Journal Reading

Nama

: Satria Adji Hady Prabowo

NIM

: 030.10.247

Pembimbing

: Dr. Sri Primawati Indraswari Sp. KK, MM

Efikasi dan keamanan dari salep tavaborole 5%, suatu agen antijamur baru
berbasis boron, untuk pengobatan onikomikosis pada kuku jari kaki: Hasil dari
2 studi acak fase IIIJ Am Acad Dermatol.2015; Volume 73, Number 1
Boni E. Elewski, MD, Raza Aly, PhD, Sheryl L. Baldwin, RN, Remigio F. Gonzalez
Soto, MD, Phoebe Rich, MD,Max Weisfeld, DPM, et al.
Abstrak
Latar Belakang : Onikomikosis, infeksi jamur pada kuku, dapat mempengaruhi
kualitas hidup.
Tujuan Penelitian: Kami mencoba mengevaluasi efikasi dan keamanan dari
penggunaan larutan tavaborole topikal, 5% untuk pengobatan onikomikosis kuku jari
kaki.
Metode Penelitian: Pada 2 uji coba tahap III, pasien dewasa yang menderita
onikomikosis subungual distal mempengaruhi 20% hingga 60% dari kuku jari kaki
besar target yang dirandom 2:1 pada tavaborole atau vehicle sekali setiap hari selama
48 minggu. Tujuan akhir primer ialah untuk mencapai kesembuhan sempurna pada
kuku jari kaki besar yang menjadi target (secara sempurna kuku bersih dari mikologi
negatif) pada minggu 52. Tujuan akhir sekunder termasuk kuku hampir bersih atau
secara sempurna dari mikologi negatif, kuku hampir bersih atau secara sempurna
ditambah mikologi negatif, dan aman.
Hasil Penelitan: Angka mikologi negatif (31.1%-35.9% vs 7.2%-12.2%) dan
kesembuhan sempurna (6.5% and 9.1% vs 0.5% and 1.5%) secara signifikan terbantu
tavaborole versus vehicle (P< .001). Angka kuku hampir atau secara sempurna bersih
juga terbantu tavaborole versus vehicle (26.1%-27.5% vs 9.3%-14.6%; P<.001).
angka yang lebih tinggi pada tavaborole versus vehicle (P < .001). reaksi aplikasi-site
dengan tavaborole termasuk exfoliation (2.7%), erythema (1.6%), dan dermatitis
(1.3%).
Batasan Penelitian: Durasi tindakan selanjutnya merupakan suatu pembatasan.
Kesimpulan: Tavaborole menunjukkan profil resiko bermanfaat yang dapat
membantu dalam pengobatan onikomikosis kuku jari kaki. (J Am Acad Dermatol
2015; 73:62-9)
Kata kunci: Agen anti jamur; arthrodermataceae; kuku; onikomikosis; uji coba
control random; tavaborole.

Latar Belakang
Tavaborole solusio topikal 5% (Anacor Farmasi,Inc, Palo Alto, CA) adalah suatu obat
baru, berbasis boron farmasi yang disetujui oleh Food and Drug Administration
(FDA) pada bulan Juli 2014 untuk pengobatan onikomikosis pada kuku jari kaki yang
disebabkan oleh Trichophyton rubrum dan T.mentagrophytes.1 Tavaborole merupakan
kelas baru dalam dunia farmasi, yang merupakan agen antijamur dengan struktur
kimia dan mekanisme kerja yang baru. Target dari Tavaborole ialah sitoplasma jamur
leucyl-transfer ribonucleic acid (tRNA) sintase, anggota dari keluarga aminoasiltRNA sintetase yang merupakan enzim penting untuk sintesis protein. 5 Enzim ini
mempertahankan dan menerjemahkan kode genetik dalam DNA, dan memiliki
Mekanisme proofreading yang mengoreksi kesalahan enzimatik yang terjadi pada
proses pemisahan bagian editing aktif. Tavaborole mengikat bagian editing melalui
boron atom menuju perangkap leucyl tRNA, dengan mencegah katalitik dan
menghambat sintesis protein. Tavaborole menunjukkan aktivitas antijamur spektrum
luas dan lebih dari 1000 kali lipat selektivitas yang lebih besar bagi jamur leucyltRNA synthase daripada mamalia leucyl-tRNA synthetase 6; T rubrum dan T
mentagrophytes dibiakan secara terpisah dari pasien uji klinis yang belum
menunjukkan resistensi setelah paparan berulang tavaborole.1
Berat molekul yang rendah pada tavaborole memungkinkan tingginya jumlah
penetrasi melalui ketebalan penuh lempeng kuku manusia. 7 Studi peresapan Ex vivo
telah menunjukkan penetrasi tavaborole melalui beberapa lapisan kuku (data pada
file, Anacor Pharmaceuticals, Inc; TER-002-14, ANA-005, 2013). Uji coba fase-I
menunjukkan keuntungan keamanan dan rendahnya paparan sistemik pada pasien
dengan kuku jari kaki onikomikosis,8 dan uji coba fase-II memberikan bukti
perbaikan pertumbuhan kuku yang jelas dan kultur jamur negatif. 9 Tujuan dari 2 uji
coba fase-III yang dijelaskan di sini adalah untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan
dari tavaborole dibandingkan vehikulum pada orang dewasa dengan onikomikosis
subungual distal pada kuku jari kaki.
Metode studi pengobatan dan pasien
Studi perawatan pada tavaborole dan vehikulum, yang diterapkan secara topikal untuk
kuku pasien yang terpapar setiap hari sekali selama 48 minggu. Pasien diinstruksikan
untuk menggunakan cukup jumlah pengobatan, di bawah, dan di sekitar target infeksi
kuku ibu jari kaki (TGT) dan kuku jari kaki yag tidak terinfeksi secara tipis. Pasien 18
tahun atau lebih tua dengan kuku onikomikosis subungual distal memerlukan 20%
sampai 60% dari minimal 1 TGT memenuhi syarat jika mereka memiliki kalium
positif hidroksida (KOH) basah gunung dan budaya positif untuk dermatofita, lebih
besar dari atau sama dengan 3-mm kuku bening diukur dari kuku proksimal lipat
untuk paling proksimal perbatasan mikotik terlihat, dan distal ketebalan TGT 3 mm
atau kurang. Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki subungual proksimal atau putih
dangkal onikomikosis, penyakit berat, dermatophytoma, eksklusif penyakit lateral,
kuning / paku coklat, koinfeksi dengan nondermatophyte jamur, anatomi kelainan jari
kaki atau kuku kaki, tinea aktif pedis (melibatkan sisi atau belakang kaki, interdigital,
atau plantar) memerlukan pengobatan, riwayat kronis pedis moccasin-jenis tinea
(melibatkan sisi atau belakang kaki), sejarah penting lainnya planus penyakit,
psoriasis, lichen kronis jamur, immunodeficiency dikenal, perifer signifikan penyakit
pembuluh darah, penyakit jantung struktural dikenal, atau diabetes yang tidak
terkontrol (hemoglobin A1C $ 8%). Pasien yang digunakan antijamur topikal pada
kuku kaki dalam 4 minggu atau antijamur sistemik dalam 24 minggu juga

dikecualikan. Penggunaan terbaru dari lainnya agen topikal pada ibu jari atau kuku
kaki, sistemik kortikosteroid, atau agen imunomodulator adalah tidak diperbolehkan.

Desain studi
Desain studi Dua fase-III, multicenter, acak, doubleblind, vehikulum yang
dikendalikan, percobaan paralel-kelompok Singkatan yang digunakan: AE: efek
samping FDA: Makanan dan Drug Administration KOH: kalium hidroksida Efek
samping pengobatan-muncul: TEAE TGT: Target kuku besar tRNA: Transfer asam
ribonukleat desain identik dilakukan: 1 pada 27 situs di Amerika Serikat dan Meksiko
dari Desember 2010 untuk November 2012 (studi 1; NCT01270971) dan lainnya di
32 lokasi di Amerika Serikat dan Kanada dari Februari 2011 ke Januari 2013 (studi 2;
NCT01302119). Kedua penelitian dilakukan di sesuai dengan prinsip-prinsip etika
yang berasal Deklarasi Helsinki dan sesuai dengan prinsip-prinsip Good Clinical
Practice dan semua persyaratan peraturan yang berlaku. Pembelajaran protokol telah
disetujui oleh kajian kelembagaan papan / independen komite etik di setiap lokasi,
dan semua pasien diberikan informed consent tertulis. Pasien disaring 4-10 minggu
sebelum pengacakan. Pasien yang memenuhi syarat diacak 2: 1 untuk menerima
tavaborole atau vehikulum, dan diterapkan pengobatan studi untuk TGT dan semua
lain yang terkena dampak kuku kaki sekali sehari selama 48 minggu. nail debridement
tidak diizinkan. Keterlibatan penyakit dinilai pada skrining, dasar (hari 1), minggu 2,
minggu 6, dan setiap 6 minggu kemudian. Pada kunjungan ini, kuku pemangkasan
dari TGT terbatas pada jarak 1 mm distal ke hyponychium atau alur distal jika
diperlukan. Pasien didorong untuk tidak memangkas TGT. semua lainnya kuku kaki
juga dievaluasi untuk kehadiran dari onycholysis dan hiperkeratosis subungual.
Sampel subungual diperoleh dari TGT di skrining dan setiap 12 minggu selama
perawatan dan dikirim ke laboratorium mikologi pusat untuk KOH basah Gunung
pemeriksaan dengan noda putih Calcofluor dan budaya jamur untuk mengidentifikasi
jamur patogen termasuk spesies dermatofit. Setelah pengobatan studi selesai pada
minggu ke 48, tindak lanjut khasiat Penilaian dilakukan pada minggu ke 52.

Manfaat
Titik akhir kemanjuran primer adalah menyembuhkan lengkap dari TGT didefinisikan
sebagai kuku benar-benar jelas dan mikologi negatif pada minggu ke 52. Titik akhir
sekunder termasuk kuku benar-benar atau hampir jelas dari TGT, mikologi negatif
dari TGT, dan benar-benar atau kuku hampir jelas ditambah mikologi negatif, masingmasing ditentukan pada minggu 52. kuku Sepenuhnya jelas adalah didefinisikan
sebagai tidak ada bukti klinis onikomikosis berdasarkan piring kuku normal, tidak ada
onycholysis, dan ada hiperkeratosis subungual. Hampir kuku bening adalah
didefinisikan sebagai tidak lebih dari bukti minimal onikomikosis berdasarkan atas
piring kuku yang distrofik atau berubah warna pada 10% atau kurang dari distal
aspek, dengan minimal jelas onycholysis dan hiperkeratosis subungual. Mikologi
negatif adalah didefinisikan sebagai negatif KOH basah gunung dan negative kultur
jamur.

Keamanan
Keselamatan Penilaian keamanan dilakukan pada setiap kunjungi, seperti
pemeriksaan fisik mengevaluasi frekuensi dan tingkat keparahan aplikasi-situs
Reaksi: pembakaran / menyengat, indurasi / edema, mengalir / pengerasan kulit,
pruritus, eritema, dan scaling. Efek samping (AE), pengobatan-muncul AE (TEAEs),
AE serius, tanda-tanda vital, parameter laboratorium, dan parameter yang
elektrokardiografi dipantau selama penelitian.

Statistika
Parameter efikasi dievaluasi dalam intent-to-treat populasi, yang mencakup semua
pasien secara acak yang menerima pengobatan studi. Parameter keamanan dievaluasi
di semua acak pasien yang menerima setidaknya 1 dosis studi pengobatan dan
memiliki setidaknya 1 penilaian postbaseline. Perbandingan antara kelompok
perlakuan untuk poin akhir kemanjuran primer dan sekunder yang dibuat
menggunakan uji Cochran-Mantel-Haenszel dikelompokkan berdasarkan analisis.
Sebuah terakhir-observasi-carriedforward Pendekatan yang digunakan untuk
menyalahkan hilang Data efikasi. Pengujian hipotesis dua sisi itu dilakukan dengan
menggunakan tingkat signifikansi 0,05. AE diklasifikasikan menggunakan kamus
medis untuk kegiatan regulasi. Semua parameter keselamatan yang dirangkum
deskriptif oleh kelompok pengobatan.

HASIL
Pasien
Disposisi pasien (studi 1, N = 594; studi 2, N = 604) digambarkan pada Gambar 2.
Demografi dan karakteristik klinis dari maksud-to-treat Populasi adalah serupa antara
kelompok perlakuan dan umumnya konsisten di 2 percobaan (Tabel I).
Manfaat
Tavaborole secara signifikan lebih efektif daripada vehikulum untuk semua akhir
kemanjuran primer dan sekunder poin, dan menghasilkan tingkat yang lebih tinggi
dari budaya negative dan KOH negatif pada minggu 52 dibandingkan vehikulum
(Tabel II). Sebagian signifikan lebih besar pasien dicapai menyembuhkan lengkap
dari TGT pada minggu 52 dengan tavaborole dibandingkan vehikulum dalam
penelitian 1 (6,5% dibandingkan 0,5%; P = 0,001) dan mempelajari 2 (9,1% vs 1,5%;
P < 0,001).
Tarif kuku benar-benar atau hampir jelas pada minggu 52 dengan tavaborole adalah
26,1% dan 27,5% dalam studi 1 dan belajar 2, masing-masing, dibandingkan 9,3%
dan 14,6% dengan vehikulum (baik P \ 0,001). Tarif mikologi negative dengan
tavaborole adalah 31,1% dan 35,9% dalam studi 1 dan belajar 2, masing-masing,
dibandingkan 7,2% dan 12,2% dengan vehikulum (baik P \ 0,001). Foto-foto yang
menggambarkan halnya dengan obat yang lengkap dan kasus hampir jelas kuku
dengan mikologi negatif ditunjukkan pada Gambar 3. Timbulnya aktivitas klinis
tavaborole adalah terbukti dengan minggu ke-24 dan umumnya meningkat melalui
akhir pengobatan pada minggu ke 48 dan kemanjuran akhir penilaian pada minggu 52

(Gambar 4). Menyembuhkan lengkap dari TGT diamati sebagai awal minggu 24
dalam studi 2 dan pada minggu 30 dalam penelitian 1. tarif budaya negatif berkisar
dari 95% pada minggu ke 24 sampai 87% pada minggu 52 dalam studi 1 dan 94%
pada minggu ke 24 sampai 85% pada minggu 52 dalam studi 2. Tarif KOH negatif
mencerminkan mikologi negatif data.

Keamananan
Insiden TEAEs dengan tavaborole dibandingkan vehikulum serupa dalam penelitian 1
(64,4% vs 69,9%, masing-masing) dan mempelajari 2 (57,5% vs 54,0%, masingmasing) (Tabel III). Kebanyakan TEAEs pada pasien menerima tavaborole (95,5%)
atau vehikulum (93,4%) dilaporkan sebagai ringan atau sedang di keparahan. Itu
umum aplikasi situs terkait pengobatan yang paling TEAEs dengan tavaborole dalam
2 uji coba dikombinasikan adalah pengelupasan kulit (2,7%), eritema (1,6%), dan
dermatitis (1,3%). Mayoritas TEAEs yang dianggap tidak terkait atau tidak terkait
untuk mempelajari pengobatan. Insiden pengobatan terkait TEAEs lebih tinggi
dengan tavaborole dibandingkan vehikulum dalam penelitian 1 (8,8% vs 2,6%,
masing-masing) dan mempelajari 2 (Masing-masing 3,3% vs 0,5%,) dan dikaitkan
dengan tingkat yang lebih tinggi dari reaksi aplikasi-situs dengan tavaborole
dibandingkan vehikulum dalam penelitian 1 (7,3% vs 0,5%, masing-masing) dan
mempelajari 2 (3,0% vs 0%, masing-masing). Tarif dari penghentian sebagai hasilnya
AE terjadi pada tingkat yang sama antara pengobatan kelompok (Tabel III). Tidak ada
kematian dalam studi baik. AE serius dilaporkan di 19 pasien (2,4%) yang menerima
tavaborole dan 10 pasien (2,5%) yang menerima vehikulum; tidak ada yang dianggap
terkait pengobatan. Hasil laboratorium klinis dan penilaian penting tidak
mengidentifikasi sinyal keselamatan, dan tidak ada efek terkait obat yang diamati
pada electrocardiograms.

DISKUSI
Temuan ini dari 2 percobaan fase-III menunjukkan yang tavaborole sekali sehari,
tanpa ajuvan debridement, efektif, aman, dan ditoleransi dengan baik pada
pengobatan kuku onikomikosis. Tavaborole secara signifikan lebih efektif daripada
vehikulum untuk semua titik akhir primer dan sekunder pada minggu 52, dengan 26%
sampai 28% dari pasien mencapai sepenuhnya atau kuku hampir jelas; 31% sampai
36% mencapai negative ilmu jamur; 7% sampai 9% mencapai kesembuhan total; dan
15% sampai 18% mencapai sepenuhnya atau kuku hampir jelas dan mikologi negatif.
Akhir efikasi primer titik keterlibatan lengkap penyembuhan (0% dari kuku piring dan
mikologi negatif) dipilih untuk meningkatkan objektivitas dan saat ini menjadi standar
peraturan untuk menilai kemanjuran agen antijamur untuk pengobatan kuku
onikomikosis. Keselamatan dan khasiat tavaborole ditunjukkan di kedua dewasa dan
pasien geriatri dengan tingkat bervariasi dari penyakit keparahan, sebagai uji klinis
fase-III terdaftar pasien berusia 18-88 yearswithupto60% keterlibatan klinis dari TGT.
Tingkat kesembuhan lengkap mungkin tidak mencerminkan manfaat klinis penuh
tavaborole.Although benar kuku bening merupakan kesembuhan klinis definitif,
sebuah hampir kuku bening (# 10% terkena) merupakan klinis bermakna dan sukses
hasil untuk banyak pasien, dan kemungkinan yang paling realistis yang hasil dicapai
mengingat kuku residual cacat yang tetap setelah infeksi sembuh. Jumlah TEAEs

dilaporkan dengan tavaborole rendah. TEAEs pengobatan terkait yang terlokalisasi ke

situs aplikasi; yang paling umum adalah pengelupasan kulit, dermatitis, dan eritema
(1,3% -2,7%). Tarif dari penghentian akibat TEAEs yang rendah dan sebanding
dengan vehikulum. Dengan demikian, tavaborole menawarkan keamanan dan
tolerabilitas profil menguntungkan. Tavaborole adalah, solusi tidak berwarna yang
jelas yang mudah berlaku, cepat kering, dan tidak memerlukan ajuvan debridement
atau penghapusan aplikasi sebelumnya. Efikasi klinis dan keamanan tavaborole
adalah didukung oleh kemampuannya untuk menembus lempeng kuku, karena
ukurannya yang kecil (152 d), hidrofilisitas, dan kemampuan untuk mempertahankan
aktivitas antijamur farmakologis di kehadiran keratin.6 Dalam penelitian ex vivo
kuku, tavaborole efektif menembus lempeng kuku dan konsentrasi dicapai atas
fungisida minimum Aplikasi concentration.6,8 Tavaborole sekali setiap hari selama 28
hari ke kuku kaki pasien dengan onikomikosis mengakibatkan konsentrasi obat kuku
substansial atas konsentrasi minimum diperlukan untuk menghambat 90% dari isolat
(minimal inhibitory concentration90) dari T rubrum.8 Tavaborole kuku konsentrasi
yang 20 kali lebih tinggi dari Konsentrasi fungisida minimum terhadap dermatofit 3
bulan setelah akhir pengobatan. Tavaborole penetrasi menunjukkan kuku 40 kali lipat
lebih besar dari ciclopirox setelah 14 hari dari aplikasi di mayat manusia kuku
model.10 Kesimpulannya, studi ini menunjukkan bahwa tavaborole, novel, pertama di
kelasnya, berdasarkan boron- farmasi disetujui oleh FDA untuk pengobatan kuku
onikomikosis, memiliki menguntungkan manfaat-risiko profil dan merupakan pilihan
yang menarik untuk pengobatan onikomikosis kuku sebagai hasilnya dermatophyta.