TUMOR IMMUNOLOGY

& AUTOIMMUN
Kuliah Blok Imunologi
Suryo A. Taroeno

Bismillahirrohmanirrohi
em
Robbana zidna ilma

TUMOR IMMUNOLOGY
dan AUTOIMUN
Kuliah Blok Imunologi
Suryo A. Taroeno

TUMOR IMMUNOLOGY

TUMOR IMMUNOLOGY

Definisi
Konsep Dasar
Antigen Tumor
Respon Imun terhadap Tumor
Imunodiagnosis Tumor
Imunoterapi Tumor

Definisi

Tumor = neoplasma
Pertumbuhan jaringan baru, dimana multiplikasi selsel menjadi tidak terkontrol dan progresif

Dalam materi ini, neoplasma yg dimaksud

adalah neoplasma maligna = kanker
Kanker
multiplikasi tak terkontrol dan invasif

Imunologi tumor / imunologi kanker

Mempelajari hubungan respon imun host dan tumor
Menggunakan pemahaman tsb dalam diagnosis dan
terapi tumor

ENVIRONMENTAL EXPOSURE

GENETIC SUSCEPTIBILITY

INFECTION AGENT

OTHERS

DNA MUTATION

UPREGULATED
PROTO ONCOGEN

DELETION OF
TUMOR SUPRESSION GENE

ABNORMAL CELLULAR
PROLIFERATION

CANCER

Konsep Dasar

1909 : proposal immunosurveillance :

sistem imun tubuh mampu mengenali
dan bahkan mengeliminasi sel-sel tumor

Kontroversi immunosurveillance :
sel-sel tumor adalah bagian sel host
sendiri
sistem imun dirancang untuk tidak
menjadikan sel tubuh sendiri sebagai
target (self tolerance)

Konsep Dasar

Penelitian eksperimental pd
binatang telah memperlihatkan
bukti adanya mekanisme
imunosurveillance thd kanker
Penelitian eksperimental untuk
membuktikan immunosurveillance
sulit dikerjakan pd manusia

Konsep Dasar

Bukti epidemiologis / observasional

adanya immunosurveillance pada
manusia
Beberapa kanker mengalami regresi spontan
Insiden kanker > pd pasien transplantasi yg
imunokompromis dibanding kontrol
imunokompeten
Adanya respon imun innate maupun adaptif
thd tumor pd pasien kanker
Infiltrasi limfosit pd jaringan tumor
merupakan penanda prognosis baik

Konsep Dasar

Sistem tubuh mampu mengenali

dan memberikan respon imun,
karena tumor mengekspresikan
antigen antigen tumor
Fakta : pada sebagian besar kasus,
respon imun secara keseluruhan
tidak cukup untuk menghalangi /
menyembuhkan kanker

Konsep Dasar

Memahami respon imun thd

kanker mendorong
dikembangkannya imunoterapi
pd kasus kanker
Imunoterapi bertujuan
memodulasi respon imun untuk
meningkatkan kemampuannya
dlm memerangi kanker

Antigen Tumor

Antigen tumor dpt berupa

Tumor-specific antigen (TSA) : antigen yg
secara unik/spesifik diekspresikan tumor
tersebut
Tumor-associated antigen (TAA): antigen yg
diekspresikan sel normal juga, tapi
diekspresikan secara berlebih (overekspresi) oleh tumor tersebut

Telah dikenal ribuan molekul antigen yg

diekspresikan berbagai sel tumor

Antigen Tumor

Antigen dapat dikelompokkan

Antigen kelas I

Spesifik pada tumor tersebut, tdk didapat

pd sel normal / tumor lain

Antigen kelas II

Ditemukan juga pd jenis tumor lain

Antigen kelas III

Ditemukan pd berbagai sel normal / tumor

lain
Antigen jenis ini lebih sering ditemukan

Antigen Tumor

Beberapa antigen tumor

CEA (carcino embryonic antigen) kanker
kolon dan payudara
HER-2/neu kanker payudara
AFP (alpha fotoprotein) kanker
hati/hepatoma
Caspase 8 kanker sel skuamosa
CDC 27 melanoma
P53 banyak sel kanker
MUC-1 kanker payudara

Antigen Tumor

Mekanisme pembentukan antigen

tumor
Tumor yg muncul dgn mutasi karena
paparan karsinogen antigen tumor
merupakan hasil mutasi sel normal asal
tumor tsbt mutated gene products
Tumor yg muncul akibat virus antigen
virus menjadi antigen tumor
Tumor yg tdk diketahui kausanya ?
nonmutated self-antigens

Identifikasi Sistem
Imun thd Antigen
Tumor
Sel limfosit T diketahui dpt mengenali

sebagian antigen tumor

Kebanyakan antigen dipresentasikan
sel tumor pd sel T melalui molekul MHC
kelas I
Sel T dapat juga diaktifkan secara tidak
langsung oleh antigen tumor, atau
melalui molekul MHC kelas II, dgn
peran APC

Dendritic cells in the tumor or the tumor-draining lymph node take up dying tumor cells,
tumor proteins, and tumor peptides and process and display them in their majorhistocompatibility-complex (MHC) class I and class II molecules, as shown in Panel A.
If properly activated by immunostimulatory tumor products or other factors in the tumor
microenvironment, the dendritic cells induce effective tumor-specific CD4 and CD8 T
cells.

In Panel B, confocal microscopy shows dendritic cells (stained red with

rhodamine phalloidin) that have taken up dying tumor cells (engineered to
express green fluorescent protein). (Image courtesy of the University of
Pittsburgh Cell and Molecular Imaging Facility.)

By the way. MHC ?

Major histocompability complex / major

histocompability system (MHS)
Pada manusia, disebut human leucocyte antigen (HLA)
complex
Sekelompok gen yg terdapat pd kromosom 6 dan
berperan dlm pengenalan dan pemberian sinyal di
antara sel-sel imun
Kelompok gen tersebut merupakan lokus awal yg
menentukan ekspresi molekul-molekul yg ada di
permukaan sel
Setiap sel tubuh yg berinti, memiliki epitop
permukaan yg ekspresinya sudah ditentukan
secara genetik

MHC.

Ada 3 kelompok MHC yg paling dikenal,

berdasarkan rumus bangun
MHC kelas I (gen)
Menentukan molekul MHC kelas I
Berperan dalam presentasi antigen thd sel T

MHC kelas II (gen)

Menentukan molekul MHC kelas II
Berperan dalam presentasi antigen thd sel T

MHC kelas III (gen)

Menentukan molekul MHC kelas III
Pembentukan beberapa komplemen dan sitokin

Human T-Cell Attacking Fibroblast Tumor Cells (SEM x 4000).30

Copyright Dennis Kunkel Microscopy, Inc.

Identifikasi Sistem
Imun thd Antigen
Tumor
Meskipun tidak sebesar peran sel

T, diketahui bahwa sel B

memproduksi antibodi tertuju pd
sel tumor
Antibodi produksi sel B, langsung
atau tidak, akan kembali
mengaktivasi sel T juga.

Sistem Imun versus

Sel Tumor

Mayoritas data tentang respon imun pd

tumor berasal dari eksperimen tumor
binatang, belum penelitian pd manusia
Pada penelitian binatang, respon imun
thd sel tumor memicu proses
immunoediting. Hasil dari immunoediting
adl satu dari 3 :
Tumor tereliminasi
Cancer equilibrium : sebagian tumor yg tidak
terlalu imunogenik terseleksi
Tumor escape : pertumbuhan varian tumor
yg mampu bertahan thd respon imun

Sistem Imun versus

Sel Tumor

In vitro, respon imun humoral & seluler diketahui dpt

menghancurkan sel tumor, terutama sel dlm suspensi.
Blm diketahui respon imun dapat menghancurkan
tumor solid
Mekanisme humoral
Lisis oleh antibodi dan komplemen
Opsonisasi oleh antibodi dan komplemen
Hilangnya adhesi sel tumor oleh antibodi

Mekanisme seluler

Destruksi oleh sel Tc (cytotoxic)

ADCC (antibody dependent cellular cytotoxocity)
Destruksi oleh makrofag teraktivasi
Destruksi oleh sel NK (natural killer)

Sistem Imun versus

Sel Tumor

Pada manusia ?
Sistem imun berhubungan dgn
insidensi kanker
Sistem imun berhubungan dgn
rekurensi kanker

Lolosnya Tumor dari

Identifikasi Sistem
Imun
Sebagian tumor memiliki antigen yg tidak

imunogenik atau antigen yg tdk

mengekspresikan molekul yg diperlukan untuk
aktivasi sel T atau tidak mengekspresikan
antigen MHC
Pada awal pertumbuhan, antigen tumor mungkin
terlalu kecil jumlahnya untuk dikenali. Saat tumor
tumbuh cepat, sistem imun terlambat mengatasi
Sebagian tumor menghasilkan molekul yg
bersifat imunosupresif
Sebagian tumor melindungi antigennya secara
khusus, menghalangi kontak dgn sistem imun

Immunodiagnosis

Monoclonal antibody
Mendeteksi fokus tumor berukuran kecil

Antibodi
Identifikasi asal sel tumor yg belum
diketahui berasal dari jaringan/organ
apa

Immunohisto-staining
Mendeteksi fokus metastasis tumor

Immunotherapy

Mengenali adanya ekspresi antigen

atau reseptor permukaan pd tumor
Mengetahui peran ekspresi reseptor
tumor tersebut dlm perkembangan
tumor dan jalur signalling-nya
Mengetahui agen farmakologis yg dapat
menghambat ekspresi antigen tersebut
atau salah satu jalur signalling-nya
Menguji obat tersebut : binatang,
preklinis, klinis fase I -III

EGFR signal transduction in tumour cells

R R
RAS RAF

K K
PI3-K pY
pY
pY

PTEN

AKT

SOS
GRB2
MEK

STAT
MAPK
P

Gene transcription
Cell cycle progression
DNA

PP Myc

Cyclin D1

Cyclin
D1

Jun Fos

Myc

Proliferation/
maturation

Survival/
apoptosis

Angiogenesis

Metastasis

Penghambatan Reseptor EGFR (epithelial growth factor receptor)

atau Jalur Signalling-nya

AUTOIMUN

AUTOIMUN

Konsep Dasar
Definisi
Mekanisme
Pembagian Penyakit Autoimun
Dasar Diagnosis
Dasar Terapi

Konsep Dasar

Sistem imun pd dasarnya dirancang

untuk mampu membedakan benda
asing dari jaringan tubuh sendiri (non
self vs self)
Pada kondisi tertentu, terjadi
kerusakan pd mekanisme dasar
tersebut, mengakibatkan
autoimunitas, di mana respon imun
ditujukan kpd jaringan tubuh sendiri

Konsep Dasar

Mekanisme sistem imun dlm mencegah

respon thd jaringan tubuh sendiri
Sekuestrasi antigen yg berasal dari badan
sendiri
Pengembangan sifat toleransi sistem imun

Sentral : delesi limfosit yg bersifat autoreaktif

Perifer : anergi limfosit yg bersifat autoreaktif
Penggantian reseptor oleh limfosit autoreaktif

Mekanisme regulasi lain

Definisi

Autoimunitas
Terdapatnya antibodi atau sel T yg
bereaksi dgn antigen yg berasal dari
tubuh sendiri (autoantigen)
Autoimunitas tidak selalu menimbulkan
proses patologis

Penyakit autoimun
Proses patologi akibat jejas (injury) thd
jaringan karena reaksi sistem imun badan
thd jaringan tubuh sendiri

Autoimunitas

Tidak selalu patologis, tergantung

Waktu : sementara atau permanen
Akibat : dalam batas normal atau
jejas patologis (penyakit)

Autoimunitas terdapat pada

Individu normal, terutama usia tua

Mengikuti berbagai proses infeksi
Tentu saja, penyakit autoimun

Mekanisme
Autoimunitas

Eksogen

Mimikri molekul
Stimulasi superantigenik
Microbial adjuvanticity

Endogen

Perubahan presentasi antigen

Peningkatan stimulasi thd sel T
Peningkatan fungsi sel B
Defek apoptosis
Ketidakseimbangan sitokin
Perubahan regulasi imun

Mekanisme Kerusakan
Jaringan akibat pada
Penyakit
Autoimun

Autoantibodi

Blokade mekanisme normal

Stimulasi
Aktivasi komplemen
Opsonisasi
Mencetuskan ADCC

Respon sel T
Produksi sitokin
Sitotoksisitas seluler

Pembagian Penyakit
Autoimun

Spesifik pd organ tertentu

Penyakit Graves, tiroiditis Hashimoto

Pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus
Anemia hemolitik autoimun
DM tipe 1
Demam rematik akut

Non spesifik / sistemik

Systemic lupus erithematosus (SLE)

Rheumatoid arthritis
Systemic necrotizing vasculitis

Penyakit Grave
/ hipertiroidisme primer

SYSTEMIC LUPUS ERYTEMATOSUS (SLE)

Malar rash

Ulkus oral, biasanya tidak nyeri

Nodul Subkutan pada Demam Rematik

Pemphigus foliaceus

Pemphigus vulgaris

Dasar Diagnosis

Kriteria mayor
Adanya autoantibodi atau reaktivitas seluler thd sel
tubuh sendiri
Adanya antibodi yg relevan atau infiltrat limfosit di
lokasi patologis
Bukti bahwa autoantibodi atau sel T tsbt dapat
mengakibatkan proses patologis

Bukti lain yg mendukung

Adanya model binatang yg logis

Membaik dgn obat imunosupresn
Berhubungan dgn proses autoimunitas lain
Tidak ada bukti infeksi / penyebab lain yg jelas

Dasar Terapi

Menghilangkan hal yg
menginduksi autoimunitas
Mengembalikan regulasi normal
sistem imun
Menghalangi efektor autoreaktif
Obat imunosupresan
Terapi ablatif

Alhamdulillahi robbil
alamien
Terima kasih atas perhatian
Anda