Journal Reading

Kepaniteraan Klinik Ilmu Anestesi

Fakutas Kedokteran Universitas Kristen Indonesia
Periode 04 April 07 Mei 2016
Gilbert Richard Sulivan Tapilatu 0761050176
Pembimbing

: dr. Robert H. Sirait, Sp.An

Toll-Like Receptors Dalam

Kesehatan dan Penyakit pada
Otak : Mekanisme dan Potensi
Terapeutik
Mark L. Hanke and Tammy Kielian*
Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198

Abstrak

Sistem imunitas bawaan merespon patogen-patogen mikrobial yang

beranekaragam

TLR protein trans-membran tipe I

sisa evolusi diekspresikan pada sel-sel imun dan non-imun [domain
Toll/interleukin (IL)-1 receptor (TIR)]
Signal pemicuan produksi sitokin, beberapa enzim, dan mediatormediator inflamatori mempengaruhi homeostasis dan patologi sistem
saraf pusat (SSP)
Respon pertahanan tubuh selama terjadinya infeksi mikroba pada SSP.
Target adjuvan/ penyerta respon imunitas adaptif spesifik-patogen
selain untuk memicu imunitas bawaan

Abstrak

TLR mempengaruhi penyakit/ cedera SSP non-infeksi

Merespon molekul endogen yang dilepaskan dari jaringan-jaringan yang rusak
respon inflamatori selama terjadinya kerusakan/ cedera jaringan dan
autoimunitas
TLR dalam neurogenesis dan pembelajaran dan memori dalam
ketiadaan etiologi infeksi yang menjadi penyebab gangguan
Keberadaannya dan peranan regulatori imunitas di dalam otak

TLR dapat merepresentasikan suatu target terapeutik yang cukup

menarik untuk berbagai penyakit/ gangguan-gangguan SSP dan
penyakit-penyakit infeksi
tergantung pada konteks homeostasis atau patologi jaringan

Sekilas Tentang TLRs

Garis pertama pertahanan terhadap mikroba-mikroba yang menginvasi

tubuh

Dasar reseptor-reseptor yang dikoding oleh silsilah-kuman

diarahkan langsung pada motif-motif molekular umum (PAMPs pathogenassociated molecular patterns)
PAMPs direspon oleh reseptor-reseptor pemahaman pola (PRR pattern
recognition receptors), yg salah satunya adalah TLR
TLR memahami berbagai molekul endogen yang diistilahkan dengan pola-pola
molekular yang berkaitan dengan bahaya/ kondisi bahaya (DAMP
danger-associated molecular patterns) dilepaskan/ dibebaskan sebagai
akibat dari kematian sel, nekrosis, atau pemodelan-ulang jaringan
TLR dipicu oleh kombinasi PAMP dan/ atau DAMP selama terjadinya gangguan/
penyakit SSP inflamatori

Sekilas Tentang TLRs

Sekilas Tentang TLRs

TLR

memicu respons imun bawaan untuk menanggulangi patogen-patogen

yang menyerang tubuh
penginisiasian imunitas adaptif
terhadap APC memicu pelepasan sitokin dan ekspresi molekul kostimulatori, dan menyiapkan sel-sel ini untuk pengaktivasian dan ekspansi
sel-sel T spesifik-antigen

Sekilas Tentang TLRs

Sekilas Tentang TLRs

Ekspresi TLR dan protein-protein terkait yang memberi signal telah

dibuktikan pada semua tipe-tie sel glial mayor
Mikroglia
Astrosit
Oligodendrosit
Neuron/ saraf - saraf

Sekilas Tentang TLRs

Sekilas Tentang TLRs

Jenis TLR
TLR2 & TLR4
paling terkarakterisasi dan dapat memahami motif-motif mikrobial
TLR2 peptidoglycan (PGN)
TLR4 lipopolisakharida (LPS)

TLR1 & TLR6

heterodimer dengan TLR2 ; berfungsi untuk pembedaan antara
lipoprotein tertriasilasi dengan lipoprotein terdiasilasi

TLR5
bertanggungjawab untuk mendeteksi flagella spesies bakteri motil

Sekilas Tentang TLRs

TLR11
mengenali bakteri patogenik infeksi saluran urin seperti contohnya
uropatogenik E. coli & juga protein yang seperti profilin dari parasit
Toxoplasma gondii

TLR3, TLR7/8, & TLR9

mengenali motif-motif asam nukleat yang dibawa oleh patogen
intraselular
TLR3 & TLR7/8 infeksi-infeksi virus yang menyebabkan penggenerasian
antara
dsRNA atau ssRNA yang tergantung pada
patogen
TLR9

mengenali motif-motif CpG ter-nonmetilasi DNA bakteri dan virus

Sekilas Tentang TLRs

Sekilas Tentang TLRs

TABEL 1

Agonis TLR mayor

TLR
1/2

Agonis
Lipoprotien triasilasi dan peptidoglycan

Lipoprotein dan peptidoglycan

RNA beruntai ganda (ds)

Lipopolisakharida (LPS)

Flageellin

6/2

Diacvlated lipoprotein dan Zymosan

RNA beruntai tunggal (ss)

RNA beruntai tunggl (ss)

Cytosine-guanosine ter-Nonmetilasi yang mengandung oligonukleotida (Cpg)-DNA

11

Profiln T. Gondii, E. coli

Sekilas Tentang TLRs

TLR-TLR intraselular amplifikasi respon & klirens (pembasmian)

patogen secara efektif, yang pada awalnya dipicu oleh TLR
ekstraselular

Keterlibatan patologis TLR oleh DAMP pada kasus neurodegeneratif

dengan tanpa adanya bukti akan etiologi infeksi, respon imun yang
semakin buruk & neuropatologi yang semakin meningkat

Penelitian adanya peran neuroprotektif untuk sinyal TLR

peranan TLR memiliki sifat-sifat yang menguntungkan atau merugikan selama
terjadinya gangguan/ penyakit SSP

Sekilas Tentang TLRs

Tergantung pada keterlibatan reseptor TLR khusus yang dapat

terkulminasi pada penginduksian
Nuclear Factor-Kappa B (NF-kB)
Protein kinase yang teraktivasi oleh mitogen (MAPK/ mitogen-activated
protein kinase)
Jalur penyinalan faktor regulatori-interferon (IRF interferon-regulatory
factor), yang meregulasi/ mengatur ekspresi berbagai gen yang terlibat di
dalam respon inflamatori

Sekilas Tentang TLRs

Hasil Akhir
Sinyal TLRs produksi berbagai mediator pro-inflamatori
perantara oksigen/ nitrogen reaktif, sitokin, dan kemokin

Memfasilitasi aktivasi imun bawaan dan juga untuk merekrut dan

mengaktifkan berbagai populasi sel imun
Sinyal TLR dalam respon terhadap sinyal bahaya endogen dapat
menimbulkan respon sekretori yang berbeda yang dimodifikasi untuk tipe
gangguan/ penyakit

Ekspresi TLR dan Fungsinya di Dalam TipeTipe Sel Intrinsik SSP

Strategi terapeutik menghentikan kaskade/ alur riam akfitasi siklikal

dapat menggagalkan atau menanggulangi kerusakan/ penyakit menjadi
parenkim normal yang berkaitan dengan jaringan yang rusak atau
terinfeksi
Mikroglia
Astrosit
Oligodendrosit
Neuron/Saraf

Mikroglia

Populasi sel imun bawaan dalam parenkhim SSP

Mengekspresikan semua jenis TLR

respon mikroglia pada bakteria gram-positif utuh tergantung pada TLR2

TLR2

TLR3
ekspresi TLR3 tidaklah muncul untuk diregulasi oleh poli(i:C) pada
mikroglia,
beda dengan dari TLR-TLR lain dimana tingkat reseptor
teraugmentasi akibat
paparan terhadap ligan-ligan alaminya

TLR4

TLR9

TLR7/8 sinyal TLR7 meregulasi ekspresi mediator pro-inflamatori mikroglial dan

tutur
silang dengan TLR9

TLR1, TLR5, TLR6, TLR10, & TLR11

LPS sebagai stimulus kuat untuk pengaktivan mikroglia

merespon terhadap CpG DNA dengan produksi tinggi berbagai mediatormediator pro-inflamatori

fungsi tidak signifikan

Astrosit

Tipe sel glial mayor di dalam SSP berpartisipasi di dalam respon inflamatori

Bukanlah sel-sel imun klasikal pada asal neurektodermal

Ekspresi TRL
paparan astrosit terhadap stimulis proinflamatori dapat menghasilkan
ekspresi TLR2 yang teraugmentasi dan hiperaktifitas karena
penanganan dengan ligan-ligan TLR2

TLR2

TLR3

respon neruoprotektif komprehensif, mediator neuroprotektif

TLR4

sebagian tidak mampu mengekspresikan

TLR9
dipicu oleh astrosit karena paparan CpG ODN menunjukan adanya
aktifitas
I-kB kinase (IKK) dan kinase c-Jun N-terminal (JNK) (sitokin-kemokin)

TLR1, TLR5, TLR6, TRL7/8

fungsi tidak signifikan

Oligodendrosit

Terbatas dengan sel-sel yang diketahui dapat mengekspresikan TLR2

dan TLR3

Peranan TLR belum dipahami secara menyeluruh

mungkin terlibat di dalam perbaikan SSP dengan meregulasi inflamasi, gliosis,
dan pengimbang mielin setelah terjadinya cedera

Neuron / Saraf

Ekspresi TLR intra-selular; yaitu TLR3, TLR7/8, & TLR9

Pemilihan aktivasi sinyal TLR terhadap populasi sel-sel induk SSP

membutuhkan penelitian lanjutan untuk memanipulasi proses-proses ini
untuk penanganan terapeutik gangguan/ penyakit-penyakit
neurodegeneratif seperti contohnya penyakit Alzheimer dan Parkinson

Peranan TLR Selama Infeksi SSP

SSP yang rusak

TLR

Patologi

Meningitis bakteria

2, 4, & 9

Abses bakterial

2&4

TLR dibutuhkan untuk memicu imunitas anti bakteri yg maksimal

Infeksi Virus

3&9

Fungsi LLR untuk membatasi infeksi virus dan kerusakan syaraf

Infeksi Parasitik

1, 2, & 9

TLR dibutuhkan untuk memicu imunitas anti bakteri maksimal

TLR berkontribusi terhadap pembasmian parasit namun juga dapat memperburuk

tingkat keparahan penyakit

Cedera Neuronal

2&4

TLR2 dan TLR4 diketahui dapat memediasi kematian neuronal selama terjadinya
stroke

Cedera Tulang

2&4

Stimulasi TLR2 dapat menyebabkan kerusakan aksonal dan mielin yang signifikan

Belakang
Alzheimer

2, 4, 5, 7, & 9

Tikus yang kekurangan TLE menunjukan adanya peningkatan dalam deposit A

difusa/ baur dan fibrilar

Meningitis Bakterial

TLR 2, 4, & 9
TLR dibutuhkan untuk memicu imunitas
anti bakteri maksimal

Abses Bacterial

TLR 2 & 4
TLR dibutuhkan untuk memicu
imunitas anti bakteri yg
maksimal

Infeksi Virus

TLR 3 & 9
Fungsi LLR untuk membatasi
infeksi virus dan kerusakan
syaraf

Infeksi Parasit

TLR 1, 2, & 9
TLR berkontribusi terhadap
pembasmian parasit namun juga
dapat memperburuk tingkat
keparahan penyakit

Cedera Neuronal

TLR 2 & 4
TLR2 dan TLR4 diketahui dapat
memediasi kematian neuronal
selama terjadinya stroke

Cedera Tulang Belakang

TLR 2 & 4
Stimulasi TLR2 dapat
menyebabkan kerusakan
aksonal dan mielin yang
signifikan

Alzheimer

TLR 2, 4, 5, 7, & 9
Tikus yang kekurangan TLE
menunjukan adanya
peningkatan dalam deposit A
difusa/ baur dan fibrilar

TLR di dalam Neurogenesis, Kemampuan

Belajar, dan Memori/ Kemampuan Mengingat

Pemulihan selular SSP individu dewasa dan pertumbuhan selama

masa janin memiliki peranan untuk membasmi patogen

Merepresentasikan adaptasi sekunder untuk melemahkan respon

imun yang tidak tepat yang diakibatkan oleh cedera akut atau
penyakit kronis

menahan respon yang bersifat merusak yang dapat mengganggu proses

pemulihan untuk meningkatkan homeostasis jaringan

Kemampuan Belajar dan Memori/ Mengingat

TLR4 patogenesis gangguan kognitif yang seringkali menyertai

kondisi inflamasi sistemik/ sepsis bakterial dan juga pada penyakit
Alzheimer

TLR2 dan TLR4 outcome fungsional yang buruk setelah iskemia fokal

TLR2 mempengaruhi perilaku yang dipengaruhi oleh kondisi

hipokampus dan perilaku yang bersifat independen

Mendemonstrasikan perilaku yang berkaitan dengan kerusakan

amigdala

TLR2, TLR4, dan TLR8 mempengaruhi fungsi perilaku/ kognitif

dibuktikan dapat memberikan dampak terhadap proliferasi NPC (TLR2 dan

TLR4) dan keselamatan neuron (TLR8)

Neurogenesis

NPC (Neural Progenitor Cell) mengekspresikan molekul-molekul yang

relevan terhadap imun
molekul-moleku adhesi sel, reseptor-reseptor kemokin, dan sitokin inflamatori
yang memungkinkan untuk berinteraksi dengan lingkungan-mikro SSP yang
rusak

TLR2 diekspresikan pada sel-sel dalam area otak individu dewasa yang
berkaitan dengan penggenerasikan syaraf-syaraf baru
zona subventrikular (SVZ) ventrikel-ventrikel lateral dan zona
subragnular (SGZ) girus dentatus hipokampus

aktivasi TLR2 dan TLR4 dari NSC sekresi sitokin proinflamatori

menunjukan NSC berpartisipasi di dalam produksi sitokin selama
terjadinya kondisi neuroinfalamatori atau kondisi-kondisi traumatik

TABEL 2

Beberapa Toll-like receptors pada kesehatan dan penyakit pada SSP

SSP Sehat
Memori

TLR
3

Mekanisme
Tikus yang TLR3 nya dinonaktifkan mengalami peningkatan kemampuan memori
kerja yang tergantung pada hipokampus

Neurogenesis

2, 3, & 4

Tikus yang TLR nya dinonaktifkan mengalami gangguan (TLR2) dan peningkatan
(TLR3&4) neurogenesis

SSP yang rusak

Meningitis bakteria

TLR
2, 4, & 9

Patologi
TLR dibutuhkan untuk memicu imunitas anti bakteri maksimal

Abses bakterial

2&4

TLR dibutuhkan untuk memicu imunitas anti bakteri yg maksimal

Infeksi Virus

3&9

Fungsi LLR untuk membatasi infeksi virus dan kerusakan syaraf

Infeksi Parasitik

1, 2, & 9

TLR berkontribusi terhadap pembasmian parasit namun juga dapat memperburuk

tingkat keparahan penyakit

Kerusakan atau Cedera

2&4

Neuronal
Cedera Tulang Belakang
Alzheimer

TLR2 dan TLR4 diketahui dapat memediasi kematian neuronal selama terjadinya
stroke

2&4
2, 4, 5, 7, & 9

Stimulasi TLR2 dapat menyebabkan kerusakan aksonal dan mielin yang signifikan
Tikus yang kekurangan TLE menunjukan adanya peningkatan dalam deposit A
difusa/ baur dan fibrilar

Kesimpulan & Pertanyaan

TLR dapat memberikan efek yang bermanfaat & berbahaya

tergantung pada kekuatan dan pewaktuan sinyal yang mengaktivasinya

Peranan penting TLR;

pertumbuhan/ perkembangan jaringan

migrasi selular & diferensiasi

pembatasan inflamasi

membantu proses perbaikan/ pemulihan setelah terjadinya trauma

Potensi pedang bermata dua yang ada pada sinyal TLR dapat mempengaruhi
berbagai gangguan SSP (infeksi & non-infeksi)

Masalah yang belum terpecahkan respon TLR dapat dimodifikasi untuk

membedakan antara PAMP dan DAMP dan memastikan intensitas yang tepat dan
durasi penyinalan sitokin/ kemokin untuk memicu stimulus

Terima Kasih
GRST 07-176