A. Etiologi Penyebab keganasan dari daerah tonsil mirip dengan tumor lain saluran atas aerodigestive.

Secara umum, tembakau dan alkohol telah diidentifikasi sebagai faktor etiologi utama. Karena sebagian besar tumor orofaring ditemukan pada pasien dengan kebiasaan minum alkohol dan perokok berat, kegiatan ini tampaknya memiliki efek sinergis. Kurang dari 4% dari seluruh karsinoma orofaringeal muncul di non-perokok dan non-peminum. Faktor lain etiologi penting adalah paparan iradiasi sebelumnya.1 Menurut National Cancer Institute, didapatkan faktor risiko karsinoma sel skuamosa termasuk merokok dan penyalahgunaan etanol. Baru-baru ini, beberapa indikasi menunjukkan bahwa etiologi virus juga harus dipertimbangkan. Walaupun virus Epstein-Barr (EBV) adalah pertimbangan utama dalam karsinoma nasofaring, papilloma virus (HPV) telah ditunjukkan sebagai lebih dari ancaman di daerah ini. Beberapa studi telah mengidentifikasi indikasi adanya HPV pada sekitar 60% dari karsinoma tonsil. HPV adalah virus DNA double-strain yang menginfeksi sel-sel epitel basal dan dapat

ditemukan pada 36% dari karsinoma sel skuamosa dari oropharing. Meskipun lebih dari 100 strain telah diisolasi, HPV tipe 16 dan 18 yang paling sering terkait dengan kanker. Kode genom virus untuk oncoproteins E6, dan E7 yang mana meningkatan aktivitas pada strain yang sangat onkogenik. menyebabkan degradasi p53 penekan tumor, mencegah kematian sel yang terprogram. Hasil onkoprotein E7 dalam hilangnya retinoblastoma (Rb) supresor tumor. Kehilangan PRB menyebabkan akumulasi p16, yang biasanya akan menghambat perkembangan siklus sel melalui cyclin D1 dan CDK4/CDK6 acara dimediasi. Namun, pemeriksaan E7 tidak sesuai siklus sel normal, dengan cepatnya pada siklus sel dari G1 ke fase S. Karena akumulasi ini, p16 dapat digunakan sebagai penanda kegiatan HPV.2 B. Patogenesis Unsur-unsur penyebab kanker (onkogen) dapat digolongkan ke dalam tiga kelompok besar, yaitu energi radiasi, senyawa kimia dan virus. 1. Energi radiasi Sinar ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan
10

karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimmer pirimidin. Kerusakan pada DNA diperkirakan radiasi. menjadi mekanisme Selain itu, sinar dasar timbulnya

karsinogenisitas

akibat

energi

radiasi menyebabkan

terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang terbentuk dapat berinteraksi dengan DNA molekular. 2. Senyawa kimia Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak dengan senyawa kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup. Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan kerusakan pada DNA. Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada yang tidak. Kerusakan pada DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai penyebab timbulnya proses karsinogenesis. 3. Virus Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi maligna, hanya saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui secara pasti. Berdasarkan beberapa penelitian, DNA merupakan makromolekul yang penting dalam proses karsinogenesis, hal ini didasari dari:
10

dan makromolekul lainnya sehingga terjadi kerusakan

a. Sel kanker memproduksi sel kanker, dimana adanya perubahan esensial menyebabkan timbulnya sel kanker diteruskan dari sel induk kepada turunan, berhubungan dengan peranan DNA.

yang sel

b. Adanya karsinogen akan merusak DNA, sehingga menyebabkan mutasi pada DNA. c. Banyak sel tumor yang memperlihatkan kromosom yang abnormal. d. DNA sel kanker dapat menyebabkan transformasi sel normal menjadi sel kanker. Rokok telah mengandung terbukti sebagai karsinogen pada radikal bebas percobaan terhadap berb ahaya. binatang karena Pengaruh yang

banyak

dan epoxides yang

ditimbulkan oleh rokok berupa perubahan mukosa saluran aerodigestivus. Hal ini berhubungan dengan kerusakan gen p53, dimana jika terjadi mutasi, hilang atau rusaknya gen

p53 maka resiko untuk terjadinya kanker akibat rokok akan meningkat. Peningkatan angka kejadian keganasan berhubungan erat dengan penggunaan alkohol dan rokok. Resiko untuk terjadinya kanker kepala dan leher pada orang perokok dan peminum alkohol 17 kali lebih besar daripada yang tidak perokok atau peminum alkohol..12 Menurut Hanh dkk, terdapat 6 faktor yang menyebabkan perkembangan untuk sel : 1. Berproliferasi autonom 2. Menghambat sinyal growth inhibition 3. Kemampuan menghindari apoptosis 4. Immortal 5. Angiogenesis 6. Menginvasi jaringan lain dan metastasis

Patogenesis tumor ganas merupakan proses biasanya memakan waktu yang cukup lama. Pada tahap awal terjadi inisiasi karena ada inisiator yang memulai pertumbuhan sel yang abnormal. Inisiator ini dibawa oleh zat karsinogenik. Bersamaan dengan atau setelah inisiasi, terjadi promosi yang dipicu oleh promoter sehingga terbentuk sel yang polimorfis dan anaplastik. Selanjutnya terjadi progresi yang ditandai dengan invasi sel-sel ganas ke membrane basalis. Semua proses ini terjadi pada tahap induksi tumor dan dapat digambarkan sebagai berikut:

Gambar : Inisiasi, promosi dan progresi sel kanker.13

Faktor utama yang menyebabkan inisiasi keganasan adalah akibat ketidakmampuan DNA untuk memperbaiki sistem yang mendeteksi adanya transformasi sel akibat paparan onkogen. Kerusakan pada DNA meliputi hilangnya atau bertambahnya kromosom, penyusunan ulang

kromosom, dan penghapusan kode kromosom. Penghapusan atau penggandaan bagian-bagian kromosom memungkinkan untuk ditempati oleh onkogen atau gen supresor tumor. Sedangkan penyusunan ulang kromosom dapat berubah menjadi aktivasi karsinogenik.12 Perubahan genetik pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher belum diketahui secara pasti. Califano dkk mengemukakan hilangnya kromosom 9p21 atau 3p menyebabkan perubahan dini pada mukosa kepala dan leher sehingga mengakibatkan munculnya karsinoma sel skuamosa. Namun, teori lain menyatakan bahwa hilangnya kromosom 17p pada gen supresor tumor juga turut berperan tethadap keganasan kepala dan leher. Selain itu, hilangnya kromosom 3p21 men yebabkan perubahan hyperplasia dan displasia, jaringan sekitar.11 Keganasan tonsil dapat diklasifikasikan menurut jaringan asal: epitel, kelenjar, atau limfoid. Histopatologi kini telah mengungkapkan bahwa 90-95% dari lesi ini adalah karsinoma sel skuamosa. Limfoma dan tumor kelenjar ludah minor mayoritas terdiri dari tumor yang tersisa. Varian sel skuamosa termasuk non-keratinizing dan keratinizing karsinoma, lymphoepithelioma, dan karsinoma sel verrucous.7 Karsinoma biasanya mengenai daerah tonsila. Daerah ini meluas dari trigonum retromolar termasuk arkus tonsila posterior dan anterior demikian juga dengan fosa tonsilarnya sendiri. Tumor yang meluas ke inferior ke dasar lidah dan ke superior pada palatum mole.3 sedangkan

hilangnya kromosom 6p, 8p, 11q, 14q, dan 4q26-28 menyebabkan terjadinya invasi ke

Gambar : Lokasi penyebaran tumor.7

Pada tahun 1989, Brandsma dan Abramson adalah yang pertama kali melaporkan adanya DNA HPV tipe 16 pada dua dari tujuh kasus SCCs tonsil menggunakan hibridisasi Southern blot. Sejak laporan awal itu, sejumlah besar penelitian telah melaporkan tentang deteksi DNA HPV dalam SCCs tonsil. Namun, praktis tidak ada data yang tersedia di deteksi DNA HPV dalam jaringan tonsil dari cincin Waldeyer's selain tonsil palatina. Satu tahun setelah laporan asli, Ishibashi dan rekan kerjanya menggambarkan sebuah SCC tonsil tambahan terinfeksi dengan bentuk episomal DNA HPV tipe 16. Jenis HPV yang sama juga terdeteksi dalam dua metastasis kelenjar getah bening, menyarankan peran langsung untuk infeksi HPV pada perkembangan SCC.