BAB II

MEKANISME JALUR MASUK KARSINOGEN

A. Mekanisme Karsinogenesis
Agen penyebab kanker disebut karsinogen. Karsinogenik
berhubungan dengan karsinogen; menyebabkan karsinoma. Menurut
Dorlan 2002 karsinoma adalah pertumbuhan baru yang ganas terdiri
dari sel-sel epithelial yang cenderung menginfiltrasi jaringan
sekitarnya dan menimbulkan metastasis.
Karsinogen mengubah metabolisme seluler atau merusak
DNA langsung di dalam sel sehingga mengganggu proses biologis
dan menginduksi pembelahan sel secara tidak terkontrol. Hal ini
dapat terjadi karena ketidakstabilan genomic atau gangguan pada
proses metabolisme seluler. Biasanya, sel yang mengalami
perubahan DNA yang terlalu parah akan diarahkan untuk masuk
pada program kematian sel, tetapi jika jalur program kematian sel
ini rusak maka sel akan berubah menjadi sel kanker (Syamsir,
2010).
Kanker adalah segolongan penyakit yang ditandai dengan
pembelahan sel yang tidak terkendali dan kemampuan sel-sel
tersebut untuk menyerang jaringan biologis lainnya, baik dengan
pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi)
maupun dengan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis).

Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut disebabkan oleh

kerusakan DNA dan menyebabkan mutasi di gen vital yang
mengontrol pembelahan sel pada jaringan dan organ.
Dalam tubuh kita terdapat gen-gen yang potensial memicu
kanker, yaitu yang disebut proto-onkogen. Karena suatu sebab
tertentu, misalnya karena makanan yang bersifat karsinogen
(karsinogen artinya dapat menyebabkan kanker), polusi, atau
terpapar pada zat-zat kimia tertentu, atau karena radiasi, protoonkogen ini dapat berubah menjadi onkogen, yaitu gen pemicu
kanker.
Karsinogenesis adalah proses pembentukan neoplasma atau
tumor ganas dan terjadinya melalui tiga tahap:
1. Tahapan Inisiasi kanker
Tahap ini menggambarkan perubahan genetik dalam
sebuah sel somatik normal tunggal via mutasi dan masuk ke
dalam

jalur/mekanisme

berpotensi

neoplastik.

perkembangan
Sel

target

proses

abnormal
ini

yang

umumnya

mempunyai karakteristik sel seperti sel stem dan terjadi dalam

waktu singkat. Sel terinisiasi antara lain karena mutasi titik pada
DNA atau kerusakan yang lebih besar pada kromosom seperti
dilesi, duplikasi, translokasi atau aneuploidi.
Pada tahap inisiasi sudah terjadi perubahan permanen di
dalam genom sel akibat kerusakan DNA yang berakhir pada
mutagenesis. Sel yang telah berubah ini tumbuh lebih cepat

dibandingkan dengan sel normal di sekitarnya. Pada tahap ini

proses mutasi akan mengaktivasi atau menghambat protoonkogen. Yang mengubah fungsi proto-onkogen dan tumor
suppressor gene antara lain adalah karsinogen yang mengubah
struktur DNA, radiasi yang memicu pembentukan spesies kimia
reaktif dan radikal bebas, dan virus. Tahap inisiasi berlangsung
dalam satu sampai beberapa hari.
2. Tahap Promosi Kanker
Promosi kanker yang merupakan perkembangan awal sel
yang

terinisiasi

membentuk

klon

melalui

pembelahan;

berinteraksi melalui komunikasi sel ke sel; stimulasi mitogenik,

faktor diferensiasi sel, dan proses mutasi dan non mutasi
(epigenetik) yang semuanya mungkin berperan dalam tahap
awal pertumbuhan pra-neoplastik. Pada tahap ini sel mengalami
sejumlah perubahan tambahan dalam genom yang berpotensi
mengakselerasi

ketidakstabilan

genom

sel.

Promosi

membutuhkan waktu beberapa tahun.

Tahap promosi berlangsung lama bisa lebih dari sepuluh
tahun. Suatu proses panjang yang disebabkan oleh kerusakan
yang melekat dalam materi genetik di dalam sel. Melalui
mekanisme epigenetik akan terjadi ekspansi sel-sel rusak
membentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor yang
melakukan proliferasi. Senyawa-senyawa yang merangsang
pembelahan sel disebut promotor atau epigenetik karsinogen.

3.Tahap Progresi Kanker

Tahap ini diawali dari transformasi malignansi yang
menggambarkan perubahan genomik yang cepat dimana
populasi klonal sel yang berevolusi akan mengarah pada
perkembangan malignansi/keganasan jika tidak dihambat oleh
lingkungan mikro dalam sel. Progresi malignansi sebagai fase
karsinogenik dengan perbanyakan sel yang telah mengalami
transformasi

yang

relatif

tertunda

sampai

mengalami

peningkatan keganasan dan mampu untuk bermigrasi ke

jaringan normal di sekitarnya dan yang lebih jauh (metastasis).
Kanker yang dapat dideteksi secara klinis membutuhkan waktu
beberapa tahun bergantung pada perkembangan vaskularisasi
kanker, proses inflamasi dan interaksi dengan lingkungan mikro
dan komunitas seluler di sekitar sel transforman berada. Progresi
adalah tahap karsinogenesis yang paling dekat dengan data
klinis.
Pada tahap perkembangan (progression), terjadi instabilitas

genetik

yang

menyebabkan

perubahan-perubahan

mutagenik dan epigenetik. Proses ini akan menghasilkan klon

baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat
invasif (menyerang) dan potensi metastatiknya meningkat.
Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak menyerbu
jaringan sekitar, menyebar ke tempat lain. Jika tidak ada yang

menghalangi pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah

yang cukup besar untuk mempengaruhi fungsi tubuh, dan
gejala-gejala kanker muncul. Tahap terakhir ini berlangsung
selama lebih dari satu tahun, sehingga seluruh karsinogenesis
dapat berlangsung selama dua puluh tahun.
4.Tahapan Karsinogenesis
Metastasis atau penyakit metastasis (kadang-kadang
disingkat mets), adalah penyebaran penyakit dari satu organ atau
bagian untuk organ lain yang tidak berdekatan atau bagian.
Terjadi metastasis oleh empat rute:
Infiltratif : Adalah penyebaran ke jaringan sekitarnya, terjadi
secara perlahan- lahan, sel-sel kanker menyebuk ke dalam
jaringan sehat sekitarnya atau si dalam ruang antara sel.
Limfigen: sel-sel kanker masuk ke dalam pembuluh dan
merupakan embolis masuk ke dalam kelenjar getah bening
regional dan melekat pada sompainya
Hematogen: sel sel kanker menyebar ke pembuluh darah
Implantasi : Transplantasi. Pengangkutan mekanis fragmen sel
tumor dengan instrumen bedah selama operasi atau penggunaan
jarum selama prosedur diagnostic.

Gambar
1.1 mekanisme Karsinogenesis

B. Golongan Karsinogen
Karsinogen digolongkan ke dalam 3 golongan yaitu :
a. Bahan kimia, Sejumlah besar senyawa kimia bersifat
karsinogenik. Kontak denan senyawa kimia dapat terjadi akibat
pekerjaan seseorang, makanan atau gaya hidup. Adanya
interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat
mengakibatkan kerusakan pada DNA. Karsinogen bahan kimia
melalui metabolisme membentuk gugus elektrofilik yang kurang
muatan elektron, sebagai hasil antara, yang kemudian dapat
berikatan dengan pusat-pusat nukleofilik pada protein, RNA dan
DNA. Contoh : Polisiklik hidrokarbon seperti benzopirene,
Lakton dan Safrol.
b. Virus, Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai
genomnya. Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat
mengakibatkan transformasi maligna, hanya saja bagaimana
protein virus dapat menyebabkan transormasi belum diketahui
secara pasti. Contoh : virus seperti hepatitis B yang

menyebabkan kanker hati dan virus papilloma manusia telah

diketahui juga menyebabkan kanker pada manusia.
c. Radiasi, Sinar ultraviolet, sinar X dan sinar gamma
merupakan unsur karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat
menyebabkan terbentuknya dimer pirimidin. Radiasi UV dengan
panjang gelombang 290-370 nm berkaitan dengan terjadinya
kanker kulit. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi
mekanisme dasar timbulnya karsinogenitas akibat energi radiasi.
Selain itu, radiasi menyebabkan terbentuknya radikal bebas di
dalam

jaringan.

Radikal

bebas

yang

terbentuk

dapat

berinterasiks dengan DNA dan makromolekul lainnya sehingga

terjadi kerusakan molecular (Murray, 1999).
Selainitu,bahankarsinogeniktersebutterlebihdahulu
dimetabolisme dalam tubuh.Kemudian,hasil metabolismenya
didetoksifikasidanberikutnyadiekskresi.Apabilaprosesiniini
tidak dapat dilakukan oleh tubuh, maka hasil metabolit dari
bahankarsinogenikiniakanmengadakanikatandenganrantai
DNA,sehinggaDNAmenjadicacat(defect).Sebagaiakibatdari
adanya kecacatan DNA, tubuh berusaha untuk melakukan
perbaikanDNAyangdikenaldenganDNArepair.
Bila perbaikan DNA ini tidak berhasil, sel yang
bersangkutan(selyangmemilikiDNAabnormal)tersebutakan
dieksekusiataudimusnahkan.Apabilaproseseksekusiinitidak
mampudilakukanolehtubuh,makaseltersebutmemilikiDNA
cacat yang bersifat permanen. Kondisi ini dikenal dengan

initiation phase. Selanjutnya, sel yang memiliki DNA cacat

tersebut akan mengalami proliferasi dan diferensiasi, serta
berkembang menjadi malignant (ganas). Kondisi ini dikenal
denganpromotionphase.
4.Karsinogen Bahan Pemicu Kanker beberapa contoh dari
bahankimiayangkerjanyalangsungmemicuterjadinyakanker
(DirectActingCarcinogenesis)adalahsebagaiberikut:
1.AlkylatingAgents
a.dimethylsulfate,
b.BPropiolactotte,
c.ethylmethanesulfonate(EMS).
2.PolycyclicdanHeterocyclicAromaticHydrocarbons
a.benz(a)anthracene,
b.benzo(a)pyrene,
c.dibenz(a,h)anthracerie.
3.AromaticAmines
a.2Naphtylamine(pnaphthylanzine),
b.benzidine,
c.dimethylarninoazobenzene.
Pada dasarnya mayoritas bahan kimia yang bersifat
karsinogenikmemilikisifatyangsarna,yaitumemicuterjadinya
suatumutasigen.Bahankimiayangbersifatsebagaialkylating

agents,artinyabilaindividuterpaparolehbahankimiatersebut,
maka DNA pada sel dart individu yang bersangkutan akan
mengalamiAlkylationdimanaterjadimetilasipadapasangan
basa nukleotidanya yaitu Guanin mengalami metilasi menjadi
06methylguanineataumenjadibulkygroupaddition.
C. Gen
Gen terbentuk dari tiga pasangan base nukleotida (triplet)
yang merupakan kode genetik. Gen terdapat dalam kromosom atau
DNA yang mengandung kode genetik yang spesifik untuk suatu
makhluk hidup. Terdapat bermacam-macam gen yang mempunyai
fungsi sendiri-sendiri.
1. Proto-onkogen adalah gen yang mengkode dan mengatur
pembentukan protein untuk

pertumbuhan.

2. Gen yang menghambat pertumbuhan disebut gen supresor .

3. Gen yang bertugas memperbaiki DNA yang rusak atau gen
DNA repair.
4. Gen yang mengatur kematian sel terprogram/Apoptosi
1. Proto-Onkogen
Pada

sel

normal,

keadaan

fisiologis

pertumbuhan

(proliferasi) sel dan diferensiasi sel diatur oleh gen yang disebut
Proto-onkogen. Proto-onkogen dapat mengalami mutasi menjadi

onkogen.Onkogen adalah gen yang produknya berkaitan dengan

terjadinya transformasi neoplastik/pertumbuhan sel neoplastik.
(NB:Onkogen berasal dari kata yunani oncos dan gen,oncos artinya
tumor). Protein yang dibuat oleh onkogen disebut Onkoprotein.

Gambar 1.2 proses Proto-Onkogen

Pada keadaan fisiologis proses pembelahan sel dapat
dibagi kedalam tahap-tahap sebagai berikut:
a. Pengikatan

faktor

pertumbuhan

oleh

reseptor

faktor

pertumbuhan yang berada pada membran sel.

b. Aktivasi

reseptor

faktor

petumbuhan

yang

kemudian

mengaktifkan protein penghantar rangsang yang berada pada

bagian dalam membran sel.
c. Pengaliran rangsang pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti.
d. Merangsang dan mengaktifkan faktor pertumbuhan inti,
sehingga transkipsi DNA dimulai.
e. Sel masuk kedalam siklus pembelahan sel ;fase G1, fase S,
fase G2 kemudian fase M.

2.Onkogen
Onkogen (bahasa Inggris: oncogene) adalah gen yang
termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor.
Onkogen umumnya berperan pada tahap awal pembentukan
tumor. Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal
menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan
kanker. Riset terbaru menunjukkan bawa RNA pendek (small
RNA) sepanjang 21-25 nukelotida yang dikenal sebagai RNA
mikro (miRNA) dapat mengontrol onkogen.

Gambar 1.3 Onkogen

Onkogen pertama kali ditemukan oleh Francis Peyton
Rous pada tahun 1910 saat mengamati tumor pada unggas yang
dapat ditransmisikan ke makhluk lain karena memiliki sel
sarkoma yang mengandung retrovirus, yang kemudian disebut

RSV . Tahun 1976 Dr. John Michael Bishop dan Dr. Harold E.
Varmus dari Universitas California San Francisco membuktikan
bahwa onkogen berasal dari proto-onkogen yang mengalami
kerusakan. Proto-onkogen telah ditemukan pada banyak
organisme, termasuk manusia. Atas penemuan penting ini, Dr.
Bishop dan Dr. Varmus mendapat Penghargaan Nobel pada
tahun 1989.
Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang
memicu pertumbuhan sel. Gen pada sel normal yang dapat
berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi, disebut protoonkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi
onkogen aktif. Perbedaan antara onkogen dan gen normal
kadang kala tidak terlihat. Protein mutan dari mana asal
onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam amino
tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan
tunggal telah dapat mengubah fungsi protein. Ketika protoonkogen

mengalami

mutasi

(mutasi

titik,

translokasi,

amplifikasi, insersi atau delesi) menjadi onkogen, maka

mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan
mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen.Perubahan ini
akan terjadi proses pembelahan sel neoplastik.

a.

Efek dari Aktivasi Onkogen

1) Mengkode pembuatan protein yang berfungsi sebagai factor

pertumbuhan,yang berlebihan dan merangsang diri sendiri.
Misalnya c-sis
2) Memproduksi receptor factor pertumbuhan yang tidak
sempurna,yang memberi isyarat pertumbuhan terus-menerus
meskipun tidak ada rangsang dari luar(misalnya c-erbB)
3) Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor factor pertumbuhan
yang berlebihan,sehingga sel tumor sangat peka terhadap factor
pertmbuhan yang rendah,yang berada dibawah ambang rangsang
normal(misalnya c-neu)
4) Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar
isyarat didalam sel yang tidak sempurna,yang terus menerus
menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsangan dari luar
sel(misalnya c-K-Ras)
5) Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti
yang merangsang pembelahan sel (misalnya c-myc).
Hasil dari efek aktivasi onkogen diatas,pada akhirnya
akan dibawa ke siklus sel.Progresi sel dalam pembelahan diatur
melalui berbagai fase siklus sel yang dikendalikan oleh cyclinedependent kinase(CDKs) yang menjadi aktif setelah berikatan
dengan protein lain yang disebut cycline.Meskipun tiap fase
dimonitor dengan sangat baik,namun peralihan dari G1 ke S
merupakan check point yang paling penting dalam siklus

sel.Jika check point ini dilalui,maka sel diizinkan melanjutkan

proses selanjutnya.
Jika sel menerima isyarat pertumbuhan,kadar family
cycline tersebut bekerja dan mengaktifkan CDKs.Check point
fase G1 ke fase S dijaga oleh protein Rb(pRb).Apabila terjadi
fosforilisasi pRb yang didapat dari CDKs maka sel dari fase G1
diizinkan memasuki fase S(fase sintesa DNA). Jika terjadi
mutasi yang menggangu pengaturan cycline D biasanya
overexpresi, mengakibatkan peningkatan sel masuk ke fase S,
sehingga terjadi transformasi neoplastik.
Beberapa onkogen yang telah teridentifikasi sebagai
penyebab kanker kepala dan leher, antara lain:

c-myc

erbB-1

ras

gen prad-1/cyclin D1

Masing-masing

jenis

onkogen

di

atas

dapat

mempengaruhi pengendalian mitosis. Selain itu produk onkogen

dapat

pula

menyerupai

kerja

faktor

pertumbuhan

sel

(polipeptida) atau menyerupai reseptor faktor pertumbuhan.

b. Kategori

Perubahan

Genetik

Proto-Onkogen

Menjadi

Onkogen
Terdapat tiga kategori perubahan genetik proto-onkogen
menjadi onkogen:

1) Translokasi/transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru,

dibawah kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat
menyebabkan produksi protein penstimulasi

pertumbuhan

berlebih.
2) Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam
genom. Hasilnya serupa dengan translokasi.
3) Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi
pertumbuhan yang bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.
3.Tumor Suspensor/ Anti-Onkogen
Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang
berlebihan tetapi dapat juga akibat hilangnya atau tidak aktifnya
gen yang bekerja menghambat pertumbuhan sel yang disebut
Anti-onkogen. Pada pertumbuhan dan dan diferensiasi normal.
Anti-onkogen

bekerja

menghambat

pertumbuhan

dan

merangsang diferensiasi sel. Beberapa anti-onkogen ialah gen

p53, Rb(retinoblastoma), APC(adenomatous polyposis coli),
WT(wiliams Tumor),

DCC

dan

NF-2.

Dari

beberapa

antionkogen tadi, yang sering ditemukan mengalami mutasi

adalah p53 dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan sel
secara neoplastik.
a. Mekanisme kerja Anti-Onkogen/Tumor Supresor Gen
Selama fase pertama sel yaitu G1,ada proses yang perlu
dilalui oleh sel,yang disebut checkpoint.Check point ini
bertujuan untuk mengecek,apakah sel diizinkan untuk membelah
atau tidak.Tumor supresor gen,berfungsi sebagai check point

untuk

mengatur

pembelahan

sel.Beberapa

yang

sering

mengalami mutasi Rb dan p53.

b. Mekanisme kerja Rb dan p53
Sebelum sel memasuki siklus sel fase S,pada fase G1
akan diadakan checkpoint. Pada siklus yang normal, Rb akan
berikatan dengan factor transkripsi yang disebut E2F. Faktor
transkripsi ini berfungsi dalam mengaktifkan ekspresi gen dan
member sinyal bahwa pembelahan sel boleh dilanjutkan. Jika
E2F diikat oleh Rb, maka proses siklus sel selanjutnya belum
bisa dilakukan.Untuk melepaskan ikatan ini, diperlukan CDKs
yang telah diaktifkan oleh cycline, dan membuat Rb
difosforilisasi. Fosforilisasi Rb menyebabkan ikatan E2F dan Rb
putus. Dengan putusnya ikatan Rb dengan E2F, maka E2F akan
mengaktifkan ekspresi gen dan memberi sinyal agar siklus
pembelahan sel dilanjutkan. Jika terjadi mutasi pada Rb, maka
tidak ada yang mengikat E2F, sehingga ekspresi gen dan sinyal
pembelahan sel akan diteruskan kepada S, yang akan membawa
ke pembelahan sel neoplastik.
Selain Rb, tumor supresor gen yang bekerja pada check
point adalah p53. p53 ini bekerja untuk mengecek apakah terjadi
kerusakan DNA atau tidak. Jika terdeteksi adanya kerusakan
DNA, maka ada 2 hal yang diperintahkan oleh p53, yaitu
mengaktifkan DNA repair gen dan penghentian siklus sel pada
G1

sampai

kerusakannya

dapat

diperbaiki.

Mekanisme

penghentian siklus sel, yaitu dengan mengaktifkan p21. p21 ini

berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh cycline, sehingga

CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb. Akibatnya E2F tetap
terikat dengan E2F. Jika terjadi mutasi pada p53 maka
kerusakan DNA tidak akan dapat dideteksi, yang pada akhirnya
akan membawa pada pertumbuhan sel neoplastik.