KONTRIBUSI ORIGINAL

Stroke Iskemik dan Serangan Iskemik Sementara pada Dewasa Muda

Faktor Risiko, Hasil Diagnostik, Gambaran Radiologi Saraf, dan Trombolisis Ruijun Ji, MD, Ph; Lee H. Schwamm, MD; Muhammad A. Pervez, MD; Aneesh B. Singhal,MD Latar Belakang: Sekitar 10% sampai 14% stroke iskemik terjadi pada orang dewasa muda. Tujuan: Untuk menyelidiki hasil tes diagnostik, gambaran radiologi saraf, dan pengobatan stroke iskemik pada orang dewasa muda. Desain: Secara retrospektif kami meninjau data yang kami dapatkan dengan PedomanBerdasarkan data stroke dari tahun 2005 sampai 2010. Tempat: Universitas rumah sakit pusat stroke tersier. Pasien: Sebanyak 215 pasien rawat inap berturut-turut berusia 18 tahun Sampai 45 tahun dengan stroke iskemik/serangan iskemik sementara. Usia pertengahan (SD) adalah 37,5 (7) tahun; 51% adalah laki-laki. Hasil: Tingkat insiden tertinggi diantaranya hipertensi (20%), diabetes mellitus (11%), dislipidemia (38%), dan merokok (34%). Kelainan yang relevan tampak pada 136 pasien dari 203 pasien dengan angiografi serebral, pada ultrasonografi jantung tampak pada 100 dari 195 pasien, dengan Holter monitoring kelainan tampak pada 2 dari 192 pasien, dan dengan panel hiperkoagulasi kelainan tampak pada 30 pasien dari 189 pasien. Beberapa infark yang diamati 31% dan lebih umum pada orang yang lebih muda dari usia 35 tahun. Lesi arteri sering relevan terdeteksi di arteri serebri (23%), arteri karotis interna (13%), dan arteri vertebrobasilar (13%). Stroke kardio emboli terjadi pada 47% (termasuk 17% dengan isolated paten foramen ovale), dan 11% etiologi stroke belum diketahui. Berdasarkan median National Institutes of Health Stroke Scale, Skor stroke adalah 3 (kisaran interkuartil, 0-9) dan 81% memiliki hasil yang baik di rumah sakit. Dari 29 pasien yang menerima trombolisis (median National Institutes of Health Stroke Scale, skor 14; kisaran interkuartil, 9-17), 55% memiliki hasil yang baik di rumah sakit dan tidak ada perkembangan gejala pendarahan otak. Kesimpulan: Berdasarkan pusat stroke tersier, Studi ini menunjukkan profil kontemporer stroke iskemik pada orang dewasa muda. Etiologi dapat ditentukan hampir 90% pada pasien dengan tes diagnostik modern. Penyebab stroke heterogen; diantaranya, orang dewasa muda memiliki faktor risiko tinggi dari tradisional vascular. Trombolisis muncul tidak berbahaya dan dalam jangka pendek hasil baik. JAMA Neurol. 2013, 70 (1) :51-57. Dipublikasikan secara online Oktober 29, 2012. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.575

ekitar 10%-40% stroke iskemik terjadi pada usia dewasa 18-45 tahun.1-7 Etiologi stroke dalam populasi ini berbeda pada wilayah geografis dan lebih baik pada heterogenitas daripada pada orang tua.5,8,9 Bahkan dalam populasi ini, spektrum etiologi bervariasi sesuai dengan jenis studi (rumah sakit dasar1-3 dengan epidemiologi10), luas dan tersedianya evaluasi diagnostik, atau kriteria yang digunakan untuk menegakkan etiologi. Untuk pengetahuan kita, data mengenai stroke iskemik pada dewasa muda di Amerika Serikat terbatas pada beberapa penelitian yang diterbitkan lebih dari satu dekade lalu.2-5 Kemajuan tes diagnostik stroke, keterangan gambaran radiologi saraf, perbaikan pada klasifikasi skema, 11 dan muncul pada trombolisis dan unit care stroke, profil stroke iskemik mungkin memiliki dampak yang signifikan pada orang dewasa muda. Kami mempelajari diagnosis, manajemen, dan hasil dari stroke iskemik pada orang dewasa muda yang datang ke pusat stroke komprehensif kami. Tujuan utama adalah untuk menentukan hasil tes diagnostik dan mengkarakterisasi otak dan temuan pencitraan pembuluh darah, untuk pengetahuan kita, belum fokus pada penelitian sebelumnya. CME tersedia secara online di www.jamanetworkcme.com dan pertanyaan pada halaman 7

METODE Penelitian retrospektif ini telah disetujui oleh komite penelitian rumah sakit. Kami kembali melihat American Heart Association didapat dengan Guidelinesstroke database12 dari tahun 2005 sampai tahun 2010 (n=2643 kasus) untuk identifikasi 215 pasien berturut-turut usia 18 sampai 45 tahun datang dengan stroke iskemik atau serangan iskemik sementara (TIA). Stroke iskemik didefinisikan sebagai defisit neurologis fokal mendadak dengan pencitraan yang dikonfirmasi infark dan TIA sebagai defisit neurologis sementara tanpa stroke atau pada pencitraan otak. Kami mengecualikan pasien dengan stroke dari trombosis sinovenous serebral, perdarahan sub arachnoid, atau intervensi. Catatan medis dan scan otak ditinjau oleh neurolog stroke (R.J.), dengan pengawas (A.B.S). Kami mengambil data pada demografi pasien, riwayat kesehatan yang relevan (Table 1), National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) skor dengan izin (diperoleh secara prospektif sesuai klinis stroke protokol kami), hasil tes diagnostik, perawatan di rumah sakit, dan skor Skala Rankin (mRS) dikeluarkan RS. Hasil baik didefinisikan sebagai skor mRS dari 0 sampai 2 di ranjang rumah sakit.

Hasil tes darah yang relevan dikategorikan rentang normal atau abnormal berdasarkan referensi laboratorium kami (Tabel 2). Hasil pemeriksaan cairan serebrospinal adalah positif jika jumlah sel darah putih adalah 5/L atau lebih (untuk merubah sampai 109 per liter, kalikan dengan 0,001) atau tingkat protein lebih besar dari 0,06 g/dL (untuk mengkonversi ke gram per liter, berlipat sebesar 10,0). Transthoracic dan transesophageal ekokardiografi melaporkan sumber kardio emboli, seperti dijelaskan sebelumnya.11 Elektrokardiografi dan Holter monitoring dianggap positif jika menunjukkan fibrilasi atrium/flutter. Ultrasonografi Doppler Ekstremitas bawah dan magnetic resonance venography panggul dianggap positif jika dalam trombosis vena didokumentasikan. Kami meninjau pencitraan difusitertimbang gambaran dan urutan cairan pemulihan inversi dilemahkan untuk lesi topografi. Jika MRI tidak dilakukan, CT ditinjau. Kehadiran, nomor, lokasi, lateralitas, dan wilayah arteri lesi iskemik

yang tercatat. Transfemoral, CT, and dan magnetic resonance angiografi ditinjau untuk melihat penyebab oklusi atau stenosis pada arteri. Subtipe stroke adalah dasar informasi yang tersedia di Rumah sakit. Pertimbangan khusus diberikan untuk paten foramen ovale (PFO) karena peran kontroversial pada stroke dan tingkat deteksi yang tinggi pada pasien stroke muda. Oleh karena itu, asosiasi Stroke PFO tersebut disubklasifikasikan sebagai PFO dengan septum atrium aneurisma (ASA), PFO Plus (yaitu, PFO dan predisposisi risiko untuk pembentukan bekuan vena [misalnya, perjalanan udara baru-baru ini]), dan PFO yang terisolasi. SPSS versi 16.0 pada windows digunakan untuk analisi statistiksis. X2 , Fisher exact, dan t tes digunakan sebagaimana mestinya. P<.05 dianggap signifikan secara statistik.

HASIL DEMOGRAFI DAN FAKTOR RISIKO Dari 215 pasien, 203 (94%) mengalami stroke iskemik dan 12 (6%) mengalami TIA. Pertengahan (SD) usia adalah 37,5 (7) tahun, dengan distribusi hampir sama laki-laki dan perempuan dalam kohort penuh dan dalam 2 kelompok usia. Sebagian besar pasien adalah berkulit putih seperti yang kita harapkan untuk basis referral di Timur Laut Amerika Serikat. Hipertensi (20%), diabetes mellitus (11%), dislipidemia (38%), dan merokok (34%) adalah umum (Tabel 1). Tingkat frekuensi tinggi sakit kepala sebelumnya (14%), penggunaan narkoba (12%), dan penggunaan kontrasepsi mulut (9%). Hipertensi dan diabetes mellitus lebih umum pada kelompok usia tua 36 tahun sampai 45 tahun , dan penggunaan narkoba lebih

umum pada usia 18-tahun untuk kelompok usia 35 tahun. Laki-laki memiliki frekuensi tinggi dislipidemia, sementara wanita memiliki frekuensi tinggi sakit kepala sebelumnya. Tiga pasien setelah stroke post partum, dan 2 mengalami stroke terkait kanker. TES DIAGNOSTIK Sebagian besar pasien menjalani pemeriksaan darah lengkap, Holter monitoring, dan ekokardiografi (Tabel 2). Pemeriksaan cairan serebrospinal dan skrining toksikologi dilakukan ketika ada indikasi klinis. Hasil diagnostik relatif rendah untuk Holter monitoring (1%), skrining toksikologi (5%), dan vasculitis panel (5%), serta relatif tinggi untuk eko kardiografi (51%) dan angiografi (64%). Hasil kelainan Panel lipid secara signifikan lebih umum pada laki-laki. Hasil

pemeriksaan cairan serebrospinal abnormal pada 5 dari 34 pasien (15%). Hasil skrining panel hiperkoagulasi yang posisitive pada 16% dari pasien, termasuk 3% dengan gen prothrombin bawaan atau faktor mutasi V Leiden dan 13% dengan protein C rendah, protein S, atau antithrombin tingkat III. Kelainan yang paling umum adalah tingkat protein S rendah, terutama pada wanita (18% vs 5%;

P=.004), termasuk 6 perempuan mengambil kontrasepsi mulut. Delapan pasien memiliki tingkat yang masih rendah pada pengujian tindak lanjut. Kontras transthorak ekokardiografi ditunjukkan pada 91% pasien dan transesophageal ekokardiografi pada 40%. Hasil transthoracic ekokardiografi positif atau transesophageal ekokardiografi didokumentasikan pada 100 dari 195 pasien

(51%). Sembilan puluh enam dari 100 pasien dengan hasil echocardiografi positif memiliki PFO, termasuk 13 dengan ASA dan 83 tanpa ASA. Foramen ovale paten yang terlibat sebagai etiologi stroke pada 76 pasien dan penyebab insidensi alternatif seperti diseksi karotis. TOPOGRAFI LESI ISKEMIK CT dilakukan pada 97% dari pasien dan MRI pada 98%; 203 pasien mengalami infark otak. Infark tunggal yang diamati pada 69% (Tabel 3).Beberapa infark yang lebih sering terjadi pada pasien berusia 18 tahun untuk usia 35 tahun kelompok (41% vs 25%, P = .03). Infark supratentorial lebih sering terjadi pada wanita (89% vs 67%; P.01). Pasien dengan infark supratentorial secara signifikan skor NIHSS lebih tinggi saat masuk dibandingkan dengan pasien dengan infark infratentorial (median NIHSS skor, 7 vs 3, masing-masing; P .001). Dari wilayah pengaruh arteri, 56% adalah otak tengah, 3% adalah serebral anterior, 7% digabungkan menengah dan anterior serebral, 8% adalah otak posterior, 21% adalah vertebrobasilar, dan 5% adalah multiple. GAMBARAN NEUROVASKULAR Transfemoral, CT, atau magnetic resonance angiografi serebral dilakukan pada 99% dari pasien dan 20% tambahan menjalani ultrasonografi vascular. Oklusi emboli, stenosis berat (>70% dari perkiraan visual), atau yang mendasari arteriopathy seperti aterosklerosis dini (Tabel 4) atau diseksi arteri serebral atau penyakit Moyamoya (Tabel 5) diamati pada 64% pasien, termasuk 42% dengan kelainan angiografik dalam sirkulasi arteri anterior, 14% di arteri sirkulasi posterior, dan 8% kelainan

menyebar dari kondisi seperti reversible sindrom serebral vasokonstriksi. Arteri serebri proksimal yang paling umum (23%), diikuti oleh lesi pada arteri karotis interna dan sistem vertebrobasilar. ETIOLOGI STROKE Subtipe stroke yang paling umum adalah kardioembolik (47%): 5% adalah PFO dengan ASA, 14% adalah PFO Plus, 17% diisolasi PFO, dan 11% telah membuat sumber kardioembolik (Tabel 4 dan Tabel 5). Besar-arteri aterosklerosis dan penyakitpembuluh darah kecil yang relatif luar biasa, dan penyakit ini terjadi secara eksklusif pada pasien yang lebih tua dari usia 36 tahun. Lebih dari sepertiga pasien terbukti memiliki penyebab lain yang terdefinisi dengan baik. Beberapa etiologi yang ditemukan pada 4 pasien (2%). Etiologi tetap yang tidak dapat ditentukan hanya 9%, termasuk 18 pasien dengan kriptogenik stroke meskipun hasil pemeriksaan menyeluruh dan 1 pasien yang meninggal sebelum pengujian selesai. PENGOBATAN DAN HASIL Empat pasien menjalani hemikraniektomi untuk edema otak maligna. Pada saat debit rumah sakit, 87% pasien memakai agen antiplatelet atau antikoagulan lant (5% pada keduanya), dan 32% memakai statin. Skor median NIHSS saat masuk adalah 3 (kisaran interquartil, 0-9). Rerata (SD) lama tinggal adalah 6,2 (6) hari (kisaran, 1-54 hari). Lebih dari 80% pasien memiliki hasil klinis yang baik (skor mRS, 0-2). Hasil yang jelek (mRS skor, 5-6) didokumentasikan dalam 29 pasien, termasuk 7 yang meninggal (Tabel 4).

Thrombolisis diberikan kepada 29 pasien (13,5%), termasuk 19 yang menerima terapi jaringan intravena plasminogen aktivator saja, 6 yang menerima intra arteri trombolisis,dan 4 yang menerima kombinasi intravenous/ intra-arterialthrombolysis. Their median NIHSS skor saat masuk adalah 14 (kisaran interkuartil, 9-17) dan rata-rata (SD) lama tinggal adalah 7,1 (5) hari (kisaran, 1-20 hari). Oklusi angiographic didokumentasikan dalam 93%. Enam belas

Amerika Serikat. Usia dan distribusi jenis kelamin kohort kami adalah sama dengan studi lain yang berbasis dengan rentang usia yang sama.2,3 Namun, studi dengan usia lebih tinggi telah menemukan proporsi yang lebih tinggi dari laki-laki.1 Serupa dengan studi terbaru,1,7 ada insidensi tertinggi (dibandingkan dengan individu muda tanpa stroke1,3) Faktor risiko stroke yang dapat dimodifikasi seperti dislipidemia, hipertensi, diabetes mellitus, dan merokok, yang

pasien (55%) memiliki hasil yang baik, dan tidak ada perkembangan gejala perdarahan intraserebral. KOMENTAR Studi kami menunjukkan profil kontemporer stroke iskemik pada dewasa muda di pusat rujukan tersier di Northeast

berkontribusi terhadap tingginya tingkat peristiwa vaskular berulang.14 Meskipun insidensi modifikasi faktor risiko relatif tinggi, etiologi stroke disebabkan aterosklerosis arteri besar dan penyakit pembuluh darah kecil dalam waktu kurang dari 10%, menunjukkan bahwa faktor risiko kerentanan vaskular meningkat terhadap stroke dari penyebab lain. Data ini kembali

menekankan perlunya menerapkan bukti pencegahan stroke berdasarkan penargetan faktor risiko tradisional didewasa muda.1,7 Sebuah fitur baru adalah bahwa 99% dari pasien-adjudikasikan memiliki hasil pemeriksaan diagnostik yang lengkap. Pencarian yang luas dari tes rutin yang dilakukan, mungkin menjelaskan mengapa kami menemukan tingkat yang relatif rendah dari etiologi stroke yang tidak dapat ditemukan dibandingkan dengan studi lain.1,3,8 Penggunaan algoritma divalidasi11,15 untuk mengklasifikasikan etiologi ke TOAST standar (Trial of Org 10.172 Acute Stroke Treatment) subtipe meminjamkan kepercayaan diri untuk kami pengujian hasil. Foramen ovale paten terkait stroke adalah pertimbangkan kardioembolik, sesuai kriteria TOAST.16 Berbeda publikasi sebelumnya,17 kita lebih diklasifikasikan PFO stroke terkait berdasarkan tingkat risiko (yaitu, PFO dengan ASA, PFO Plus, dan PFO terisolasi). Sub-Ini klasifikasi dibenarkan oleh deteksi tingkat tinggi PFO dalam penelitian kami, signifikansi kemungkinan hiperkoagulasi sementara abnormal panel pada pasien dengan PFO, dan ketidakpastian yang ada tentang pengobatan PFO,17 juga sebagai hubungan antara PFO dan stroke. Detail tingkat ini akan memungkinkan reklasifikasi PFO terisolasi atau PFO Plus dari kardioembolik untuk ditentukan, jika stroke disebabkan resiko PFO berubah di masa depan. Dewasa muda dengan stroke biasanya menjalani tes diagnostik spektrum luas, tetapi pengetahuan mereka sedikit tentang hasil tes atau efektivitas biaya. Kami menemukan sebuah hasil yang rendah untuk pemantauan Holter rawat inap, serum

/ urine tes toksikologi, dan panel vaskulitis. Panel hiperkoagulasi result sat admission were positive in 30 patients, 17of whom memiliki keadaan hiperkoagulasi transien, sisanya memiliki per- konsisten kelainan atau mutasi diwariskan. Conceiv cakap,

penurunan sementara di tingkat pembekuan ini protein kaskade meningkatkan risiko stroke, khususnya di pa pasien dengan PFO, yang selanjutnya membenarkan PFO Ditambah kategori digunakan dalam penelitian kami. Kami mencatat bahwa asosiasi antara trombofilia dan stroke masih kontroversial, dan konsekuensi dari memperlakukan orang dewasa muda dengan ticoagulants berdasarkan hasil tersebut harus

hati-hati dipertimbangkan.18 Ultrasonografi jantung positif pada 100 pasien (51%), termasuk 96 dengan PFO. Hasil sebenarnya diagnostik ultrasonografi jantung mungkin jauh dibawah karena PFO was de emedincidentalin pasien dengan etiologi alternatif dan karena pentingnya suatu PFO terisolasi masih belum jelas.19 Data kami mencerminkan pengaturan hasil tes diagnostik dalam stroke akademik dunia. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan biaya efektivitas dan desain yang tepat pada algoritma diagnostik stroke pada orang dewasa muda. Analisis rinci dari pencitraan otak dan pembuluh darah menyediakan wawasan ke dalam patofisiologi stroke dalam populasi ini. Infark tunggal lebih umum di 36-tahun untuk kelompok usia 45 tahun, konsisten dengan insiden yang lebih tinggi dari penyakit pembuluh kecil dan aterosklerosis dalam kelompok usia ini. Kedua kelompok umur menunjukkan distribusi mirip dari supratentorial vs infratentorial infark. Pada kontras, Putaala et al1 tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam jumlah infark tunggal antara kelompok usia, dan individu yang lebih tua memiliki insiden yang lebih tinggi dari lesi sirkulasi anterior. Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh populasi yang berbeda dan kelompok usia yang berbeda sedang dipelajari. Kami menemukan hasil yang tinggi dari pencitraan pembuluh darah (substansial lebih tinggi daripada populasi umum stroke20,21 atau pasien trombolisis22), Dan arteriopathy yang dikenal sebagai penyebab yang paling umum dari stroke pada individu.23 Data rutin membenarkan

pencitraan serebrovaskular pada orang dewasa muda dengan gejala seperti stroke. Dalam penelitian kami, hampir 15% dari pasien yang diperlukan asuhan keperawatan konstan atau meninggal sebelum dikeluarkan dari rumah sakit. Penderita stroke muda dikenal untuk mengembangkan substansial masalah 24 emosional dan sosial ekonomi, dan lebih dari 10% mengembangkan kejadian vaskular berulang dalam waktu 5 tahun.14 Dari pencegahan perspektif sekunder, adalah meyakinkan bahwa 92% dari pasien kami menerima antiplatelet atau terapi antikoagulan, atau keduanya, saat keluar dari rumah sakit. Namun, durasi ideal, keamanan dan kemanjuran obat-obat ini pada pasien stroke muda tidak jelas. Obat penurun kolesterol adalah administrasi yang terdaftar hanya 32% dari pasien, mungkin mencerminkan ketidakpastian dalam mengungkap dewasa muda dengan stroke nonarterosklerosis terapi statin jangka panjang. Sejumlah besar relatif menerima trombolisis, dan tidak ada pasien komplikasi hemoragik maju, namun, untuk pengetahuan, ada sedikit data tentang keamanan dan kemanjuran trombolisis pada orang dewasa muda atau orang-orang dengan etiologi stroke yang relatif jarang. Pengetahuan tersebut kesenjangan perlu ditangani dalam studi prospektif, dan pengobatan dan pedoman pencegahan secara khusus stroke pada dewasa muda perlu dikembangkan. Sebagai kesimpulan, penelitian ini memberikan kontemporer di formasi pada faktor risiko, tes diagnostik, pencitraan, trombolisis, dan pencegahan sekunder dari stroke iskemik pada dewasa muda.

Pengaturan klinis pada pusat stroke tersier membatasi generalisasi hasil penelitian kami. Namun, data kami mungkin berguna dalam mengembangkan biaya strategi diagnostik yang efektif, memahami patofisiologi, dan menyempurnakan pengelolaan stroke iskemik pada dewasa muda. DAFTAR PUSTAKA 1. Putaala J, Metso AJ, Metso TM, et al. Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke: the Helsinki young stroke registry.Stroke. 2009;40(4):1195-1203. 2. Adams HP Jr, Kappelle LJ, Biller J, et al. Ischemic stroke in young adult: experience in 329 patients enrolled in the Iowa Registry of stroke in young adults. Arch Neurol. 1995;52(5):491 495. 3. Kittner SJ, Stern BJ, Wozniak M, et al. Cerebral infarction in young adults: the Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study.Neurology. 1998; 50(4):890-894. 4. Jacobs BS, Boden-Albala B, Lin IF, Sacco RL. Stroke in the young in the northern Manhattan stroke study.Stroke. 2002;33(12):2789-2793. 5. Qureshi AI, Safdar K, Patel M, Janssen RS, Frankel MR. Stroke in young black patients: risk factors, subtypes, and prognosis.Stroke. 1995;26(11):19951998. 6. Naess H, Nyland HI, Thomassen L, Aarseth J, Nyland G, Myhr KM. Incidence and short-term outcome of cerebral infarction in young adults in western Norway. Stroke. 2002; 33 (8) :2105-2108.

7. George MG, Tong X, Kuklina EV, Labarthe DR. Trends in stroke hospitalizations and associated risk factors among children and young adults, 1995-2008.Ann Neurol. 2011;70(5):713-721. 8. Varona JF, Guerra JM, Bermejo F, Molina JA, Gomez de la Camara A. Causes of ischemic stroke in young adults, and evolution of the etiological diagnosis over the long term.Eur Neurol. 2007;57(4):212-218. 9. You RX, McNeil JJ, OMalley HM, Davis SM, Thrift AG, Donnan GA. Risk factors for stroke due to cerebral infarction in young adults.Stroke. 1997;28(10):1913-1918. 10. Kristensen B, Malm J, Carlberg B, et al. Epidemiology and etiology of ischemic stroke in young adults aged 18 to 44 years in northern Sweden.Stroke. 1997; 28(9):1702-1709. 11. Ay H, Furie KL, Singhal A, Smith WS, Sorensen AG, Koroshetz WJ. An evidencebased causative classification system for acute ischemic stroke.Ann Neurol. 2005;58(5):688-697. 12. Schwamm LH, Fonarow GC, Reeves MJ, et al. Get With the Guidelines Stroke is associated with sustained improvement in care for patients hospitalized with acute stroke or transient ischemic attack.Circulation. 2009;119(1):107-115. 13. Cheng YC, OConnell JR, Cole JW, et al. Genome-wide association analysis of ischemic stroke in young adults. G3 (Bethesda). 2011;1(6):505-514. 14. Putaala J, Haapaniemi E, Metso AJ, et al. Recurrent ischemic events in young

adults after first-ever ischemic stroke.Ann Neurol. 2010;68(5):661-671. 15. Arsava EM, Ballabio E, Benner T, et al; International Stroke Genetics Consortium. The Causative Classification of Stroke system: an international reliability and optimization study. Neurology. 2010; 75 (14): 12771284. 16. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial: TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment.Stroke. 1993;24(1):35-41. 17. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al; CLOSURE I Investigators. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale.N Engl J Med. 2012;366(11):991-999. 18. Morris JG, Singh S, Fisher M. Testing for inherited thrombophilias in arterial stroke: can it cause more harm than good?Stroke. 2010;41(12):2985-2990. 19. Alsheikh-Ali AA, Thaler DE, Kent DM. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: incidental or pathogenic? Stroke. 2009;40(7):2349-2355. 20. Maas MB, Furie KL, Lev MH, et al. National Institutes of Health Stroke Scale score is poorly predictive of proximal occlusion in acute cerebral ischemia.Stroke. 2009; 40(9):2988-2993. 21. Shrier DA, Tanaka H, Numaguchi Y, Konno S, Patel U, Shibata D. CT angiography in the evaluation of acute stroke.AJNR Am J Neuroradiol. 1997;18(6):41011-1020. 22. Lee KY, Han SW, Kim SH, et al. Early recanalization after intravenous

administration of recombinant tissue plasminogen activator as assessed by pre- and postthrombolytic angiography in acute ischemic stroke patients. Stroke. 2007;38(1):192-193. 23. Singhal AB. Diagnostic challenges in RCVS, PACNS, and other cerebral arteriopathies.Cephalalgia. 2011;31(10):1067-1070. 24. Leys D, Bandu L, Henon H, et al. Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke. Neurology. 2002; 59 (1): 26-33