya memiliki penyakit
yang lebih lanjut.
Diagnosis
Diagnosis dari neuroblastoma biasanya berdasarkan pada penemuan secara histologi.Oleh
karena itu pemeriksaan histologis sangatlah diperlukan. Neuroblastoma dapat dicurigai pada
anak-anak dengan malaise, mediastinal atau massa pada retroperitoneum, dan peningkatan
katekolamin urin, asam vanilimandelik (VMA) atau asam homovanilik (HVA). Computed
tomography (CT), pemeriksaan tulang dan biopsi tulang belakang dapat direkomendasikan untuk
menentukan diagnosis dan stadium darineuroblastoma.2 Metaiodobenzyguanidine (MIBG),
pemeriksaan ini sekarang sudah mulai banyak dilakukan sebagai modal diagnosis
neuroblastoma.
Prognosis
Penanganan pada anak-anak dengan neuroblastoma berdasarkan pada perkembangan dari
penyakit.Umur, stadium penyakit, klasifikasi histopatologis dan biologi marker diperlukan untuk
memprediksikan prognosis.Dikelompokan ke dalam klasifikasi rendah, intermediate dan buruk.
Stadium
Beberapa pengelompokan stadium neuroblastoma sudah ditentukan.Kebanyakan institusi
mengadopsi International Neuroblastoma Staging System (NISS). 3,4 Sistem penentuan stadium
didasarkan pada tingkat keparahan secara lokal, seperti penyebaran secara regional dan distal.
Stadium I, penyakit terlokalisasi, tidak melewati garis tengah, tampak kasar.Penyakit residual
secara mikroskopis mungkin dapat muncul, namun pada reseksi nodul mungkin dapat
mengandung metastase.
Stadium 2, tumor tereseksi secara tidak sempurna tanpa penyebaran ke nodus limfa ipsilateral
(2A), atau tumor terlokalisasi dengan penyebaran ke ipsilateral namun tidak pada nodus limfa
kontralateral (2B).
Stadium 3, tumor neuroblastoma tidak tereseksi melewati garis tengah, menyebar ke nodus limfa
kontralateral atau pusat tumor dengan mengenai nodul limfa bilateral.

Stadium 4, neuroblastoma menyebar ke nodus limfa distal, tulang, medulla spinalis atau organ
lainnya.
Stadium 4s, neuroblastoma yang dideskripsikan oleh DAngio, Evans, dan Koop pada 1971,

sangat aneh mengenai anak berumur kurang dari 12 bulan, yang mana pada stadium 1 dan 2
tumor primer dengan penyebaran ke hati, kulit dan atau medulla spinalis (namun bukan tulang).
Kurang dari 10% dari medulla spinalis dapat berubah menjadi tumor.
Klasifikasi histopatologi
International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC), yang mana didasarkan
pada system klasifikasi yang dikemukakan oleh Shimada dkk, pada 1984, yang merupakan
standarisasi dari pelaporan dan sistem evaluasi prognosisdari penampakan histologis dari
neuroblastoma.6-8 Klasifikasi

stadium kuantitas dari diferensiasi selular, atypia, mitosis dan

kematian. Neuroblastoma dibedakan dari ganglioneuroma oleh penampakan sedikit stroma.Pusat

dari sel neuroblastik dikenal dengan sebutan Homer Wright.Perbedaan neuroblastoma didasarkan
pada proporsi dari morfologi sel yang tampak dari sel ganglion.Sel neuroblastoma yang kecil
tidak dapat dibedakan, karena tipis atau sitoplasmanya berbentuk lingkaran yang tidak dapat
dibedakan, nucleus yang hiperkromatik dengan nukleus yang jelas dan netrofil yang
sedikit.Frekuensi meningkat dari neuroblas yang menyerupai diferensiasi sel ganglion dan
penampakan dari netrofil bergabung dengan meningkatnya diferensiasi neuroblastoma. Mitosiskaryorrhexis index (MKI) didefinisikan sebagai jumlah mitosis sel tumor dan proses dari
karyorrhexis (sel mati). MKI yang tinggi merupakan salah satu bentuk perlawanan pada pasien
dengan neuroblastoma.
Biologi marker
Penanda genetik yang memperkirakan pasien kanker yang bertahan telah ditemukan
dalam beberapa tahun ini. Penambahan dari onkogen protein NMYC, yang mana menunjukkan
kelebihan protein NMYC, merupakan salah satu dengan kurangnya diferensiasi subtipe dari
neuroblastoma.9,10 Berlawanan dengan Max, protein NMYC mencegah diferensiasi dan
meningkatkan proliferasi seperti apoptosis, penjelasan yang memungkinkan hubungan antara
peningkatan NMYC dan tingginya MKI. Kandungan DNA juga berhubungan dengan prognosis
pasien dan digunakan untuk menghentikan risiko berkembangnya neuroblastoma.Tumor diploid

memiliki prognosis buruk dibandingkan dengan aneuploid atau tumor hiperdiploid. Penanda
biologis tambahan adalah: (1) reseptor neurotropin Trk-A, yang mana tergabung bersama
hyperploid yang mengandung DNA dan kemunduran tumor secara spontan, (2) neurotropin TrkB, yang mana tergabung dengan heterozigot yang hilang pada kromosom 14q, tambahan dari
kromosom 17q dan prognosis yang buruk, seperti (3) LOH pada kromosom 1p, yang tergabung
dengan penambahan NMYC dan prognosis buruk.
Tabel 58.1. Childrens Oncology Group neuroblastoma risk group assignment schemea4
INSS

Age

NMYC status

stage

Histologi

Ploidy

Kelompok

Shimada

DNA

risiko

0-21 tahun

Semua

Semua

Semua

Rendah

IIA/ IIBb

<1 tahun

Semua

Semua

Semua

Rendah

1 tahun

Tidak

Semua

Rendah

Baik

Rendah

Tidak baik

Tinggi

Semua

Semua

Menengah

Semua

Semua

Tinggi

Baik

Menengah

Tidak baik

Tinggi

Semua

Tinggi

Semua

Semua

Menengah

Semua

Semua

Tinggi

1 tahun
1 tahun

meningkat
Meningkat
Meningkat

IIId

<1 tahun
<1 tahun
1 tahun
1 tahun
1 tahun

Tidak
meningkat
Meningkat
Tidak
meningkat
Tidak
meningkat
Meningkat

IVd

<1 tahun
<1 tahun

Tidak
meningkat

1 tahun

Meningkat

Semua

tinggi

Baik

>1

Rendah

Semua

=1

Menengah

Tidak baik

Semua

Menengah

Semua

Semua

tinggi

Semua
4Sc

<1 tahun
<1 tahun
<1 tahun
<1 tahun

Tidak
meningkat
Tidak
meningkat
Tidak
meningkat
Meningkat

Penanganan dan angka kelangsungan hidup

Di Amerika Utara, penanganan dari neuroblastoma didasarkan pada Childrens Oncology
Group (COG) risiko stratifikasi ditunjukan pada tabel 58.1. 4 Dahulu terdapat variabel yang hebat
dalam penanganan pada anak-anak dengan neuroblastoma dan beberapa perbedaan masih
ditemukan antara Amerika Utara, Eropa dan Australia. Stratifikasi pasien COG didasarkan pada
risiko perkembangan neuroblastoma dan angka kematian, dan penekanan multidisipliner pada
penanganan.Anak-anak dikelompokkan dalam risiko rendah, risiko menengah atau risiko tinggi
berdasarkan umur, stadium, status NMYC, plody (kandungan DNA) dan klasifikasi
histopatologis (INPC).Eksplorasi bedah dilakukan untuk menentukan diagnosis pasti, jaringan
diambil untuk karakterisasi biologis, sampel nodus limfa regional, dan upaya penyelamatan
reseksi.Pasien dengan tanda-tanda simtomatis dari medulla spinalis atau dengan gejala penyakit
4S mungkin di terapi dengan kemoterapi tanpa menentukan diagnosis jaringan.
Risiko rendah
Pasien risiko rendah umumnya dirawat dengan observasi (stadium 4S) atau pembedahan
(stadium 1 atau 2).Tujuan dari pembedahan adalah untuk memastikan diagnosis dari
neuroblastoma dan untuk menentukan tumor stadium 1 dan stadium 2.Kemoterapi juga
direncanakan untuk pasien dengan kompresi medulla spinalis dan stadium 4S dengan bahaya
saluran napas sampai infiltrasi hepatik.Kemoterapi yang terdiri dari karboplatin dosis rendah,

cyclophosphamide, doxorubicin dan etoposide untuk 6-12 minggu, untuk meminimalisasi lama
perawatan.Anak-anak tanpa gejala neuroblastoma stadium 4S menerima perawatan pendukung
hanya pada yang diduga dapat bertahan 100%.Saat masih dalam pengawasan, neuroblastoma
adrenal stadium 1 tanpa keterlibatan tulang belakang harus diawasi tanpa reseksi atau
kemoterapi.Anak-anak dengan kelompok risiko rendah, diduga lebih dari 90% dapat bertahan
sampai tiga tahun.
Risiko sedang
Pasien risiko sedang dirawat dengan pembedahan dan kemoterapi selama 12-24 minggu,
menggunakan cara yang sama dengan kelompok risiko rendah. Tujuan pembedahan adalah untuk
menentukan diagnosis pasti pada presentasi.Setelah kemoterapi, direkomendasikan dilakukan
reseksi bedah.Mencapai kelengkapan secara kasar atau bahkan sebagian berhubungan dengan
meningkatnya angka kelangsungan hidup bila dibandingkan dengan biopsi saja. Tetapi,
mengorbankan struktur yang berdekatan tidaklah direkomendasikan demi kelangsungan hidup
dari pasien, dimana antara reseksi sempurna dan parsial adalah sama. Pada umur 3 tahun, 7090% angka kelangsungan hidup diduga untuk anak-anak pada kelompok risiko menengah.
Risiko tinggi
Pasien dengan risiko tinggi biasanya tidak setuju dengan reseksi pembedahan dan
menjalani biopsy yang diikuti dengan dosis kemoterapi yang tinggi.Sebagai tambahan pada
pernyataan di atas, ditambahkan ifosfamide dan cisplatin dosis tinggi.Respon pasien pada
kemoterapi melalui eksplorasi pembedahan dan reseksi dari tumor residual primer.Tempat
metastase dan tumor primer (dengan atau tanpa reseksi) melalui iradiasi. Secara kasar pasien
membuat penyakit bebas, mungkin melalui terapi myeloablative dan transplantasi stem sel
autologous. Terapi adjuvant eksperimental dengan oral 13-cis-asam retinol dan anti-GD2 terapi
antibodi monoclonal mungkin juga tersedia.Angka kelangsungan hidup pada anak-anak dengan
risiko tinggi adalah 30% pada umur 3 tahun. Intensifikasi dari kemoterapi telah tersedia,
myeloablasi dan transplantasi stem sel autologous, termasuk transplantasi keduanya telah
meningkatkan insidensi dari remisi dan kelangsungan hidup jangka pendek mencapai lebih dari
50%; tetapi angka kejadian dan keparahan dari keracunan darah juga meningkat secara hebat.

Neuroblastoma rekuren
Neuroblastoma rekuren dirawat berdasarkan stratifikasi, umur, berulangnya penyakit, dan
biologi tumor.4 kekambuhan local dan regional pada anak-anak diklasifikasikan dengan risiko
rendah bila telah tereseksi dan diduga dapat bertahan hidup lama.Jika reseksi komplit tidak dapat
dimungkinkan, atau tumor rekuren memiliki karakteristik tumor yang tidak baik, kemoterapi 1224 minggu. Pada anak-anak yang lebih tua dengan gambaran histologi tidak baik atau
peningkatan NMYC memerlukan kemoterapi secara agresif dan kemungkinan terapi
myeloblative dan transplantasi stem sel.14 Penyakit rekuren pada anak-anak yang dikategorikan
sebagai risiko menengah dirawat dengan pembedahan dan diikuti dengan kemoterapi.
Perkembangan neuroblastoma, rekuren atau metastase, terjadi saat kemoterapi atau dalam 3
bulan pada saat perawatan dikategorikan sebagai prognosis buruk, dan memerlukan kemoterapi
menggunakan multi obat, terapi myeloblative dan transplantasi stem sel. Neuroblastoma yang
rekuren pada pasien risiko tinggi mempunyai prognosis buruk. Kegagalan kemoterapi agresif,
myeloblative dan transplantasi stem sel untuk mencegah kekambuhan atau perkembangan
penyakit pada anak-anak dikategorikan sebagai risiko tinggi yang memerlukan terapi percobaan
fase 1 dan 2. Hasil pada 31 anak dengan penyakit rekuren yang telah dirawat di RS anak di
Toronto secara retrospektif.15 Dari hasil memberikan kesanbahwa terapi tersebut memperpanjang
angka harapan hidup.Tetapi, peningkatan NMYC dan kekambuhan yang cepat diikuti
transplantasi sel stem menandakan prognosis yang buruk, dengan rata-rata angka harapan hidup
2-3 bulan.
Penilaian massa
Penilaian massa pada neuroblastoma telah dianjurkan untuk mengidentifikasi pasien demi
mencegah perkembangan. Tetapi penilaian massa gagal untuk menekan angka kejadian penyakit
lebih lanjut dan sering tidak direkomendasikan. Jerman telah meneliti tentang neuroblastoma
untuk menilai neuroblastoma.16 Pada penelitian tersebut ditemukan bahwa pada umur 6 bulan
tidak menurunkan frekuensi prognosis buruk, tidak dapat mengidentifikasi prognosis buruk dari
tumor, dan tidak mempengaruhi angka harapan hidup. Sementara itu peningkatan prevalensi dari
penyakit telah ditemukan secara kelompok, seperti melakukan identifikasi tumor yang secara
langsung mengalami maturasi dan tidak pernah mengalami pengobatan secara nyata. Penelitian
jangka panjang pada seorang anak Jepang yang dirawat untuk neuroblastoma, teridentifikasi

dengan penilaian pada usia 1 tahun, telah dilaporkan bahwa kekambuhan terjadi pada 6 dari 245
pasien, 2 meninggal berhubungan dengan terapi dan 1 meninggal karena penyakitnya. 17
Kematian yang berhubungan dengan penyakit dihasilkan dari tumor dengan peningkatan NMYC
dan histologi yang tidak baik. Kegagalan dalam menilai massa untuk identifikasi pasien pada
kelompok risiko tinggi, memberi kesan bahwa neuroblastoma memiliki karakteristik biologis
yang tergabung dengan jeleknya prognosis.
Morbiditas awal
Perawatan COG didasarkan pada pengkategorian risiko.Ini diperlukan untuk menurunkan
mortalitas dan remisi jangka panjang.Sebagai tambahan, hal ini untuk meminimalisir morbiditas,
khususnya pada kategori rendah dan menengah.Morbiditas awal mungkin dikategorikan sebagai
penyakit dan berhubungan dengan perawatan.
Faktor yang berhubungan dengan tumor
Bayi dengan neuroblastoma 4S dapat menunjukkan keadaan gangguan respirasi,
insufisiensi hepar dan disfungsi kardiopulmonal serta tekanan pada vena cava inferior dan
menurunnya aliran balik vena.Tumor berukuran besar dapat menekan pembuluh darah ginjal dan
menyebabkan hipertensi atau obstruksi dari ureter sehingga menyebabkan hidronefrosis dan
atrofi renal.Tumor primer, khususnya neuroblastoma yang berada di dada, dapat menyebabkan
spinous foramina, melewati spinal dan menyebabkan paralisis, inkontinensia dan mengganggu
sensorik.Neuroblastoma dapat menyebabkan aktivasi hormonal dan produksi dopamine atau
epinefrin yang dapat menyebabkan hipertensi.
Faktor penanganan
Pembedahan
Neuroblastoma retroperitoneal yang besar dapat mengganggu peredaran pembuluh darah,
aorta, cava dan pembuluh mesenterium.Morbiditas dan mortalitas awal dari intervensi
pembedahan adalah penanganan perdarahan.Eksisin pada tumor retroperitoneum dapat
mengancam ginjal.Reseksi tumor pada leher atau bagian atas thoraks dapat menyebabkan
sindrom Horners karena disrupsi dari inervasi simpatis ke kepala dan leher.Laminektomi yang
ditujukan pada reseksi neuroblastoma yang memasuki spinal dapat menyebabkan ketidakstabilan

spinal dan kyphoscoliosis progresif.Reseksi dari tumor pelvis dapat mencederai parasimpatis dari
pelvis atau saraf sacrum dan gangguan seksual.
Kemoterapi
Morbiditas kemoterapi untuk penanganan neuroblastoma sudah cukup umum.Keparahan
dari kemoterapi pada morbiditas awal adalah pada mekanisme pemberian obat dan
caranya.Kebanyakan

pada

morbiditas

berhubungan

dengan

kehilangan

precursor

sel

hematopoetik, yang menunjukkan gangguan imun dan meningkatkan kemungkinan terjadinya

infeksi seperti trombositopenia dan komplikasi perdarahan.Kebanyakan pasien dalam
penyembuhan sumsum tulang, juga secara langsung ataupun dengan transplantasi, menunjukan
penyembuhan.Kehilangan pelindung mukosa gastrointestinal menyebabkan gangguan untuk
penyerapan nutrisi dan fungsi pelindung.Keracunan ginjal, saraf dan jantung juga dapat
merupakan hasil dari kemoterapi, dan mungkin ireversibel.
Terapi radiasi
Terapi radiasi dan kemoterapi memiliki hubungan dalam keracunan sumsum tulang
belakang.Morbiditas tambahan yang dapat ditimbulkan oleh terapi radiasi adalah mulai dari
cedera jaringan langsung, terbakarnya sebagian kulit akibat radiasi, cedera mikrovaskular yang
dapat mencapai traktus gastrointestinal, fibrosis paru, disfungsi jantung dan keterlambatan
pertumbuhan tulang.
Perawatan jangka panjang neuroblastoma
Penderita neuroblastoma yang menerima perawatan jangka panjang, langsung
menghadapi dua masalah yang bebeda sekaligus yaitu tumor dan komplikasi perawatan, dan
meningkatkan risiko terjadinya kematian. Penyebab kematian terbanyak pada penderita kanker
pada anak-anak setelah 5 tahun didiagnosis adalah masalah kekambuhan, kedua adalah kanker
dan keracunan jantung.18 Faktor tumor, seperti tempat dan karakteristik biologis, dan faktor
pasien, seperti umur dan komorbiditas, efek samping dari perawatan neuroblastoma. Sebagai
tambahan, setiap terapi, pembedahan, kemoterapi, terapi radiasi, dan transplantasi stem sel
memiliki konsekuensi perawatan yang lama.

Pasien dan faktor penyakit

Neuroblastoma pada neonatus dan bayi
Didefinisikan sebagai keadaan yang muncul pada 3 bulan pertama kehidupan,
neuroblastoma pada neonatus dapat didiagnosa pada saat antenatal dan rata-rata dapat bertahan
dengan baik.19-21 Neonatus biasanya menunjukan stadium 1 atau stadium 4S.The United
Kingdom Childrens Oncology Study Group melaporkan pada 33 neonatus, terdapat 3 yang
meninggal, yang mana satu bayi masih dapat dilahirkan, satu meninggal karena keracunan
kemoterapi, dan satu tidak berhubungan dengan penyakit. 4 dari 6 (67%) anak dengan kelainan
neuroblastoma intraspinal memiliki disabilitas persisten, yang mana termasuk paresis, scoliosis,
inkontinensia dan berkeringat abnormal. Insidensi ini lebih besar dari anak-anak yang lebih tua
dengan kelainan tumor intraspinal (15%). Sebagai tambahan, infark ginjal yang disebabkan oleh
ototoksik kemoterapi.Neonatus merupakan pengecualian untuk morbiditas dengan terapi,
penanganan

konservatif

bertujuan

untuk

mengontrol

gejala

dan

meningkatkan

hasil.Ditemukannya disabilitas akibat tumor pada kelahiran mengungkapkan bahwa biasanya

merupakan ireversibel, dan observasi pada pasien ini dapat dibuktikan dengan tumor biologis
yang baik, pada neonatus penegakkan pembedahan harus konservatif.
Bayi
Pada bayi kurang dari 1 tahun sering menunjukan neuroblastoma yang terlokalisasi. Pada
umumnya reseksi kasar dari lokasi tumor akan menghasilkan kesempatan hidup yang lebih
tinggi. Tetapi, perawatan pembedahan pada bayi memiliki komplikasi sekitar 20%, termasuk
Horners, asites chylous, efusi pleura, scoliosis, cedera ginjal, cedera pada saraf, dan obstruksi
usus.22 Komplikasi sering dihasilkan dari usaha reseksi dari tumor besar. Umumnya kemoterapi
untuk neuroblastoma stadium III dapat menurunkan ukuran tumor yang bertujuan untuk
mencapai resektabilitas dan kemungkinan angka kelangsungan hidup.Beberapa pendekatan dapat
menurunkan morbiditas pembedahan, komplikasi kemoterapi masih banyak pada kelompok
umur ini. Untuk menghilangkan efek kemoterapi, melokalisasi pasien neuroblastoma yang
berumur kurang dari 1 tahun, berdasarkan pada protokol perawatan French Society of Pediatric
Oncology, yang dinilai secara retrospektif.23 Delapan puluh dua bayi menjalani eksisi
pembedahan primer. Tiga puluh Sembilan bayi memiliki tumor (stadium 3) yang tidak tereseksi
dan tidak memiliki peningkatan NMYC (kelompok risiko menengah). Kemoterapi dosis rendah,

tanpa anthracyclin, tercapainya respon reseksi pembedahan terdapat pada 50% pasien.Pasien
yang tersisa hanya dilakukan kemoterapi dan pembedahan standard. Tidak ada kematian ataupun
metastase dan empat relaps local telah diobservasi. Relaps local yang telah dirawat dengan
kemoterapi dan pembedahan menunjukan remisi pada beberapa kasus.The Italian Cooperative
Group juga melaporkan hasil yang baik (91% dari total keseluruhan bertahan pada umur 5 tahun)
perawatan tumor yang tidak tereseksi pada bayi dengan standard umum kemoterapi diikuti
dengan reseksi.Analisasi multivariasi memberi kesan bahwa hanya peningkatan NMYC yang
merupakan predictor bila hasil buruk.24 terapi multimodalitas, termasuk pembedahan konservatif
dan kemoterapi, seperti hasil yang tinggi dari angka kelangsungan hidup dan menurunnya
morbiditas pada bayi menunjukan neuroblastoma tanpa peningkatan NMYC.
4S neuroblastoma
4S neuroblastoma sering secara spontan melalui maturasi dan involusi. Antara 70% dan
90% pasien yang bertahan hidup diduga dengan stadium 4S pada anak-anak. Kematian terbanyak
terjadi dini sebagai hasil infiltrasi hati yang mengakibatkan insufisiensi pulmonal, tekanan dari
vena cava dan insufisiensi ginjal.31 pasien dirawat hingga berumur lebih dari 26 tahun di RS
anak di London yang dinilai dengan retrospektif.25 Enam pasien meninggal karena penyakit
progresif. Dua puluh lima pasien hidup dan 20 pasien tidak ditemukan tanda-tanda klinis yang
abnormal. Tiga pasien tidak memiliki abnonormalitas pada tumor asli mereka, termasuk nodul
subkutaneus dan gejala neurologis sekunder hingga massa residual. Penanganan abnormalitas
dimana ditemukan pada tiga pasien, termasuk testis kecil, striktur uretra, hypoplasia
musculoskeletal, dan sindrom Horners. Pada gambaran ditemukan proses pengerasan adrenal
menunjukan keterlibatan tumor pada umumnya. Tumor pada umumnya telah tereseksi pada lima
pasien dan persisten pada tiga pasien tambahan. Merubah bentuk hepar menjadi kasar, atrofi
lobus kiri, dan massa yang diketahui melalui dengan pemeriksaan USG. Penggunaan perawatan
suportif untuk bayi yang asimtomatik, dan kemoterapi dosis rendah dan terapi radiasi dengan
respiratori atau kompromisasi renal. Keseluruhan dan angka kelangsungan hidup mencapai
92,5% dan 86%. Kematian tercatat 7,5% dari bayi dari progresif atau tidak berespon
menghasilkan gangguan respiratori atau diseminasi koagulopati intravascular (DIC), semua
anak-anak dibawah umur 2 bulan. Jarang terjadi pada anak dengan neuroblastoma 4S, rekuren
lanjut menghasilkan kematian telah dilaporkan. 27 Reseksi pada tumor pada bayi dengan

neuroblastoma 4S tidak ditemukan pada relaps local, perawatan suportif untuk pasien
asimtomatik dan kemoterapi dosis rendah untuk pasien dengan gangguan respiratori, renal, atau
tampak gejala neurologis hingga mencapai angka kesembuhan dengan angka morbiditas yang
rendah. Hanya pasien dengan peningkatan NMYC atau tumor pertumbuhan local walaupun
mendapat kemoterapi dengan benar dari intervensi pembedahan. 29 perawatan jangka panjang
diperlukan pada semua pasien, mulai dari rekuren lanjut, meskipun tidak sering, namun dapat
terjadi.
Neuroblastoma pada remaja dan dewasa
Neuroblastoma jarang pada remaja dan dewasa muda. 30 pasien yang dirawat di Pusat
Kanker Memorial-Sloan-Kettering dipelajari secara retrospektif.

30

Tidak satu pun pasien yang di

tes memiliki amplifikasi NMYC tetapi semua tumor yang dapat di evaluasi memiliki klasifikasi
Shimada yang tidak baik. Di samping kemoterapi dosis tinggi yang agresif, kelangsungan hidup
secara keseluruhan < 40%. Hasil yang sama pernah dilaporkan oleh Perkumpulan Ahli Bedah
Pediatri Onkologi Prancis.

31

Dewasa muda dengan penyakit stadium I/ II telah diobati secara

seragam. Kebanyakan pasien dengan penyakit stadium III memiliki perkembangan yang lambat
namun progresif meskipun dengan kemoterapi agresif. Pasien dengan penyakit stadium IV
memiliki prognosis buruk.
Neuroblastoma stadium lanjut
Kebanyakan anak yang berusia lebih dari 1 tahun biasanya muncul dengan
neuroblastoma stadium lanjut (stadium III dan IV). Untuk neuroblastoma stadium III, hasil terapi
jangka panjang dapat diperkirakan oleh temuan histopatologik dan munculnya gejala amplifikasi
NMYC.

32

Peran dari tindakan bedah reseksi pada terapi dari neuroblastoma stadium lanjut tetap

menjadi kontroversi. Namun, studi retrospektif pada pasien dengan neuroblastoma stadium III,
pola dari kegagalan terapi akhir telah diperiksa. Sementara rekuren lokal dalam dasar tumor dan
nodus limfatik di luar terapi radiasi awal telah di identifikasi, penyebaran yang jauh juga telah
ditemukan di setiap kasus. Temuan menyarankan bahwa kontrol dari penyakit metastatik, bukan
tindak bedah agresif atau perluasan medan radiasi untuk mengontrol rekurensi lokal, diperlukan
untuk meningkatkan kelangsungan hidup. Namun, reseksi kasar lengkap dari tumor primer,
mungkin dengan tambahan terapi radiasi, disarankan dalam beberapa studi retrospektif untuk

dihubungkan dengan peningkatan kelangsungan hidup pada anak dengan neuroblastoma stadium
lanjut.

33,34

Tinjauan retrospektif dari 2251 pasien yang dirawat dalam Studi Neuroblastoma

Kooperatif Jerman menyatakan bahwa kelangsungan hidup akan lebih baik jika anak berusia
lebih dari 1 tahun dengan neuroblastoma yang terlokalisasi menjalani reseksi sebagian atau pun
lengkap dibandingkan hanya dengan biopsy saja.

29

Demikian pula, korelasi antara reseksi dari

tumor primer dan kelangsungan hidup tercatat pada pasien dengan penyakit stadium IV. Dalam
tinjauan retrospektif, penulis melaporkan kelangsungan hidup sekitar 50% pada 29 pasien
dengan neuroblastoma stadium lanjut (stadium 3 dan 4) dan reseksi kasar lengkap. Dalam studi
prospektif tidak terkontrol multi instusional dan tidak acak dari Spanyol, sebuah korelasi antara
reseksi (lengkap dan sebagian) dan kelangsungan hidupnya telah tercatat.

35

Pasien yang

menjalani biopsy saja, yang tidak berespon terhadap induksi kemoterapi, atau yang tidak di
reseksi memiliki tahap bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Risiko tinggi
rekurensi terdapat pada pasien yang tumornya memiliki amplifikasi NMYC. Sebuah tinjauan
retrospektif dari 141 pasien dengan neuroblastoma stadium IV yang dirawat di Pusat Kanker
Memorial Sloan Kettering di New York juga membuktikan bahwa peningkatan kontrol lokal dan
kelangsungan hidup pada pasien yang menjalani reseksi tumor kasar dibandingkan dengan
pasien yang bukan merupakan kelompok untuk direseksi.

36

Secara bersamaan, studi ini

menyatakan bahwa reseksi merupakan penanda dari kebiasaan biological yang baik dan respons
tumor terhadap kemoterapi. Belum jelas apakah reseksi dari tumor primer pada pasien dengan
neuroblastoma stadium lanjut akan memiliki kelangsungan hidup yang tinggi, dimana
kelangsungan hidup itu tergantung dari kontrol terhadap penyakit sistemik. Reseksi, gejala
kontrol terkait dengan perkembangan tumor lokal. Temuan ini mendukung sebuah pendekatan
konservatif terhadap reseksi tumor primer dan tidak membenarkan mengorbankan struktur
sekitar atau struktur penting untuk mencapai reseksi kasar yang lengkap.
Paliasi
Terapi bedah dan radiasi mungkin dapat digunakan untuk paliasi dari gejala lokal pada
pasien dengan neuroblastoma stadium lanjut. Tumor yang membesar dan tidak direseksi
mungkin memiliki efek menghalangi pada kualitas hidup pasien. Tindakan bedah paliatif dan
radioterapi untuk neuroblastoma stadium lanjut dapat menurunkan ukuran dari massa jaringan
lunak dan menyediakan kenyamanan, metastase liver dan menurunkan distensi abdomen,

meredakan gangguan pernapasan, meningkatkan nyeri tulang, dan meminimalkan gangguan

neurologis sekunder karena metastase di otak. 37
Transplantasi
Myeloablation dan transplantasi sel stem (atau sumsum tulang) dapat mencapai remisi
pada pasien dengan neuroblastoma stadium lanjut dan amplifikasi NMYC. Namun, terapi seperti
itu sering mengalami komplikasi berupa penurunan system imun, anemia, dan komplikasi
perdarahan akibat pemanjangan insufisiensi hematopoietik. Tinjauan klinis dari 23 pasien dengan
neuroblastoma yang diterapi dengan transplantasi sel CD34+ yang ditinjau dalam multicenter
Prancis.

38

Neutropenia dan trombositopenia sembuh pada pertengahan hari 13 sampai 59 hari

sesudah transplantasi. Sel-T, khususnya CD4+, tidak kembali normal hingga 6 bulan; Sel-B dan
NK tidak kembali normal hingga lebih dari 1 bulan. Pada tahun pertama, 16 pasien dapat hidup
dan dievaluasi. Ada 6 kejadian dari sepsis berat, 6 infeksi virus Varicella Zoster yang berat dan 2
EBV yang berhubungan dengan limfoma. Ditambahkan bahwa episode individual dari infeksi
CMV, HSV, dan meningitis limfositik telah di dokumentasikan. Pneumonitis interstisial
berdampak pada 3 pasien. 13 pasien (56%) tetap hidup dengan follow up selama 40 bulan. Dari
10 kematian, 8 karena relaps, 1 karena pneumonitis berat dan yang satu nya karena AML
sekunder, yang ditemukan 3 tahun setelah transplantasi. Tinjauan dari 22 pasien yang dirawat
sesuai dengan Protokol Nasional Jerman NB90 dan NB 97, diikuti dengan kemoterapi dosis
tinggi, myeloablasi (melphalan), transplantasi sel stem CD34+ dan imunoterapi anti GD2,
memperlihatkan 45% mengalami tahapan bebas penyakit dengan follow up selama 55 bulan.

39

Sembilan pasien meninggal karena penyakit, dua mengalami kekambuhan namun tetap hidup,
dan yang satunya meninggal karena AML sekunder. Tinjauan dari pasien neuroblastoma yang
dirawat hampir serupa di Spanyol menghasilkan peningkatan awal, tetapi bukan hasil jangka
panjang.

11

Baru-baru ini, peningkatan kelangsungan hidup jangka pendek yang mengikuti

transplantasi tandem dan triple telah dilaporkan dalam kelompok pasien neuroblastoma selektif
tinggi dengan prognosis yang buruk. 13 Hasil jangka panjang dari terapi tersebut belum jelas.
Neuroblastoma thorasik
Neuroblastoma thorasik memiliki prognosis yang baik, tetapi lokasi primer bukan
merupakan faktor prognosis yang independen. Kelangsungan hidup anak-anak dengan

neuroblastoma thorasik dalam studi Kooperatif Jerman NBL90 adalah 77%.

40

Reseksi tumor

komplit dicapai pada 70% pasien baik dengan eksplorasi awal atau melalui pemeriksaan
sekunder. Reseksi inkomplit tidak berpengaruh secara signifikan terhadap kelangsungan hidup.
Komplikasi pembedahan tercatat pada 20% anak-anak. Sindrom Horner, komplikasi pulmonal,
chylothorax, dan perdarahan merupakan komplikasi terbanyak dari tindakan reseksi pada
neuroblastoma thorasik. Pada 40% neuroblastoma thorasik, tumornya menyebar sampai ke dalam
kanalis medulla spinalis. Pasien dapat mengalami gangguan neurologis baik sekunder terhadap
tumor dumbbell yang menekan medulla spinalis atau pun sebagai akibat dari tindakan reseksi.
Cedera nervus frenik dan vagus dapat sebagai akibat reseksi pembedahan atau sebagai hasil dari
penekanan tumor. Deformitas medulla spinalis berkaitan dengan laminektomi, terapi radiasi dan
paraplegia. Pendekatan multi disiplin dalam pengobatan mencakup pembedahan konservatif dan
kemoterapi

merupakan

kesempatan

terbaik

untuk

kelangsungan

hidup

sementara

meminimalisasikan morbiditas jangka panjan, pada pasien dengan neuroblastoma thorasik dan
pada absensi dari amplifikasi NMYC.
Neuroblastoma pelvis
Anak-anak dengan neuroblastoma pelvis terlokalisasi biasanya dengan prognosis yang
relatif baik, meskipun belum jelas bahwa lokasi pelvis merupakan faktor prognosis yang
independen.

41

Presentasi tumor yang besar, amplifikasi NMYC dan penyebaran nodal berkaitan

dengan prognosis yang buruk. Kehadiran dari penyakit residual tidak mempengaruhi hasil akhir.
Anak-anak dengan neuroblastoma pelvic memiliki tingkat komplikasi neurologis yang tinggi.
Tinjauan dari Kelompok Ahli Bedah Pediatri dan Onkologi Prancis mendemonstrasikan bahwa
14 pasien (30%) muncul dengan gangguan neurologis, termasuk retensi urin, inkontinensia,
konstipasi dan disasthesia atau kelemahan ekstremitas bawah. Setelah penanganan gejala,
neurologis terselesaikan pada 10 anak; namun, tiga anak tambahan mengalami perkembangan
defisit neurologis yang berkaitan dengan intervensi bedah. Hampir serupa dengan tumor
thorasik, pendekatan konservatif multi disiplin terhadap penanganan dari neuroblastoma pelvic
diharapkan menghasilkan kelangsungan hidup jangka panjang, dan meminimalkan morbiditas.
Ekstensi intraspinal dari neuroblastoma
Ekstensi intraspinal dari neuroblastoma biasanya mengarah ke morbiditas sekunder
jangka panjang yang signifikan dan juga ke penekanan medulla spinalis dan akar saraf, atau

akibat deformitas tulang sebagai hasil dari terapi radiasi dan laminektomi. Dua puluh enam
pasien yang dirawat karena ekstensi intraspinal simptomatik dari neuroblastoma pada dua rumah
sakit besar anak-anak di US telah ditinjau secara retrospektif.

42

Lima belas pasien ditangani

dengan laminektomi. Sembilan pasien, yakni 3 dengan paraplegia, telah sembuh fungsi
neurologisnya. Sembilan dari lima belas pasien menjadi kifoskoliosis, meskipun kebanyakan
deformitas yang berat dibatasi pada pasien dengan paraplegi. Dari delapan pasien dengan
kompresi medulla spinalis ditangani tanpa laminektomi, hanya tiga di antaranya yang mengalami
kesembuhan fungsi. Tiga pasien dengan skoliosis, semuanya dengan paraplegi. Tercatat, bayi
baru lahir dengan gejala paraplegi tidak akan sembuh fungsi neurologisnya. Kelompok Ahli
Bedah Pediatri dan Onkologi melaporkan studi prospektif yang tidak acak dari kemoterapi dan
pembedahan selektif untuk ekstensi intraspinal dari neuroblastoma.

43

Empat puluh dua pasien

dengan ekstensi intraspinaltelah diidentifikasi, dua puluh tujuh diantaranya memiliki gejala
neurologis, atau dengan deteriorasi pada saat kemoterapi, saat menjalani pembedahan
dekompresi darurat dengan kesembuhan komplit dari defisit neurologis (5/5 anak-anak). Pasien
tanpa gejala atau pun dengan defisit jangka panjang yang stabil telah di terapi awal dengan
kemoterapi. Komponen intraspinal dari tumor mengalami regresi pada sekitar 50% pasien.
Reseksi pembedahan sekunder dilakukan pada sepuluh dari Sembilan belas anak-anak.
Kesembuhan lengkap dari defisit neurologis didapat pada dua belas pasien, sembuh parsial pada
tiga pasien dan yang tidak sembuh sebanyak empat pasien. Tercatat, tiga dari empat anak-anak
dengan defisit neurologis persisten adalah bneonatus yang terlahir dengan paraplegi, suatu
keadaan dimana kesembuhan sangat jarang. Satu anak dengan kifoskoliosis sevikal berat
membutuhkan penanganan bedah dan lima anak dengan skoliosis sedang, tidak membutuhkan
intervensi. Studi tersebut menyatakan bahwa kemoterapi awal aman pada anak-anak dengan
defisit neurologis jangka panjang yang stabil. Pengembalian dari fungsi neurologis dapat
diperkirakan lebih dari setengah pada anak-anak. Reseksi bedah yang mendesakdari tumor
intraspinal untuk mengembalikan fungsi neurologis pada anak-anak dengan defisit neurologis
progresif atau onset baru. Kasus pada 22 rumah sakit di Itali telah ditinjau secara retrospektif
untuk menilai hasil akhir dari pengobatan untuk kompresi medulla spinalis pada 76 anak dengan
neuroblastoma.

44

Terdapat 54 yang hidup dalam jangka panjang, dimana 44% di antaranya

memiliki defisit yang persisten, meliputi skoliosis (33%), disfungsi sfingter anal (28%),
paraparesis (14%), dan paraplegia (19%). Tidak ada perbedaan dalam insidens dari defisit

neurologis persisten yang terdapat di antara pasien yang di tata laksana dengan laminektomi
primer, terapi radiasi atau pun kemoterapi untuk penekanan medulla spinalis. Tinjauan
retrospektif untuk anak-anak dengan ekstensi intraspinal dari neuroblastoma yang dirawat oleh
Kelompok Pediatri dan Onkologi di US menyatakan bahwa kemoterapi efektif sebagai tata
laksana untuk komponen intraspinal dari neuroblastoma, untuk mereduksi atau pun
mengeliminasi indikasi laminektomi.

45

Secara bersamaan, studi tersebut menyatakan bahwa

dekompresi medulla spinalis yang selektif pada anak-anak dengan neuroblastoma dapat
menurunkan risiko dari deformitas medulla spinalis yang berhubungan dengan laminektomi
ekstensif pada anak-anak, khususnya di daerah servikal, tanpa penurunan kesembuhan
neurologis. Pasien dengan gejala neurologis yang progresif dan cepat atau pun defisit yang
semakin memburuk di samping kemoterapi, seharusnya dirujuk untuk mendapatkan tindakan
pembedahan darurat dan sebagian besar diharapkan untuk mendapat kesembuhan fungsi.
Ataksia-Oposclonus-Myoclonus
Sindrom Ataksia Opsoclonus Myoclonus (AOM) adalah sebuah sindrom neurologis
paraneoplastik yang mempengaruhi 2-3% anak-anak dengan neuroblastoma.

46,47

Anak-anak

dengan AOM memiliki kelangsungan hidup 5 tahun, mereka mungkin mengalami rekurensi
lokoregional yang multipel dan gangguan neurologis, yang biasanya berkaitan dengan system
imun. Anak-anak dengan AOM menunjukkan opsoclonus persisten, yang dicirikan oleh
pergerakan bola mata kacau, mioklonus, dicirikan oleh spasme oto sesaat, dan ataxia, dicirikan
oleh cara berjalan yang gemetar, goyah, disartria dan hipotonia. Fungsi motorik, bicara dan
kognisi sering terkena dampak yang berat. Pengobatan dengan kortikosteroid, ACTH, gamma
globulin intravena dan kemoterapi berespons pada sekitar 70% pasien, tetapi gejala dapat sering
rekurens dan mengarah ke disabilitas jangka panjang pada kebanyakan kasus. 14

Faktor terkait Pengobatan

Neoplasma Sekunder

Peningkatan regimen agresif untuk pengobatan neuroblastoma telah meningkatkan

kelangsungan hidup, tetapi mungkin meningkatkan insidens malignansi sekunder.

32

Perbaikan

tidak sempurna dari kerusakan strand DNA yang disebabkan terapi radiasi, khususnya pada
margin dari daerah radiasi, mengarah ke inaktivasi daru gen penekan tumor dan transformasi
kearah malignansi. Risiko dari malignansi lebih tingg pada pasien yang lebih muda, lima sampai
sepuluh kali lebih banyak pada anak-anak yang berusia kurang dari 5 tahun, daripada seluruh
populasi penderita yang masih hidup. Periode laten setelah terapi radiasi sekitar 8-15 tahun, dan
anak-anak yang diobati dengan dosis rendah memiliki periode laten yang lebih panjang. Agen
kemoterapi dapat mengakibatkan kerusakan, penghapusan, dan translokasi DNA. Risiko dari
kemoterapi yang berhubungan dengan malignansi memuncak pada 5 tahun setelah diagnosis
tumor primer. Kemoterapi dan terapi radiasi dapat sinergis, meningkatkan risiko malignansi
sekunder, terutama pasien dengan predisposisi genetik. Pasien yang di terapi dengan myeloablasi
dan sumsum tulang atau transplantasi sel stem menjadi risiko utama untuk terkena malignansi
sekunder akibat intensitas dari pemberian terapi dan kegagalan surveilans imun.
Perkembangan awal dari leukemia dan limfoma pada aanak-anak yang diterapi kanker
telah di dokumentasikan dengan baik. 48 Leukemia sekunder seperti AML dikaitkan dengan terapi
radiasi dan kemoterapi dengan penghambat topoisomerase II (epipodophyllotoxin seperti
etoposide) atau agen alkali, dan memiliki prognosis yang buruk. Epipodophyllotoxin yang
berhubungan dengan leukemia memiliki periode laten pendek dan dicirikan oleh keseimbangan
translokasi melibatkan kromosom 11q23 atau 21q22. Agen alkali menghasilkan abnormal sitogen
yang tidak seimbang dan sering melibatkan kromosom 5 dan 7.
Dengan peningkatan follow up, insidens dari tumor solid sekunder berlanjut meningkat. 49
Tingkatan nyata dari malignansi sekunder setelah terapi neuroblastoma belum diketahui.

Metodologi untuk menghitung jumlah insidens dapat mempengaruhi perkiraan risiko kanker
sekunder. Sebagai contohnya, sejak kecenderungan perkembangan kanker payudara meningkat
seiring usia pada populasi umum, data risiko diperlukan untuk dinormalisasikan ke usia pasien
paa saat diagnosis sekunder.

50

Pada analisis studi retrospektif dari tujuh puluh tiga pasien

neuroblastoma yang terdaftar di pusat data dari Klinik Survivor Jangka Panjang di Rumah Sakit

Anak, 2 (2.7%) memiliki malignansi sekunder. Risiko ini konsisten dengan tingkat kanker
sekunder pada keseluruhan populasi kanker anak. 51,52
Tumor Sistem Saraf Pusat (SSP), sarcoma jaringan lunak, sebagaimana kelenjar tiroid,
paratiroid, dan karsinoma payudara telah dilaporkan dalam kelompok yang selamat jangka
panjang dengan kanker anak. Karsinoma tiroid dihubungkan dengan terapi radiasi pada anakanak dengan periode laten yang mungkin dapat berlangsung selama tiga puluh sampai empat
puluh tahun. Pasien neuroblastoma memiliki insidens kanker tiroid lima kali lipat lebih besar
dibandingkan kelompok anak lain yang selamat dari kanker, bahkan ketika dikontrol untuk
modalitas terapi. Kanker payudara merupakan kanker kedua tersering pada kelompok yang
selamat dari neuroblastoma. Insidens dari neuroblastoma SSP, meningioma, astrositoma, glioma,
dan sarcoma meningkat di atas dua puluh kali lipat dan berhubungan dengan terapi radiasi.
Anak-anak di bawah lima tahun dan kelompok yang selamat dengan transplantasi sumsum tulang
memiliki risiko terbesar untuk terkena tumor SSP sekunder yang agresif. Karsinoma sel
skuamosa kepala dan leher jarang pada anak-anak, tetapi pernah dilaporkan sebagai malignansi
sekunder. Iradiasi dan kemoterapi kepala dan leher dengan agen alkilating telah dilibatkan dalam
patogenesisnya. Sarkoma jaringan lunak biasanya timbul di area iradiasi pada kelompok yang
selamat dari kanker dengan periode laten median sekitar delapan tahun. Kemoterapi
meningkatkan risiko dari perkembangan sarkoma jaringan lunak. Risiko kumulatif dua puluh
tahun dari sarkoma jaringan lunak pada pasien dengan neuroblastoma adalah 1 %.

53

Sarkoma

jaringan lunak seharusnya di terapi seperti sarcoma pediatric de novo. 54

Tinjauan retrospektif dari 544 pasien neuroblastoma yang kelangsungan hidupnya lebih
dari 5 tahun dan di rawat di Inggris dan Prancis dalam periode 42 tahun mengungkapkan13
malignansi sekunder, termasuk karsinoma tiroid,

osteosarkoma dan ALL, insidens kumulatif dari 2.2%.

karsinoma payudara,
55

glioblastoma,

Pasien yang di tinjau dalam studi ini

diterapi sebelum munculnya kemoterapi intensitas tinggi dan sedikit di antaranya

11

menjalani

transplantasi sumsum tulang atau pun sel stem. Kelompok yang selamat untuk jangka panjang
memiliki prognosis yang lebih baik dan mendapat terapi yang lebih sedikit. Sebagai hasil dari
bias seleksi mungkin dapat membuat penulis tidak memikirkan risiko dari malignansi sekunder.
Namun, risiko kumulatif dari malignansi sekunder lebih besar dibandingkan dengan pasien yang

mendapat kemoterapi atau terapi radiasi dibandingkan dengan populasi umum atau pun
kelompok yang selamat dari neuroblastoma yang tidak menerima terapi seperti itu. Dalam
tinjauan terhadap pasien neuroblastoma yang dirawat di Pusat Kanker Memorial Sloan Kettering,
insidens dari AML sekitar 7% dalam 3 tahun setelah mendapat terapi regimen kemoterapi dosis
tinggi, dan 11% setelah terapi untuk rekurensi, sebuah peningkatan yang signifikan dibandingkan
laporan sebelumnya. 48,56
Metode alternatif untuk radiasi neuroblastoma pada pasien dengan risiko tinggi adalah di
terapi dengan

131

I-MIBG, yang istimewa terkonsentrasi dalam jaringan neuroblastoma. Namun,

disfungsi tiroid pada 2/3 anak-anak, di samping terapi profilaksis dengan iodide potassium,
menyatakan bahwa jaringan normal juga terpapar terhadap radioaktif.
dari 119 pasien yang di terapi dengan

131

57

Tinjauan retrospektif

I-MIBG untuk neuroblastoma mengungkapkan 5

malignansi sekunder. 58 Temuan ini sangat mencolok sejak kelompok yang selamat dari pasien ini
lebih rendah dari 11% pada usia 15 tahun. Frekuensi tinggi dari malignansi sekunder mungkin
disebabkan stadium tinggi dan karenanyaterapi intensitas tinggi tersedia bagi pasien seperti ini.
Malignansi sekunder ditakuti dan komplikasi demoralisasi

dari pengobatan

neuroblastoma. Risiko dari malignansi sekunder meningkat dengan penggunaan yang lama dan
dosis yang tinggi dari agen alkilating, penghambat topoisomerase II dan antrasiklins, khususnya
kombinasi dengan terapi radiasi. Mendefinisikan risiko dari progresivitas neuroblastoma
memungkinkan reduksi dari intensitas terapi untuk prognosis yang lebih baik pada pasien,
menurunkan risiko malignansi sekunder tanpa penurunan survivabilitas. Pada kelompok dengan
prognosis jelek, sitoreduksi yang cepat dengan menggunakan regimen kemoterapi dosis tinggi
yang diperpendek., dikombinasikan dengan reseksi pembedahan dari penyakit residual mungkin
dapat mencapai remisi tingkat tinggi, yang menurunkan kemungkinan terjadinya kanker
sekunder. 56
Hasil Akhir Neuropsikologikal
Regimen terapi intensif yang digunakan untuk terapi neuroblastoma dapat mempengaruhi
perkembangan otak, pendengaran, penyesuaian social, dan pencapaian akademik. Studi Survival
Kanker Anak, proyek kolaboratif multi instusional, dikompilasi database pada populasi dengan

kelompok yang memiliki kelangsungan hidup 5 tahun dari kanker, termasuk 928 neuroblastoma
pasien, yang dirawat di 25 Institusi Amerika Utara.

59

Pasien dirawat antara tahun 1970 dan 1986

dan kuesioner diselesaikan antara tahun 1994 dan 2000. Pencapaian akademik dan kebutuhan
akan pendidikan khusus telah dievaluasi.

60

Pasien neuroblastoma lebih cenderung untuk

memanfaatkan pendidikan khusus (25%) dan jarang untuk menyelesaikan sekolah lanjutan
(15%) dibandingkan kontrol saudara-saudara mereka. Alasan utama dari keluarga untuk
berpartisipasi dalam pendidikan khusus adalah karena skor rendah serta kesulitan dalam
berkonsentrasi dan belajar. Sebagai tambahan konsekuensi organik dari terapi neuroblastoma,
diagnosis kanker dan penanganan intensif memiliki dampak psikologis yang signifikan pada
pasien dan keluarga, yang mempengaruhi kualitas hidup pasien dan keluarga. Diperkirakan
sekitar 12% dari kelompok yang selamat jangka panjang dari kanker menderita sindrom stress
post traumatik, yang dikaitkan terhadap penyakitnya dan berperan terhadap disabilitas jangka
panjang.

61-64

Untuk memahami efek dari peningkatan terapi intensif, hasil neuropsikologikal

jangka panjang dari kanker anak ekstrakranial, yang di tata laksana dengan myeloablasi dan
transplantasi di Institut Gustave Roussy, telah di tinjau kembali.

65

Secara keseluruhan, tingkat

prestasi berada dalam jarak yang normal dengan hasil akademik yang professional dan
memuaskan. Gangguan IQ verbal dan kesulitan membaca terlihat pada populasi ini, dan mungkin
disebabkan kemoterapi yang menyebabkan ketulian dan juga ketidakhadiran dalam sekolah
formal. Studi tersebut menyatakan bahwa abnormalitas jangka panjang yang signifikan dan
persisten dari perkembangan neuropsikologikal dan kemampuan akademik adalah bagian dari
kelompok yang selamat dari neuroblastoma. Namun, dengan adanya sumber daya yang cukup
dapat mengatasi disabilitas fisik, akademik dan tantangan neuropsikologikal, kelompok
neuroblastoma dapat menjalani hidup yang produktif.
Efek dari terapi neuroblastoma terhadap kesuburan
Potensi seksualitas dan reproduktif penting untuk dipertimbangkan pada kelompok anakanak dengan kanker. Efek dari pengobatan neuroblastoma terhadap seksualitas dan kesuburan
sangat sulit untuk dinilai karena pasien muncul saat berusia muda. Kegagalan ovarium sering
ditemukan pada pasien wanita yang diterapi dengan radiasi abdominal atau kemoterapi lama
dengan agen alkilating.

66,67

Kegagalan testikular dapat berakibat dari iradiasi pelvis atau

kemoterapi intensif dengan agen alkilating.

25

Deformitas muskuler, perubahan postoperative dan

penyakit yang berhubungan dapat menghalangi fungsi seksual, konsepsi atau kehamilan.

68-70

Namun, beberapa kelompok yang selamat jangka panjang tetap aktif secara seksual dan dapat
memiliki anak. 69,70
Perawatan kesehatan dari survivor kanker
Kelompok yang selamat dalam jangka waktu lama dari neuroblastoma dan anak-anak lain
dengan kanker memiliki kebutuhan perawatan kesehatan yang unik.

Namun, defisiensi

signifikan dalam perawatan kesehatan terhadap kelompok ini telah diidentifikasi dalam survey
pasien dan dokter.

71,72

Penghalang dalam meningkatkan perawatan dari kelompok ini adalah

kurangnya pemahaman akan kebutuhan kesehatan, baik dari pasien sendiri maupun dari penyedia
layanan kesehatan. Dalam sebuah survey, hampir 90% dari semua, dan 80% dari kelompok
dewasa yang menderita neuroblastoma mengetahui diagnosis penyakit yang mereka derita.

73

Namun, defisit signifikan yang ada pada pengetahuan dasar dari terapi yang dilakukan. Pasien
neuroblastoma mungkin hanya sedikit mengetahui detail dari diagnosis dan pengobatan yang
didapatkan karena mereka di diagnose pada usia yang sangat muda. Survei dari kelompok kanker
anak, dewasa muda, maupun dewasa, menyatakan bahwa pelatihan advokasi diri dan latihan
lanjutan dari dokter layanan primer dapat membantu mereka dalam mengetahui kebutuhan
perawatan kesehatannya yang unik. Akses tambahan terhadap perawatan kesehatan saat mereka
mengalami transisi menjadi dewasa mungkin dapat terbatas oleh status sosialekonomi. Biaya
jangka panjang dalam merawat pasien neuroblastoma tidak diketahui; namun, alat untuk
mengevaluasi biaya pengobatan langsung dan tidak langsung terhadap keluarga adalah hal yang
mendesak.
Kesimpulan
Data yang dikumpulkan melalui kelompok kooperatif yang besar dan peningkatan akan
pemahaman biologis dari neuroblastoma telah membolehkan stratifikasi dari pasien berdasarkan
risiko progresivitas penyakit dan mortalitas. Pasien dengan prognosis buruk seharusnya di tata
laksana dengan terapi intensitas tinggi multimodalitas, yang mencakup pembedahan, kemoterapi,
radiasi, dan transplantasi sel stem. Studi yang terbaru menyatakan bahwa pendekatan seperti itu
pada akhirnya dapat mencapai tingkat keselamatan yang substantif pada pasien dalam kelompok
ini. Sejak mortalitas dan morbiditas tetap tinggi pada pasien dalam kelompok ini, modalitas
terapeutik seperti terapi imun, terapi anti-angiogenik, dan terapi gen perlu dikembangkan.

14

Merupakan hal yang penting untuk mengidentifikasi pasien dengan prognosis baik. Pasien
dengan risiko progresivitas neuroblastoma rendah atau sedang seharusnya diterapi dengan
regimen multimodalitas yang sedikit intensif untuk meminimalkan morbiditas. Reduksi dosis
atau durasi dari kemoterapi dapat membatasi toksisitas obat dalam proporsi pasien, dan
mengidentifikasi pasien yang membutuhkan dosis intensifikasi. Kemoterapi primer dapat
mengurangi ukuran tumor dan membatasi ekstensi dari reseksi dan komplikasi pembedahan,
sementara mencapai derajat tinggi kesembuhan. Kelompok survivor jangka panjang
neuroblastoma terus menghadapi risiko mortalitas, rekurensi, malignansi sekunder, deformitas
muskuler, defisit neurologis, dan tantangan neuropsikologikal. Namun, sistem perawatan
kesehatan yang tidak memadai untuk menyediakan follow up yang terus menerus pada pasienpasien seperti ini. Defisit signifikan muncul untuk memahami kebutuhan jangka panjang, baik
oleh penyedia layanan kesehatan dan juga pasien sendiri. Kesulitan dalam pencapaian akademik,
mempertahankan pekerjaan, dan mendapatkan asuransi kesehatan semakin mempersulit dalam
mengakses layanan kesehatan untuk jangka panjang. Di samping banyaknya tantangan yang ada,
pasien neuroblastoma dapat mengalami peningkatan kelangsungan hidup jangka panjang dan
peningkatan kualitas hidup, akibat pengetahuan yang tinggi akan biologi dan patofisiologi dari
neuroblastoma serta peningkatan tekanan untuk mengendalikan morbiditas jangka panjang.