BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Obat merupakan bahan kimia yang memungkinkan terjadinya interaksi bila tercampur
dengan bahan kimia lain baik yang berupa makanan, minuman ataupun obat-obatan.
Interaksi obat adalah perubahan efek suatu obat akibat pemakaian obat dengan bahan-
bahan lain tersebut termasuk obat tradisional dan senyawa kimia lain. Interaksi obat yang
signifikan dapat terjadi jika dua atau lebih obat sekaligus dalam satu periode (polifarmasi )
digunakan bersama-sama.
Pasien yang dirawat di rumah sakit sering mendapat terapi dengan polifarmasi (6-10
macam obat) karena sebagai subjek untuk lebih dari satu dokter, sehingga sangat mungkin terjadi
interaksi obat terutama yang dipengaruhi tingkat keparahan penyakit atau usia.
Interaksi antar obat dapat berakibat menguntungkan atau merugikan. Interaksi yang
menguntungkan, misalnya (1) Penicillin dengan probenesit: probenesit menghambat sekresi
penilcillin di tubuli ginjal sehingga meningkatkan kadar penicillin dalam plasma dan dengan
demikian meningkatkan efektifitas dalam terapi gonore; (2) Kombinasi obat anti hipertensi:
meningkatkan efektifitas dan mengurangi efek samping: (3) Kombinasi obat anti kanker: juga
meningkatkan efektifitas dan mengurangi efek samping (4) kombinasi obat anti tuberculosis:
memperlambat timbulnya resistansi kuman terhadap obat; (5) antagonisme efek toksik obat oleh
antidotnya masing-masing.
Interaksi obat secara klinis penting bila berakibat peningkatan toksisitas dan/atau
pengurangan efektivitas obat. Jadi perlu diperhatikan terutama bila menyangkut obat dengan
batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah), misalnya glikosida jantung,
antikoagulan dan obat-obat sitostatik. Selain itu juga perlu diperhatikan obat-obat yang biasa
digunakan bersama-sama.
Mekanisme Interaksi obat
Menurut jenisnya, interaksi obat dapat dibedakan menjadi :
1. Interaksi Obat dengan obat
Interaksi Farmakokinetika
Interaksi Farmakodinamika
2. Interaksi Obat dengan makanan

1.2 Permasalahan
Dalam makalah ini penulis membatasi masalah dengan mengambil contoh kasus interaksi
obat dengan obat lain dimana interaksi ditinjau dari efek merugikan yang ditimbulkan, dan hal
tersebut tidaklah mudah mengingat Kejadian interaksi obat dalam klinis sukar diperkirakan
karena :
a. Dokumentasinya masih sangat kurang
b. Seringkali lolos dari pengamatan, karena kurangnya pengetahuan akan mekanisme dan
kemungkinan terjadi interaksi obat. Hal ini mengakibatkan interaksi obat berupa peningkatan
toksisitas dianggap sebagai reaksi idiosinkrasi terhadap salah satu obat, sedangkan interaksi
berupa penurunan efektivitas dianggap diakibatkan bertambah parahnya penyakit pasien
c.Kejadian atau keparahan interaksi obat dipengaruhi oleh variasi individual, di mana populasi
tertentu lebih peka misalnya pasien geriatric atau berpenyakit parah, dan bisa juga karena
perbedaan kapasitas metabolisme antar individu. Selain itu faktor penyakit tertentu terutama
gagal ginjal atau penyakit hati yang parah dan faktor-faktor lain (dosis besar, obat ditelan
bersama-sama, pemberian kronik).

1.3 Tujuan
Mengetahui interaksi obat yang terjadi dalam studi kasus pengobatan penyakit TBC dan
HIV secara bersamaan.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Interaksi Obat

Interaksi obat adalah perubahan efek suatu obat akibat pemakaian obat dengan bahan-
bahan lain tersebut termasuk obat tradisional dan senyawa kimia lain. Interaksi obat yang
signifikan dapat terjadi jika dua atau lebih obat sekaligus dalam satu periode (polifarmasi )
digunakan bersama-sama.
Interaksi obat secara klinis penting bila berakibat peningkatan toksisitas dan/atau
pengurangan efektivitas obat. Jadi perlu diperhatikan terutama bila menyangkut obat dengan
batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah), misalnya glikosida jantung,
antikoagulan dan obat-obat sitostatik. Selain itu juga perlu diperhatikan obat-obat yang biasa
digunakan bersama-sama.

Interaksi farmakokinetik

Interaksi farmakokinetik dapat terjadi pada berbagai tahap, meliputi absorpsi, distribusi,
metabolism dan ekskresi. Interaksi ini meningkatkan atau mengurangi jumlah obat yang tersedia
(dalam tubuh) untuk menimbulkan efek farmakologinya. Interaksi farmakokinetik tidak dapat
diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi sekalipun struktur
kimianya mirip, karena antar obat segolongan terdapat variasi sifat-sifat fisikokimia yang
menyebabkan variasi sifat-sifat farmakokinetiknya

A. Absorpsi
Absorpsi obat tergantung pada formulasi farmasetik, pKa dan kelarutan obat dalam
lemak, pH, flora usus, dan aliran darah dalam organ pencernaan. Dalam hal ini perlu dibedakan
antara interaksi yang mengurangi kecepatan absorpsi dan interaksi yang mengurangi jumlah obat
yang diabsorpsi. Sebagian besar interaksi yang berkaitan dengan absorpsi, tidak bermakna secara
klinis dan dapat diatur dengan memisahkan waktu pemberian obat.
 Obat-obat yang digunakan secara oral biasanya diserap dari saluran cerna ke dalam
sistem sirkulasi. Ada banyak kemungkinan terjadi interaksi selama obat melewati saluran cerna.
Absorpsi obat dapat terjadi melalui transport pasif maupun aktif, di mana sebagian besar obat
diabsorpsi secara pasif. Proses ini melibatkan difusi obat dari daerah dengan kadar tinggi ke
daerah dengan kadar obat yang lebih rendah. Pada transport aktif terjadi perpindahan obat
melawan gradien konsentrasi (contohnya ion-ion dan molekul yang larut air) dan proses ini
membutuhkan energi. Absorpsi obat secara transport aktif lebih cepat dari pada secara tansport
pasif. Obat dalam bentuk tak-terion larut lemak dan mudah berdifusi melewati membran sel,
sedangkan obat dalam bentuk terion tidak larut lemak dan tidak dapat berdifusi. Di bawah
kondisi fisiologi normal absorpsinya agak tertunda tetapi tingkat absorpsinya biasanya
sempurna.

Bila kecepatan absorpsi berubah, interaksi obat secara signifikan akan lebih mudah
terjadi, terutama obat dengan waktu paro yang pendek atau bila dibutuhkan kadar puncak plasma
yang cepat untuk mendapatkan efek. Mekanisme interaksi akibat gangguan absorpsi antara lain :

1. Interaksi langsung
Interaksi secara fisik/kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum absorpsi
dapat mengganggu proses absorpsi. Interaksi ini dapat dihindarkan atau sangat dikuangi
bila obat yang berinteraksi diberikan dalam jangka waktu minimal 2 jam.
2. Perubahan pH saluran cerna
Cairan saluran cerna yang alkalis, misalnya akibat adanya antasid, akan meningkatkan
kelarutan obat yang bersifat asam yang sukar larut dalam saluran cerna, misalnya
aspirin. Dengan demikian dipercepatnya disolusi aspirin oleh basa akan mempercepat
absorpsinya. Akan tetapi, suasana alkalis di saluran cerna akan mengurangi kelarutan
beberapa obat yang bersifat basa (misalnya tetrasiklin) dalam cairan saluran cerna,
sehingga mengurangi absorpsinya. Berkurangnya keasaman lambung oleh antasida akan
mengurangi pengrusakan obat yang tidak tahan asam sehingga meningkatkan
bioavailabilitasnya.
Ketokonazol yang diminum per oral membutuhkan medium asam untuk melarutkan
sejumlah yang dibutuhkan sehingga tidak memungkinkan diberikan bersama antasida,
obat antikolinergik, penghambatan H2, atau inhibitor pompa proton (misalnya
 omeprazol). Jika memang dibutuhkan, sebaiknya abat-obat ini diberikan sedikitnya 2
jam setelah pemberian ketokonazol.
3. Pembentukan senyawa kompleks tak larut atau khelat, dan adsorsi
Interaksi antara antibiotik golongan fluorokinolon (siprofloksasin, enoksasin,
levofloksasin, lomefloksasin, norfloksasin, ofloksasin dan sparfloksasin) dan ion-ion
divalent dan trivalent (misalnya ion Ca2+ , Mg2+ dan Al3+ dari antasida dan obat lain)
dapat menyebabkan penurunan yang signifikan dari absorpsi saluran cerna,
bioavailabilitas dan efek terapetik, karena terbentuknya senyawa kompleks. Interaksi ini
juga sangat menurunkan aktivitas antibiotik fluorokuinolon. Efek interaksi ini dapat
secara signifikan dikurangi dengan memberikan antasida beberapa jam sebelum atau
setelah pemberian fluorokuinolon. Jika antasida benar-benar dibutuhkan, penyesuaian
terapi, misalnya penggantian dengan obat-pbat antagonis reseptor H2 atau inhibitor
pompa proton dapat dilakukan. Beberapa obat antidiare (yang mengandung atapulgit)
menyerap obat-obat lain, sehingga menurunkan absorpsi. Walaupun belum ada riset
ilmiah, sebaiknya interval pemakaian obat ini dengan obat lain selama mungkin.
4. obat menjadi terikat pada sekuestran asam empedu (BAS : bile acid sequestrant)
Kolestiramin dan kolestipol dapat berikatan dengan asam empedu dan mencegah
reabsorpsinya, akibatnya dapat terjadi ikatan dengan obat-obat lain terutama yang bersifat
asam (misalnya warfarin). Sebaiknya interval pemakaian kolestiramin atau kolestipol
dengan obat lain selama mungkin (minimal 4 jam).
5. perubahan fungsi saluran cerna (percepatan atau lambatnya pengosongan lambung,
perubahan vaksularitas atau permeabilitas mukosa saluran cerna, atau kerusakan mukosa
dinding usus).

B. Distribusi
Setelah obat diabsorpsi ke dalam sistem sirkulasi, obat di bawa ke tempat kerja di mana
obat akan bereaksi dengan berbagai jaringan tubuh dan atau reseptor. Selama berada di aliran
darah, obat dapat terikat pada berbagai komponen darah terutama protein albumin. Obat-obat
larut lemak mempunyai afinitas yang tinggi pada jaringan adiposa, sehingga obat-obat dapat
tersimpan di jaringan adiposa ini. Rendahnya aliran darah ke jaringan lemak mengakibatkan
jaringan ini menjadi depot untuk obat-obat larut lemak. Hal ini memperpanjang efek obat. Obat-
obat yang sangat larut lemak misalnya golongan fenotiazin, benzodiazepin dan
barbiturat.Sejumlah obat yang bersifat asam mempunyai afinitas terhadap protein darah terutama
albumin. Obat-obat yang bersifat basa mempunyai afinitas untuk berikatan dengan asam--
glikoprotein. Ikatan protein plasma (PPB : plasma protein binding) dinyatakan sebagai persen
yang menunjukkan persen obat yang terikat. Obat yang terikat albumin secara farmakologi tidak
aktif, sedangkan obat yang tidak terikat, biasa disebut fraksi bebas, aktif secara farmakologi.
Bila dua atau lebih obat yang sangat kuat terikat protein digunakan bersama-sama, terjadi
kompetisi pengikatan pada tempat yang sama, yang mengakibatkan terjadi penggeseran salah
satu obat dari ikatan dengan protein, dan akhirnya terjadi peninggatan kadar obat bebas dalam
darah. Bila satu obat tergeser dari ikatannya dengan protein oleh obat lain, akan terjadi
peningkatan kadar obat bebas yang terdistribusi melewati berbagai jaringan. Pada pasien dengan
hipoalbuminemia kadar obat bebas atau bentuk aktif akan lebih tinggi.
Asam valproat dilaporkan menggeser fenitoin dari ikatannya dengan protein dan juga
menghambat metabolisme fenitoin. Jika pasien mengkonsumsi kedua obat ini, kadar fenitoin tak
terikat akan meningkat secara signifikan, menyebabkan efek samping yang lebih besar.
Sebaliknya, fenitoin dapat menurunkan kadar plasma asam valproat. Terapi kombinasi kedua
obat ini harus dimonitor dengan ketat serta dilakukan penyesuaian dosis.
Obat-obat yang cenderung berinteraksi pada proses distribusi adalah obat-obat yang :

a. persen terikat protein tinggi ( lebih dari 90%)

b. terikat pada jaringan
c. mempunyai volume distribusi yang kecil
d. mempunyai rasio eksresi hepatic yang rendah
e. mempunyai rentang terapetik yang sempit
f. mempunyai onset aksi yang cepat
g. digunakan secara intravena.

Obat-obat yang mempunyai kemampuan tinggi untuk menggeser obat lain dari ikatan dengan
protein adalah asam salisilat, fenilbutazon, sulfonamid dan anti-inflamasi nonsteroid.
C. Metabolisme
Banyak obat dimetabolisme di hati, terutama oleh sistem enzim sitokrom P450
monooksigenase. Induksi enzim oleh suatu obat dapat meningkatkan kecepatan metabolisme
obat lain dan mengakibatkan pengurangan efek. Induksi enzim melibatkan sintesis protein, jadi
efek maksimum terjadi setelah dua atau tiga minggu. Sebaliknya, inhibisi enzim dapat
mengakibatkan akumulasi dan peningkatan toksisitas obat lain. Waktu terjadinya reaksi akibat
inhibisi enzim merupakan efek langsung, biasanya lebih cepat daripada induksi enzim.
Untuk menghasilkan efek sistemik dalam tubuh, obat harus mencapai reseptor, berarti
obat harus dapat melewati membran plasma. Untuk itu obat harus larut lemak. Metabolisme
dapat mengubah senyawa aktif yang larut lemak menjadi senyawa larut air yang tidak aktif, yang
nantinya akan diekskresi terutama melalui ginjal. Obat dapat melewati dua fase metabolisme,
yaitu metabolisme fase I dan II. Pada metabolisme fase I, terjadi oksidasi, demetilasi, hidrolisa,
dsb. oleh enzim mikrosomal hati yang berada di endothelium, menghasilkan metabolit obat yang
lebih larut dalam air. Pada metabolisme fase II, obat bereaksi dengan molekul yang larut air
(misalnya asam glukuronat, sulfat, dsb) menjadi metabolit yang tidak atau kurang aktif, yang
larut dalam air. Suatu senyawa dapat melewati satu atau kedua fasemetabolisme di atas hingga
tercapai bentuk yang larut dalam air. Sebagian besar interaksi obat yang signifikan secara klinis
terjadi akibat metabolisme fase I dari pada fase II.

Mekanisme interaksi akibat gangguan metabolisme antara lain :

1. Peningkatan metabolisme
Beberapa obat bisa meningkatkan aktivitas enzim hepatik yang terlibat dalam
metabolisme obat-obat lain. Misalnya fenobarbital meningkatkan metabolisme warfarin
sehingga menurunkan aktivitas antikoagulannya. Pada kasus ini dosis warfarin harus
ditingkatkan, tapi setelah pemakaian fenobarbital dihentikan dosis warfarin harus
diturunkan untuk menghindari potensi toksisitas. Sebagai alternative dapat digunakan
sedative selain barbiturate, misalnya golongan benzodiazepine. Fenobarbital juga
meningkatkan metabolisme obat-obat lain seperti hormone steroid.
Barbiturat lain dan obat-obat seperti karbamazepin, fenitoin dan rifampisin juga
menyebabkan induksi enzim.
Piridoksin mempercepat dekarboksilasi levodopa menjadi metabolit aktifnya, dopamine,
dalam jaringan perifer. Tidak seperti levodopa, dopamine tidak dapat melintasi sawar
darah otak untuk memberikan efek antiparkinson. Pemberian karbidopa (suatu
 penghambat dekarboksilasi) bersama dengan levodopa, dapat mencegah gangguan
aktivitas levodopa oleh piridoksin,
2. Penghambatan metabolisme
Suatu obat dapat juga menghambat metabolisme obat lain, dengan dampak
memperpanjang atau meningkatkan aksi obat yang dipengaruhi. Sebagai contoh,
alopurinol mengurangi produksi asam urat melalui penghambatan enzim ksantin
oksidase, yang memetabolisme beberapa obat yang potensial toksis seperti merkaptopurin
dan azatioprin. Penghambatan ksantin oksidase dapat secara bermakna meningkatkan
efek obat-obat ini. Sehingga jika dipakai bersama alopurinol, dosis merkaptopurin atau
azatioprin harus dikurangi hingga 1/3 atau dosis biasanya.
Simetidin menghambat jalur metabolisme oksidatif dan dapat meningkatkan aksi obat-
obat yang dimetabolisme melalui jalur ini (contohnya karbamazepin, fenitoin, teofilin,
warfarin dan sebagian besar benzodiazepine). Simetidin tidak mempengaruhi aksi
benzodiazein lorazepam, oksazepam dan temazepam, yang mengalami konjugasi
glukuronida. Ranitidin mempunyai efek terhadap enzim oksidatif lebih rendah dari pada
simetidin, sedangkan famotidin dan nizatidin tidak mempengaruhi jalur metabolisme
oksidatif.
Eritromisin dilaporkan menghambat metabolisme hepatik beberapa obat seperti
karbamazepin dan teofilin sehingga meningkatkan efeknya. Obat golongan
fluorokuinolon seperti siprofloksasin juga meningkatkan aktivitas teofilin, diduga melalui
mekanisme yang sama.

D. Ekskresi

Obat dieliminasi melalui ginjal dengan filtrasi glomerulus dan sekresi tubular aktif. Jadi,
obat yang mempengaruhi ekskresi obat melalui ginjal dapat mempengaruhi konsentrasi obat lain
dalam plasma. Hanya sejumlah kecil obat yang cukup larut dalam air yang mendasarkan
ekskresinya melalui ginjal sebagai eliminasi utamanya, yaitu obat yang tanpa lebih dulu
dimetabolisme di hati.
Kecuali obat-obat anestetik inhalasi, sebagian besar obat diekskresi lewat empedu atau
urin. Darah yang memasuki ginjal sepanjang arteri renal, mula-mula dikirim ke glomeruli
tubulus, dimana molekul-molekul kecil yang cukup melewati membran glomerular (air, garam
dan beberapa obat tertentu) disaring ke tubulus. Molekul-molekul yang besar seperti protein
plasma dan sel darah ditahan. Aliran darah kemudian melewati bagian lain dari tubulus ginjal
dimana transport aktif yang dapat memindahkan obat dan metabolitnya dari darah ke filtrat
tubulus. Sel tubulus kemudian melakukan transport aktif maupun pasif (melalui difusi) untuk
mereabsorpsi obat. Interaksi bisa terjadi karena :
a. Perubahan ekskresi aktif tubuli ginjal
b. perubahan pH urin
c. Perubahan aliran darah ginjal

Interaksi Farmakodinamik

Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem fisiologik yang
sama sehingga terjadi efek yang sinergistik atau antagonistik. Interaksi farmakodinamik
merupakan sebagian besar dari interaksi obat yang penting dalam klinik. Berbeda dengan
interaksi farmakokinetik, interaksi farmakodinamik seringkali dapat diekstrapolasikan ke obat
lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi, karena penggolongan obat memang
berdasarkan perlamaan efek farmakodinamiknya. Disamping itu, kebanyakan interaksi
farmakodinamik dapat diramalkan kejadiannya, karena itu dapat dihindarkan bila dokter
mengetahui.
Efek yang terjadi pada interaksi farmakodinamik yaitu :
a. Sinergisme
Interaksi farmakodinamik yang paling umum terjadi adalah sinergisme antara dua obat
yang bekerja pada sistem organ, sel atau enzim yang sama dimana kekuatan obat pertama
diperkuat oleh kekuatan obat yang kedua, karena efek farmakologisnya searah, misalnya
Sulfonamid mencegah bakteri untuk mensintesa dihidrofolat, sedangkan trimetoprim
menghambat reduksi dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Kedua obat ini bila diberikan
bersama-sama akan memiliki efek sinergistik yang kuat sebagai obat anti bakteri.
Bila jumlah kekuatannya sama dengan jumlah kekuatan masing-masing obat disebut adisi
atau sumasi, misalnya asetosal dan parasetamol. Bila jumlah kekuatannya lebih besar dari
kekuatan masing-masing obat disebut potensiasi, misalnya, banyak diuretika yang
menurunkan kadar kalium plasma, dan yang akan memperkuat efek glikosid jantung yang
 mempermudah timbulnya toksisitas glikosid, kemudian Penghambat monoamin oksidase
meningkatkan jumlah noradrenalin di ujung syaraf adrenergik dan karena itu memperkuat
efek obat-obat seperti efedrin dan tiramin yang bekerja dengan cara melepaskan
noradrenalin.

b. Antagonisme

Dimana kegiatan obat pertama dikurangi atau ditiadakan sama sekali oleh obat yang
kedua, karena mempunyai khasiat farmakologi yang bertentangan, misalnya antagonis
reseptor beta ( beta bloker) mengurangi efektifitas obat-obat bronkhodilator seperti
salbutamol yang merupakan agonis beta reseptor. Hal ini dapat disebabkan karena
mempunyai reseptor yang sama sehingga terjadi persaingan ( kompetitif ).

Interaksi dengan makanan

Setiap saat, ketika suatu makanan atau minuman mengubah efek suatu obat, perubahan
tersebut dianggap sebagai interaksi obat-makanan. Interaksi seperti itu bisa terjadi. Tetapi tidak
semua obat dipengaruhi oleh makanan, dan beberapa obat hanya dipengaruhi oleh makanan
tertentu. Interaksi obat-makanan dapat terjadi dengan obat yang diresepkan oleh dokter, obat
yang dibeli bebas, produk herbal, dan suplemen diet. Meskipun beberapa interaksi mungkin
berbahaya atau bahkan fatal pada kasus yang langka, interaksi yang lain bisa bermanfaat dan
umumnya tidak akan menyebabkan perubahan yang berarti terhadap kesehatan anda.
Salah satu cara yang paling umum terjadi, dimana makanan mempengaruhi efek obat
adalah dengan mengubah cara obat tersebut diuraikan ( dimetabolisme ) oleh tubuh. Jenis protein
yang disebut enzim, memetabolisme banyak obat. Pada sebagian besar obat, metabolisme adalah
proses yang terjadi di dalam tubuh terhadap obat dimana obat yang semula aktif/ berkhasiat,
diubah menjadi bentuk tidak aktifnya sebelum dikeluarkan dari tubuh. Sebagian obat malah
mengalami hal yang sebaliknya, yakni menjadi aktif setelah dimetabolisme, dan setelah bekerja
memberikan efek terapinya, dimetabolisme lagi menjadi bentuk lain yang tidak aktif untuk
selanjutnya dikeluarkan dari tubuh. Beberapa makanan dapat membuat enzim-enzim ini bekerja
lebih cepat atau lebih lambat, baik dengan memperpendek atau memperpanjang waktu yang
dilalui obat di dalam tubuh. Jika makanan mempercepat enzim, obat akan lebih singkat berada di
dalam tubuh dan dapat menjadi kurang efekteif. Jika makanan memperlambat enzim, obat akan
berada lebih lama dalam tubuh dan dapat menyebabkan efek samping yang tidak dikehendaki.
Makanan yang mengandung zat Tyramine ( seperti bir, anggur, alpukat, beberapa jenis
keju, dan berbagai daging olahan ) memperlambat kerja enzim yang memetabolisme obat
penghambat MAO ( kelompok obat antidepresi ) dan dapat menyebabkan efek yang berbahaya,
termasuk tekanan darah tinggi yang serius. Beberapa jenis makanan dapat mencegah obat
tertentu untuk diserap ke dalam darah setelah ditelan, dan yang lain sebaliknya dapat
meningkatkan penyerapan obat. Contohnya, segelas susu dengan obat antibiotik tetrasiklin,
calcium yang ada dalam susu akan mengikat tertrasiklin, membentuk senyawa yang tidak
mungkin dapat diserap oleh tubuh ke dalam darah. Sehingga efek yang diharapkan dari obat
tetrasiklin tidak akan terjadi. Di sisi lain, meminum segelas jus citrus bersamaan dengan
suplemen yang mengandung zat besi akan sangat bermanfaat karena vitamin C yang ada dalam
jus akan meningkatkan penyerapan zat besi. Akhirnya, beberapa makanan benar-benar bisa
mengganggu efek yang diinginkan dari obat. Contohnya, orang yang menggunakan obat
pengencer darah warfarin seharusnya tidak mengkonsumsi secara bersamaan dengan makanan
yang banyak mengandung vitamin K seperti brokoli, atau bayam. Vitamin K membantu
pembekuan darah, sehingga melawan efek dari obat warfarin. Efek yang sebaliknya, terjadi
dengan vitamin E, bawang dan bawang putih, karena bahan-bahan ini menghaslkan efek yang
mirip dengan efek warfarin. Konsumsi dalam jumlah besar dari makanan ini dapat menyebabkan
efek warfarin menjadi terlalu kuat.
 BAB III
PEMBAHASAN

3.1 Metabolisme obat

Obat dapat meng-induksi (Tabel 2) atau meng-inhibisi (Tabel 3) metabolisme obat lain,
yang berakibat baik atau buruk.

3.2 Induksi enzim

Induksi enzim (mis, oleh barbiturate, ethanol, carbamazepine, phenytoin atau rifampicin)
juga menyebabkan interaksi obat. Ada lebih dari 200 obat yang menyebabkan induksi enzim
sehingga menurunkan aktivitas farmakologis obat lain. Lihat Tabel 2. Karena senyawa induksi
menginduksi enzim, maka terjadilah toleransi. Toleransi farmakokinetik ini lebih kecil daripada
toleransi farmakodinamik terhadap opioid, tetapi penting pada carbamazepine. Mula-mula
berilah dosis kecil untuk menghindari toksisitas (karena mula-mula enzim liver tidak diinduksi)
dan pelan-pelan ditingkatkan dalam beberapa minggu, yang mana menginduksi enzim
metabolismenya sendiri.

3.3 Interaksi yang terjadi pada proses metabolism obat.

Mekanisme interaksi dapat berupa (1) penghambatan (inhibisi) metabolisme, (2) induksi
metabolisme, dan (3) perubahan aliran darah hepatik.9 Hambatan ataupun induksi enzim pada
proses metabolisme obat terutama berlaku terhadap obat-obat atau zat-zat yang merupakan
substrat enzim mikrosom hati sitokrom P450 (CYP).10 Beberapa isoenzim CYP yang penting
dalam metabolisme obat, antara lain: CYP2D6 yang dikenal juga sebagai debrisoquin
hidroksilase dan merupakan isoenzim CYP pertama yang diketahui, aktivitasnya dihambat
oleh obat-obat seperti kuinidin, paroxetine, terbinafine; CYP3A yang memetabolisme lebih
dari 50% obat-obat yang banyak digunakan dan terdapat selain di hati juga di usus halus dan
ginjal, antara lain dihambat oleh ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, diltiazem,
nefazodon; CYP1A2 merupakan ezim pemetabolis penting di hati untuk teofilin, kofein,
klozapin dan R-warfarin, dihambat oleh obat-obat seperti siprofloksasin, fluvoksamin.11.

(1) Interaksi terfenadin, astemizol, cisapride (substrat CYP3A4/5) dengan ketokonazol,

itrakonazol, etitromisin, atau klaritromisin (inhibitor poten CYP3A4/5) akan meningkatkan kadar
substrat, yang menyebabkan toksisitas berupa perpanjangan interval QT yang berakibat
terjadinya aritmia ventrikel (torsades de pointes) yang fatal (cardiac infarct).

(2) Interaksi triazolam, midazolam (substrat) dengan ketokonazol, eritromisin (inhibitor) akan
meningkatkan kadar substrat, meningkatkan bioavailabilitas (AUC) sebesar 12 kali, yang
berakibat efek sedasi obat-obat sedative di atas meningkat dengan jelas.

Induktor atau zat yang menginduksi enzim pemetabolis (CYP) akan meningkatkan
sistensis enzim tersebut. Interaksi induktor CYP dengan substratnya menyebabkan laju
kecepatan metabolisme obat (substrat) meningkat sehingga kadarnya menurun dan efikasi obat
akan menurun; atau sebaliknya, induksi CYP menyebabkan meningkatnya pembentukan
metabolit yang bersifat reaktif sehingga memungkinkan timbulnya risiko toksik. Berikut adalah
contohcontoh interaksi yang melibatkan induktor CYP dengan substratnya:

(1) Kontraseptik oral (hormon estradiol) dengan adanya induktor enzim seperti rifampisin,
deksametason, menyebabkan kadar estradiol menurun sehingga efikasi kontraseptik oral
menurun

(2) Asetaminofen (parasetamol) yang merupakan substrat CYP2E1, dengan adanya inductor
enzim seperti etanol, ENH, fenobarbital yang diberikan secara terus menerus (kronik),
menyebabkan peningkatan metabolism asetaminofen menjadi metabolit reaktif sehingga
meningkatkan risiko terjadinya hepatotoksisitas.

(3) Teofilin (substrat CYP1A2) pada perokok (hidrokarbon polisiklik aromatik pada asap
diberikan bersama karbamazepin (induktor), akan meningkatkan metabolisme teofilin sehingga
diperlukan dosis teofilin lebih tinggi. Tetapi jika pemberian karbamazepin dihentikan sementara
dosis teofilin tidak diubah, dapat terjadi intoksikasi teofilin yang berat.
Pemberian obat presipitan sebagai antagonis atau antidotum untuk mengkonter efek samping
obat indeks adalah contoh lain dari interaksi antar obat yang dikehendaki. Misalnya, pemberian
antikolinergik untuk mengatasi efek samping ekstrapiramidal dari obat-obat ami emetik dan anti
psikotik; pemberian nalokson untuk mengatasi overdosis opium; pemberian atropin untuk
intoksikasi antikolinesterase dsb.
 BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN

Besarnya masalah interaksi obat, terutama yang dapat berakibat timbulnya efek samping
(adverse drug reaction), dapat meningkat secara bermakna pada populasi masyarakat tertentu
sejalan dengan bertambah banyaknya jumlah obat yang dikonsumsi secara bersamaan setiap hari.
Populasi masyarakat yang berisiko tinggi terhadap terjadinya interaksi obat yang tidak
dikehendaki adalah kelompok usia lanjut, pasien kritis dalam perawatan intensif, dan pasien yang
sedang menjalani prosedur bedah rumit.

Meskipun cukup banyak efek samping obat yang terdeteksi selama uji-uji klinik, namun
untuk mengetahui profil keamanan suatu obat seringkali baru didapatkan setelah obat tersebut
sudah digunakan cukup lama dan secara luas di masyarakat, termasuk oleh populasi pasien yang
sebelumnya tidak terwakili dalam uji klinik obat tersebut. Diharapkan data tersebut dapat
diperolah dari laporan pharmacovigilance dan post-marketing surveillance yang dilakukan secara
periodik setelah obat dipasarkan dan digunakan secara luas di masyarakat. Hanya interaksi
secara farmakodinamik yang dapat diprediksi, dan umumnya efek berlaku untuk segolongan obat
dari klas terapi yang sama (class effect), sedangkan interaksi farmakokinetik tidak dapat
diramalkan atau diekstrapolasikan untuk obat dalam klas terapi yang sama, disebabkan adanya
perbedaan dalam sifat-sifat fisiko-kimia obat yang menyebabkan perbedaan profil
farmakokinetik. Untuk mencegah atau mengurangi terjadinya interaksi obat yang tidak
dikehendaki dan mungkin dapat bersifat fatal, beberapa hal
berikut dapat dipertimbangkan:

1) usahakan memberikan jumlah obat sesedikit mungkin pada tiap-tiap penderita, termasuk
pemberian obat-obat OTC, dan obat-obat herbal
2) dalam memberikan obat, perhatian terutama pada pasien usia lanjut, pasien dengan
penyakit yang sangat berat, pasien dengan adanya disfungsi hati atau ginjal
3) sangat berhati-hati jika menggunakan obatobat dengan batas keamanan sempit
4) (antikoagulan, digitalis, antidiabetik, antiaritmia, antikonvulsan, antipsikotik,
antidepresan, imunosupresan, sitostatika), dan obat-obat inhibitor kuat CYP
(ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin)
 DAFTAR PUSTAKA

1. Ashraf Mozayani and Lionel P. Raymon, Handbook of drug interactions: A

Clinical and Forensic guide, 2004
2. Auer J, Berent R, and Eber B. Lessons learned from trials with statins. Clin Card
24:277280 (2001)
3. Ament PW, Bertolino JG, Liszewski JL. Clinical pharmacology: clinically significant drug
interactions. Am Fam Physician. 2000; 61:1745-54
4. Peng, CC, et al. Retrospective Drug Utilization Review: Incidence of clinically relevant potential
drug-drug interactions in a large ambulatory populations.! Managed Care Pharm. 2003;9 (6):513-
22.
5. Lazarou, J. et al. Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients. JAMA. Vol.
279. April 15, 1998: 1200-05.
6. Juurlink, DN et al. Drug-drug interaction among elderly patients hospitalized for drug toxicity.
JAMA, Vol. 289 (13), April 2, 2003: 1652-58.
7. Conry, JM. Significant drug interactions in the HIV paients. J Pharm Pract 2000; 13: 499-514.
8. May RJ. In: Pharmacotherapy a pathophysiologic approach. Adverse drugreactions and
interactions. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al. Appleton & Lange, 1997:101-16.
9. S. U. Mertens-Talcott, et al. Grapefruit- Drug Interactions: Can Interactions With Drugs Be
Avoided? J. Clin. Pharmacol. 2006; 46; 1390-1416.