DEMAM

Generasi demam

Sepsis menyumbang 74% demam pada pasien rawat inap [5] dan, sisanya, keganasan,
iskemia jaringan, dan reaksi obat menyebabkan mayoritas [6]. Demam neurogenik, dan demam
yang terkait dengan endokrinopati, jarang terjadi.

Sepsis

Demam pirogenik adalah respons umum terhadap sepsis pada pasien yang sakit kritis, dan
demam terjadi melalui beberapa mekanisme. Interaksi pirogen eksogen (misalnya
mikroorganisme) atau pirogen endogen (misalnya interleukin (IL) -1, IL-6, tumor necrosis factor
(TNF) -) dengan organum vasculosum dari lamina terminalis (OVLT) mengarah ke produksi
demam Pirogen eksogen dapat merangsang produksi sitokin, atau dapat bertindak langsung
pada OVLT. OVLT adalah satu dari tujuh struktur seluler yang dominan di hipotalamus anterior
di dalam lamina terminalis, terletak di reses optik di ujung anteroventral ventrikel ketiga. Menjadi
organ circumventricular sangat vaskular dan tidak memiliki sawar darah otak (BBB),
memungkinkannya dirangsang secara langsung oleh zat pirogenik. Stimulasinya menyebabkan
peningkatan sintesis prostanoid termasuk prostaglandin (PG) E2, yang bekerja di nukleus pre-
optik hipotalamus yang memperlambat laju tembakan neuron sensitif yang hangat dan
menghasilkan peningkatan suhu tubuh. Turunan lipid bioaktif, ceramide, yang memiliki peran
prokapoptosis dan sel sinyal, dapat bertindak sebagai pembawa pesan kedua yang independen
terhadap PGE2, dan mungkin sangat penting pada tahap awal pembentukan demam [7].
Lipopolysaccharides (LPS) dari bakteri gram negatif dapat merangsang produksi perifer PGE2
dari sel Kupffer hati [8, 9]. Demam yang dirangsang LPS juga dapat dimediasi secara neurologis
[10]. Jalur saraf dapat menyebabkan onset demam yang cepat, dengan produksi sitokin yang
bertanggung jawab untuk pemeliharaan, dan bukan inisiasi, demam [11]. Pembangkitan demam
juga diduga terjadi melalui pensinyalan melalui kaskade reseptor seperti Toll, yang mungkin tidak
bergantung pada kaskade sitokin [12] (Gambar 1).
 Respons demam dipelihara dengan baik di seluruh kerajaan hewan, dengan beberapa bukti
eksperimental yang menunjukkan bahwa ini mungkin merupakan respons yang menguntungkan
terhadap infeksi. Analisis data retrospektif menunjukkan bahwa suhu yang meningkat pada
pasien dengan infeksi pada 24 jam pertama setelah masuk ke unit perawatan intensif (ICU)
dikaitkan dengan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan normothermia atau hipertermia di
atas 40 C [13], dan bahwa suhu antara 37,5 C dan 39,4 C kecenderungan peningkatan hasil
dibandingkan dengan normothermia [14]. Pada pasien lansia dengan pneumonia yang didapat
oleh masyarakat, tingkat mortalitas yang diamati secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang
kekurangan demam (29%) bila dibandingkan dengan pasien yang mengembangkan respons
demam (4%) [15]. Suhu yang lebih besar dari 38,2 C juga ditemukan memiliki peran protektif
terhadap infeksi jamur invasif di ICU [16]. Suhu yang meningkat dapat memberikan perlindungan
oleh beberapa mekanisme. Pertama, patogen infektif manusia sering menunjukkan replikasi
optimal pada suhu di bawah 37 C; sehingga suhu host yang tinggi menghambat reproduksi [17].
Kedua, meningkatkan suhu in vitro dari 35 C menjadi 41,5 C meningkatkan aktivitas
antimikroba dari banyak kelas antibiotik [18]. Ketiga, kenaikan suhu juga dapat dikaitkan dengan
peningkatan kekebalan bawaan yang terkait dengan penghancuran mikroba [19]. Menariknya,
pada suhu di atas sekitar 40 C terjadi peningkatan mortalitas lebih lanjut [13, 14], menunjukkan
bahwa pada tahap ini efek hiperteria yang mengganggu fungsi organ dan seluler lebih besar
daripada manfaat yang diberikan dari hiperpireksia pada sepsis akut. Manfaat potensial dari
demam dalam sepsis ini mungkin tidak dikenali dengan baik; Dalam satu survei pemantauan
demam pada sepsis dari ICU Inggris, 76% dokter ICU akan memperhatikan suhu 38-39 C, dan
66% akan memulai pendinginan aktif pada titik tersebut [20].

Demam berhubungan dengan peradangan

Pada pasien yang sakit kritis, peradangan biasanya diamati untuk membantu perbaikan
setelah serangan traumatis atau infektif. Keempat ciri utama yaitu rasa sakit, panas, kemerahan,
dan pembengkakan awalnya digambarkan oleh Celsus sekitar 2000 tahun yang lalu dan, kira-
kira pada waktu yang bersamaan, Hippocrates mencatat bahwa demam itu bermanfaat. Demam
adalah komponen peradangan di seluruh kerajaan hewan, dan meningkatkan respons inang.
Sejumlah besar mediator inflamasi yang berasal dari sel dan berasal plasma bersifat pirogenik;
Demam yang terkait dengan peradangan mungkin dimediasi dengan cara yang sama dengan
sepsis seperti dijelaskan di atas. Peradangan kronis sangat mengganggu; sindrom respons anti-
inflamasi kompensasi yang baru-baru ini dijelaskan (CARS) mengembalikan homeostasis, dan
kemungkinan besar dan waktu relatif dari respons inflamasi dan anti-inflamasi keduanya penting
dalam menentukan hasil inang.

Pada pasien dengan keganasan dilaporkan sepsis terkait pada sekitar dua pertiga kasus [21].
Tumor adalah penyebab langsung demam di kurang dari 10% episode demam; nekrosis tumor
dan produksi sitokin pirogenik adalah patogenesis yang mungkin terjadi [21].
Autoimunitas yang diatur dianggap sebagai reaksi fisiologis alami; Namun, autoimmunity
patologis terjadi karena titer antibodi spesifik antigen yang lebih tinggi, seringkali dari isoform IgG,
dan pengurangan toleransi diri. Ada lima proses patogenik yang terkait dengan pengembangan
penyakit autoimun, dan lebih dari 80 penyakit telah dijelaskan; Demam dianggap sitokin yang
dimediasi pada sebagian besar kasus [22].

Kondisi autoinflammatory berbeda dengan penyakit autoimun. Pada awalnya, sistem

kekebalan bawaan secara langsung menyebabkan pembengkakan tanpa respons sel T yang
signifikan, sedangkan pada sistem kekebalan bawaan yang pertama mengaktifkan sistem
kekebalan adaptif, yang dengan sendirinya bertanggung jawab atas proses peradangan. Yang
pertama juga dikenal sebagai sindrom demam periodik, yang menyoroti sifat demam intermiten
dari kondisi ini. Contohnya termasuk demam Mediterania familial dan beberapa arthopathies,
termasuk penyakit awet muda. Sebagian besar kondisi autoinflammatory bersifat genetik, dan
sejumlah besar terkait dengan kelainan pada penanganan sitokin pro-inflamasi, misalnya
pensinyalan IL-1 atau interferon (IFN), atau aktivasi NF-kB konstitutif, yang menawarkan target
terapeutik.