Pharmacogenetics

pendahuluan

Pharmacogenetics didefinisikan sebagai adanya variasi

genetik yang dapat menimbulkan respon obat yang
berbeda pada suatu individu (respon obat yang
berbedadicarai perbedaan genetiknya pada individu)
Pharmacogenomicspopulasi
Tujuan studi farmakogenetik adalah penggunaan
informasi genetik untuk menentukan jenis obat, dosis
obat dan durasi pengobatan sehingga didapatkan efek
terapi yang optimal dengan sedikit efek samping.
Dengan adanya riset tentang farmakogenetik akan
memungkinkan seorang klinisi menggunakan hasil test
genetik dalam meramalkan respon individu terhadap
pengobatan dan menseleksi obat pada pasien
berdasar profil DNA-nya (Cavallari & Lam, 2005)

 Pemberian

obat pada penderita yang

mempunyai kelainan metabolisme
obat (kelainan enzim pemetabolisme)
atau kelainan pada tempat aksi obat
dapat menimbulkan outcome yang
tidak sesuai dengan yang diharapakan
dan bahkan dapat bersifat fatal

Mutasi pada gen pengkode

CYP2D6(CYP2D6*5&CYP2D6*6) akan menghambat
metabolisme obat metoprolol (suatu obat
antihipertensi golongan beta blocker) sehingga akan
menimbulkan akumulasi obat tersebut dalam plasma,
akibatnya bisa menimbulkan intoksikasi
Pada orang pemetabolisme cepat dengan gen
CYP2D6*2 , pemberian notriptilin pada dosis lazim
akan berakibat kurang efektifnya pengobatan (Omen,
2003; Wang & Weinshilbaum, 2008).
Pemberian obat antidiabetik pada orang dengan
mutasi gen pengkode CYP2C9 dapat menimbulkan
efek berlebihan dan berakibat fatal (Constable &
Pirmohamed, 2006), demikian juga dengan warfarin
(Mc Leod et al., 2006).

 Mutasi/defek

genetik juga bisa menimbulkan

efek samping yang berbeda yang kadang
bersifat fatal. Contoh yang bisa disebutkan
adalah
Terjadinya hemolisis pada orang dengan defisiensi
enzim G6PD yang mendapat primakuin (Lee et al.,
2006),
terjadinya prolong apneu pada orang dengan
defisiensi kolinesterase yang mendapat suksinilkolin
(Rang, 2003),
peningkatan resiko terjadinya VTE pada individu
dengan faktor Leiden yang menerima kontrasepsi oral
(Rosendaal, 2005; LeBlanc & Laws, 1999 ).

Tipe dari variasi genetik

Variasi

genetik terjadi karena defek atau

adanya polimorfisme pada gen.
Polimorfisme merupakan variasi genetik
yang terjadi pada paling tidak 1% dari
populasi. Contohnya adalah gen
pengkode enzim CYP. Terdapat beberapa
varian dari enzim CYP, misalnya
CYP2A6, 2C9, 2C19, 2D6 dan 3A4 yang
semuanya merupakan polimorfisme.

Single nucleotida polimorfisme (SNPs) merupakan variasi

genetik paling sering pada DNA manusia, yang terjadi sekitar
1X tiap 1000 pasangan nucleotida. Sekitar 3,7 juta SNPs
dipetakan pada genom manusia. SNPs terjadi ketika satu
pasangan basa nucleotida berpindah tempat, sehingga SNPs
merupakan perbedaan basa tunggal yang muncul diantara
individu. Substitusi nucleotida mengakibatkan kemungkinan
dua allele. Satu alele pertama merupakan allele yang originil,
terjadi biasanya paling sering dan disebut wild type, sedang
allele kedua (allele alternatif) dinyatakan dalam variant allele.
Suatu SNPs dapat mengubah codon yang mengakibatkan
substitusi asam amino yang bisa (atau tidak) mengubah
ekspresi genetik. Sebagai contoh adalah guanin(G) yang
disubstitusikan pada adenin (A) pada nukleotida 46, ini
mengakibatkan substitusi glysin pada arginin pada asam amino
posisi 16. SNPs yang mengakibatkan substitusi asam amino
seperti ini disebut nonsynonymous, sedang SNPs yang tidak
mengakibatkan perubahan asam amino disebut synonymous.

Nonsynonymous SNPs biasanya didesain berdasar

keterlibatan asam amino dan codonnya. Sebagai
contoh Arg16Gly atau Arg16Gly mengiindikasikan
bahwa glysin disubstitusikan pada arginin pada codon
16.Jika suatu SNPs merubah ekspresi suatu protein
yang mengkontribusi respon obat, maka kemungkinan
akan menyebabkan perubahan sensitifitas pasien
terhadap obat atau bisa menimbulkan munculnya
ADRs. (Cavallari & Lam, 2005). Synonymous SNPs
biasanya didasarkan pada keterlibatan nukleotidanya
dan posisi basa nucleotidanya. Sebagai contoh,
misalnya A1166C atau A1166 C mengindikasikan
bahwa cytosin disubstitusikan pada adenin pada posisi
nucleotida 1166.

variasi genetik yang lain

adalah

1). Insertion-deletion plymorphism terjadi jika satu

nucleotida ditambahkan atau dihilangkan dari
sequence DNA-nya,
2). Tandem Repeats dimana sequence nukleotida
berulang secara tandem (contohnya: AGAGAGAGAG
merupakan pengulangan lima tandem),
3). Aberrant splice site dimana proses terbentuknya
protein pada sisi berganti ganti,
4). Premature stop codon. Polymorphysm dimana
terjadi terminasi secara prematur dari rantai
polipeptida oleh stop codon (suatu sequence spesifik
dari tiga nukleotida yang tidak mengkode asam
amino tetapi lebih spesifik untuk terminasi rantai
polipeptida) dan lain-lain (Cavallari & Lam, 2005)

Polymorfisme
Variasi

genetik yang terjadi pada

sekitar 1% dari polpulasi yang bisa
menimbulkan respon obat berbeda
dikatakan sebagai polimorfisme.

Macam tempat polimorfisme

1).

Polimorfisme gen pengkode pada

enzim yang memetabolisme obat ,
2). Polimorfisme dalam drugs
tranporter genes , dan
3). Polimorfisme dalam drugs target
genes (Cavallari & Lam, 2005).

Polimorfisme gena pada enzim

pemetabolisme obat.
Polimorfisme

dalam enzim pemetabolisme obat

merupakan polimorfisme pertama kali diketahui
dan merupakan contoh variasi genetik yang
paling banyak terdokumentasi yang
menimbulkan respon obat dan toksisitas yang
berbeda. Pada fase I metabolisme dikenal
polimorfisme pada enzim CYP (Cytochrome
enzymes P450), sementara pada fase II
metabolisme dikenal polimorfisme dalam enzim
N-asetyiltransferase, thiopurine Smethyltransferase, dan glutation
transferase(Cavallari & Lam, 2005).

 Pada

manusia terdapat paling tidak 58

isosim sitokrom P450 (CYP)(misal
CYP1A1), dari 41 sub famili(misal
CYP1A) dari 18 famili (CYP1-CYP18)
cYP ini berepran dalam metabolic
pathway fungsi fisiologis tubuh, contoh:
Biosintesis kholestero oleh CYP51A1,
CYP20A1
Metabolisme hormon steroid: CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19 dll

CYP2D6 merupakan enzim yang cukup banyak variannya.

Paling tidak dikenal 6 varian genotypic pada CYP2D6.
CYP2D6*1 merupakan wild type variant dan menunjukkan
aktivitas enzim yang normal, CYP2D6*2 memiliki aktivitas
yang sama dengan CYP2D6*1 tetapi memiliki kemampuan
untuk duplikasi dan amplifikasi, kedua CYP tersebut muncul
pada individu dengan extensive-metabolizer (EM).
CYP2D6*4 (defectice splicing) dan CYP2D6*5 (gene deletion),
muncul pada individu dengan poor metabolizer (PM) dan
mengakibatkan dalam inaktivitasnya anzim atau bahkan
ketiadaan enzim.
Pada orang asia dan afrika kebanyakan memilki CYP2D6*10
(pro34Ser) dan CYP2D6*17 (Arg296Cys) yang keduanya
mengakibatkan substitusi asam amino tunggal dan
konsekuensinya akan menurunkan aktivitas enzim.

 Omeprazol

merupakan contoh obat

yang jika diberikan pada individu
dengan CYP2C19*2 atau CYP2C19*3
akan memberikan efek terapi yang
meningkat dimana akan meningkatkan
kecepatan penyembuhan terhadap
infeksi helicobakter pylori( Cavallari &
Lam., 2005).

Terdapat beberapa varian pada CYP2A6 antara lain

CYP2A6*1 (wild type), CYP2A6*2 (single amino acid
susbtitution), CYP2A6*3 (gene conversion) dan tiga
gene-deletion allele (CYP2A6*4A, CYP2A6*4B dan
CYP2A6*4C) ( Cavallari & Lam., 2005). Delesi pada
CYP2A6 sangat sering dijumpai pada orang asia.
Nikotin merupakan salah satu senyawa yang
dimetabolisme oleh CYP2A6. Ketidakmampuan
memetabolisme nikotin karena defektif allele
CYP2A6 menyebabkan peningkatan toleransi nikotin
dan peningkatan adverse effect karena
nikotin( Cavallari & Lam., 2005).

Polimorfisme pada drug

transporter genes.

Variasi genetik pada protein pentranspor obat akan

mempengaruhi distribusi dan mengubah
konsenstrasi obat. Salah satu protein pentranspor
obat yang menunjukkan polimorfisme yang paling
dikenal adalah P-glikoprotein yang dikode oleh
multidrug-resistance-1 (MDR-1) gene. P-glycoprotein
ini pertama kali dikenal karena kemampuannya
mengeluarkan agen antikanker dari sel kanker dan
menyebabkan resistensi obat-obat kanker. Pglycoprotein juga berpengaruh pada distribusi obatobat lain seperti digoksin, siklosporin dan tracrolimus
dan ARV protease inhibitor. Peningkatan di intestinal
dari ekspresi P-glikoprotein akan menurunkan
absorbsi P-glikoprotein substrat dan menurunkan
bioavailabilitasnya (Cavallari & Lam, 2005).

Polimorfisme dalam drug target

genes
Polimorfisme

dapat juga terjadi pada

protein target obat seperti reseptor,
enzim dan protein signalling
intraseluler.

Reseptor 1- dan 2-adrenergik banyak menjadi fokus

riset tentang determina genetik pada pemberian agonis dan -antagonis. 1-adrenergic terletak pada
jantung dan ginjal yang mengontrol tekanan darah. Dua
synonimous SNPs umumnya terjadi pada gen reseptor
1 pada codon 49 (SerGly) dan 389 (ArgGly) dan
terdapat bukti keterlibatan mereka dalam mengontrol
tekanan darah. Pasien-pasien hipertensi dengan
homozygot baik pada allele Ser49 maupun Arg389 akan
terjadi efek penurunan tekanan darah diastolik yang
lebih besar pada pemberian metoprolol dibanding
dengan carrier pada allele Gly49 dan atau Gly389. Data
ini menunjukkan bahwa genotype pada reseptor 1
memegang peranan penmting dalam pengontrolan
tekanan darah terhadap blocker( Beitelshees et al.,
2006).

Pada individu dengan CYP2D6*4 & CYP2D6*6 dengan

PM yang mengakibatkan tidak adanya anzim atau
kelemahan dalam metabolisme obat yang tergantung
enzim tersebut (CYP2D6) akan mengakibatkan efek
yang berbeda(berlebihan). Contohnya adalah
terjadinya neurophaty setelah pemberian perhexilin
(obat antiangina), sedang pemberian kodein dan
tramadol akan mengurangi efek analgesiknya.
CYP2D6*10 (dihubungkan dengan aktivitas enzim
yang rendah) akan mengakibatkan tingginya
konsentrasi obat neuroleptic (halloperidol) yang
diberikan dan menimbulkan efek yang berlebihan
( Cavallari & Lam., 2005).