Use of antiepileptic drugs
during pregnancy and risk of
spontaneous abortion and
stillbirth: population based
cohort study
(Penggunaan obat anti epilepsi
selama kehamilan dan risiko
abortus spontan dan kematiaan
saat lahir : Populasi Penelitian
Berbasis Kohort)
Bodil Hammer Bech associate
professor, Maiken Ina Siegismund
Kjaersgaard PhD student, Henrik
Sndergaard Pedersen statistician,
Penelope P Howards assistan
professor, Merete Juul Srensen
consultant, Jrn Olsen professor,
Erik Thorlund Parner professor,
Lars Henning Pedersen
adjunctassociate professor ,
Mogens Vestergaard professor ,
Jakob Christensen senior registrar
ABSTRAK
Tujuan : Untuk mengetahui apakah
penggunaan obat anti epilepsi
selama kehamilan dapat
meningkatkan risiko abortus
spontan dan lahir mati.
Desain penelitian : Populasi
penelitian berbasis kohort
Pengaturan : Daftar berbasis di
Denmark tahun 1997 2008
Peserta : 983.305 kehamilan
diidentifikasi dalam daftar kelahiran
di Danish medical dan Rumah
Sakit Nasional Danish daftar
diambil mulai 1 Februari 1997
sampai 31 Desember 2008 terkait
dengan Daftar Statistik Produk
Obat untuk memperoleh informasi
tentang penggunaan obat anti
epilepsi.
Ukuran hasil utama : Rasio risiko
abortus spontan dan lahir mati
setelah penggunaan obat
antiepilpsi selama kehamilan,
diestimasi dengan menggunakan
regresi binomial disesuaikan
dengan potensi perancu dari usia
ibu, kohabitasi, pendapatan,
pendidikan, riwayat gangguan jiwa
berat, dan riwayat penyalahgunaan
narkoba.
Hasil : Total obat antiepilepsi yang
digunakan dalam 4700 (0,5%)
kehamilan. 16 dari 100 kehamilan
menggunakan obat antiepilepsi
dan 13 dari 100 wanita hamil tidak
menggunakan obat antiepilepsi
mengalami abortus spontan.
Setelah disesuaikan dengan faktor
perancu pada wanita hamil yang
menggunakan obat antiepilepsi
mempunyai rikiso 13 % lebih tinggi
untuk terjadi abortus spontan
dibandingkan dengan wanita hamil
yang tidak menggunakan obat
antiepilepsi (rasio risiko
disesuaikan 1,13, interval
kepercayaan 95% 1,04-1, 24).
Meskipun risiko abortus spontan
tidak meningkat pada wanita hamil
yang didiagnosa epilepsi (0.98,
0.87, 1.09), hanya pada wanita
tanpa diagnosa epilepsi (1.30,
1.14, sampai 1.40). Dalam analisa
dimasukkan wanita dengan
minimal dua kehamilan dengan
menggunakan obat antiepilepsi
(sebagai contoh , menggunakan
pada kehamilan pertama tapi tidak
pada kehamilan kedua) rasio risiko
bahaya abortus spontan adalah
0.83 (0.69, sampai 1.00) untuk
kehamilan yang terpapar dengan
kehamilan yang tidak terpapar.
Lahir mati teridentifikasi pada 18
wanita yang menggunakan obat
antiepilepsi (rasio risiko
disesuaikan 1.29, 0.80 sampai
2.10).
Kesimpulan : Diantara wanita
dengan epilepsi dan ketika
dianalisa risiko obat antiepilepsi
dalam kehamilan pada wanita yang
sama, kami tidak menemukan
secara keseluruhan hubungan
antara penggunaan obat
antiepilepsi selama kehamilan
dengan kejadian abortus spontan.
Oleh karena itu dapat menjelaskan
sedikit peningkatan risiko abosri
spontan dengan penggunaan obat
antiepilepsi (pada wanita baik
dengan atau tidak epilepsy). Kami
tidak menemukan hubungan
penggunaan obat antiepilepsi
selama kehamilan dengan abortus
spontan dan lahir mati, tetapi
tingkat ketelitian statistik rendah.
PENDAHULUAN
Epilepsi mempengaruhi 0.3
0.8% dari wanita hamil, sehingga
gangguan neurologis menjadi yang
paling membutuhkan perawatan
medis selama kehamilan.
Pengobatan harus
menyeimbangkan antara risiko
kejang dengan potensi efek yang
merugikan dari penggunaan obat.
Obat antiepilepsi juga sering
digunakan untuk gangguan jiwa,
gangguan nyeri dan migrain.
Sebuah penelitian terbaru
dari Amerika serikat menemukan
peningkatan penggunaan obat
antiepilepsi selama kehamilan,
terutama untuk obat obat baru.
Di Denmark penggunaan obat
obat baru selama kehamilan juga
meningkat, namun hal ini diimbangi
dengan berkurangnya penggunaan
obat obat yang sudah lama.
Dalam kombinasi hal ini tidak
merubah total penggunaan obat
antiepilepsi. Penggunaan obat
antiepilepsi selama kehamilan
dihubungkan dengan komplikasi
dalam kehamilan, termasuk pre
eklampsia, perdarahan, persalinan
preterm, Intrauterin growth
retardation, dan fetal malformation.
Namun sedikit yang diketahui
tentang hubungan penggunaan
obat antiepilepsi selama kehamilan
dengan abortus spontan dan lahir
mati. Penelitian pada hewan,dosis
meningkatkan risiko kematian janin
setelah menggunakan obat
antiepilepsi. Penelitian pada
manusia bertentangan, beberapa
melaporkan bahwa dua kali risiko
kematian janin pada yang terpapar
dibandingkan dengan yang tidak
terpapar, sedangkan penelitian lain
tidak menemukan adanya 1977-1993 dan ICD-10 dari tahun
hubungan. 1994 dan seterusnya).
Kami menggunakan
populasi yang besar berbasis
kohort untuk mengetahui Hasil kehamilan
hubungan antara penggunaan obat
Kami menggunakan
antiepilepsi selama kehamilan
diagnosis ICD-10 berikut: aborsi
dengan kejadian abortus spontan
spontan (O02.0-O03.9), aborsi
dan lahir mati.
induksi (O04.0-O05.2, O05.5-
Metode
O06.9), aborsi induksi karena
Populasi penelitian
faktor keturunan (O05.3 ), dan
Di Denmark semua warga
aborsi karena malformasi janin
negara diberikan nomor identifikasi
(O05.4). Mola (O01) dan
pribadi yang unik saat lahir. Kami
kehamilan ektopik (O00)
menggunakan nomor ini untuk
dikeluarkan. Beberapa wanita
menghubungkan informasi di
memiliki lebih dari satu diagnosis
register kesehatan nasional dan
ICD-10 untuk kehamilan yang
untuk mengidentifikasi semua
sama. Kehamilan diklasifikasikan
kehamilan yang diakui secara klinik
sesuai dengan algoritma yang
dengan perkiraan tanggal konsepsi
telah ditentukan. Kami
dan kehamilan, hasil diketahui dari
memprioritaskan kelahiran hidup
1 Februari 1997 sampai 31
dan kode lahir mati atas kode
Desember 2008. Linkage dekat
aborsi spontan dan induksi, dan
dengan 100% sebagai nomor
aborsi spontan atas aborsi.
identifikasi pribadi yang unik
hampir selalu dilaporkan dengan Usia kehamilan diperoleh
benar. Denmark Medical Birth dari daftar medis kelahiran
Registry mencakup informasi Denmark untuk kelahiran hidup
tentang semua kelahiran hidup dan dan lahir mati dan dari Denmark
lahir mati di Denmark sejak tahun nasional daftar dikeluarkan dari
1973. Kami mengidentifikasi hasil rumah sakit untuk aborsi. Kecuali
kehamilan lainnya (misalnya, pada wanita dengan hilang
aborsi spontan) di Denmark informasi di usia kehamilan
nasional mengeluarkan daftar, (2,19%). Hari pertama menstruasi
yang berisi informasi tentang terakhir diperkirakan dengan
perawatan di rumah sakit di mengurangi usia kehamilan dari
Denmark sejak tahun 1977 dan tanggal terminasi
kontak rawat jalan sejak tahun kehamilan. Sebelum 1 Januari
1995. Diagnosis diklasifikasikan 2004, lahir mati di Denmark
berdasarkan klasifikasi didefinisikan sebagai kelahiran
internasional penyakit menurut janin mati setelah 28 minggu
WHO (ICD-8 kode untuk tahun kehamilan selesai atau lambat,
tetapi pada tahun 2004 titik potong
diubah menjadi 22 minggu
selesai. Kami kode semua
kematian janin antara 22 dan 28
minggu selesai sebagai lahir mati.
Penggunaan obat antiepilepsi
Di Denmark, obat
antiepilepsi diambil menggunakan
resep. Daftar Obat Statistik Produk
Denmark terdiri dari catatan semua
resep yang ditebus sejak tanggal 1
Januari 1996. Namun, pengobatan
yang diberikan selama rawat inap
di rumah sakit tidak dicatat. Kami
mendefinisikan penggunaan obat
antiepilepsi karena setiap resep
ditebus dengan Anatomical
Therapeutic Chemical kode N03A
(obat antiepilepsi) atau N05BA09
(clobazam).
Berdasarkan informasi mengenai
tanggal resep diisi dan jumlah pil
dan dosis untuk setiap resep, kita
menghitung dosis kumulatif obat
antiepilepsi digunakan selama
window eksposur. Untuk
memperkirakan dosis harian rata-
rata kami membagi dosis kumulatif
dengan jumlah hari di window
eksposur. Berdasarkan dosis
harian yang ditetapkan,kami
dichotomised estimasi dosis obat
harian antiepilepsi menjadi tinggi (>
50% dari yang ditetapkan dosis
harian) atau rendah (50% defined
daily dose).
Informasi diagnostik dan
kovariat
Dari rumah sakit nasional
Denmark kami mengidentifikasi
daftar wanita dengan diagnosis
epilepsi (ICD-8: 345; ICD-10: G40
dan G41) sebelum akhir
kehamilan.
Kami menggunakan daftar
pusat penelitian psikiatri Denmark
untuk mengidentifikasi ibu dengan
diagnosis gangguan kejiwaan
berikut sebelum akhir kehamilan:
penyalahgunaan zat (ICD-8: 291,
294,3, 303, 304; ICD-10: F10-
F19 ), depresi (ICD-8: 296,0,
298,0, 300,4; ICD10: F32-F33),
dan gangguan kejiwaan yang
parah (ICD-8: 296,1-296,8, 298,1
dan 295; ICD-10: F30-F31 dan
F20).
Dari Statistik Denmark kami
memperoleh informasi mengenai
usia ibu, kohabitasi, pendapatan,
dan pendidikan pada saat
kehamilan.
Analisis statistik
Kami dilengkapi model linier
umum untuk hasil biner kami
(distribusi binomial) dengan log-
link, yang memberikan rasio
risiko. Model ini juga disebut
regresi log-binomial. Kami
menggunakan estimasi varians
yang kuat untuk memungkinkan
korelasi antara hasil kehamilan di
setiap wanita. Rasio risiko untuk
keguguran spontan yang
disesuaikan dengan usia ibu
(pertiga), kohabitasi (ya / tidak),
pendapatan (dichotomised di
median), pendidikan (<10, 10-12,>
12 tahun), riwayat gangguan jiwa
berat (ya / tidak), dan sejarah
penyalahgunaan narkoba (ya /
tidak), yang merupakan faktor
risiko yang diketahui untuk aborsi
atau kemungkinan proxy spontan
untuk faktor risiko terukur. Kami
kecualikan aborsi dari model
binomial dan dibatasi analisis
untuk peserta dengan informasi
pada semua variabel (n = 802
680). Untuk analisis utama kami
melakukan analisis sensitivitas di
mana kita menggunakan beberapa
imputasi dengan 100 imputations
untuk semua nilai yang hilang pada
penggunaan obat antiepilepsi
(karena informasi yang hilang pada
usia kehamilan) dan
kovariat. Sebagai hasil untuk
analisis kasus lengkap dan analisis
menggunakan beberapa imputasi
hampir identik, kami hanya
menampilkan hasil untuk
menganalisis kasus yang
lengkap. Analisis disesuaikan
untuk lahir mati termasuk satu
kovariat pada waktu karena
rendahnya jumlah lahir mati. Untuk
menghindari hasil yang tidak stabil
kita dipasang model hanya ketika
setidaknya lima peristiwa yang
diamati dalam setiap kelompok
penggunaan narkoba.
Kami memperkirakan rasio risiko
aborsi spontan untuk penggunaan
obat antiepilepsi, dengan obat
individu yang paling umum
(carbamazepine, clonazepam,
lamotrigin, oxcarbazepine, dan
valproate), dan dosis tinggi atau
rendah dari obat.
Dalam analisis kami termasuk
semua resep obat antiepilepsi
ditebus dari 1 Januari 1996 sampai
dengan 31 Desember 2008. Untuk
bayi lahir mati, kita mendefinisikan
batasan paparan dari 30 hari
sebelum hari perkiraan konsepsi
untuk hari sebelum
kehamilan. Untuk aborsi spontan,
batasan paparan berakhir pada
usia kehamilan 22 minggu (152
hari) atau pada akhir kehamilan,
mana yang terjadi
pertama. Kehamilan yang tidak
terpajan termasuk di mana ibu
tidak menebus resep obat
antiepilepsi apapun.
Sebagai aborsi spontan dan
kelahiran hidup mungkin memiliki
kesempatan diferensial untuk
paparan karena panjang yang
berbeda dari kehamilan, kami
melakukan analisis sensitivitas di
mana kita dipotong paparan pada
10 minggu kehamilan.
Untuk memperkirakan efek dari
kesalahan klasifikasi terkait dengan
penggunaan antiepilepsi, kami
melakukan analisis sensitivitas
termasuk kehamilan di mana resep
obat antiepilepsi telah ditebus dari
enam bulan sampai 30 hari
sebelum konsepsi tetapi tidak
selama indeks kehamilan. Dalam
analisis sensitivitas lainnya, kami
mengatur jendela paparan pada
180 hari sebelum konsepsi.
Untuk mengurangi pembauran
dengan indikasi, kita stratifikasi
analisis utama dengan "pernah"
versus "tidak pernah" memiliki berakhir dengan aborsi spontan
diagnosis epilepsi berdasarkan jika kehamilan belum elektif
daftar Denmark nasional yang dihentikan lebih awal, kami
dikeluarkan dari rumah sakit. Kami melakukan analisis sensitivitas
juga memeriksa apakah perkiraan menggunakan regresi Cox
yang berubah ketika populasi termasuk aborsi induksi di mana
penelitian dibatasi untuk wanita kehamilan disensor ketika
dengan diagnosis epilepsi selama kehamilan itu diakhiri.
lima tahun sebelum konsepsi
indeks kehamilan. Akhirnya, kami Analisis dilakukan dengan
membandingkan wanita hamil yang menggunakan Stata 12 perangkat
menggunakan obat antiepilepsi lunak statistik (StataCorp, TX).
dengan wanita hamil yang telah
Hasil
ditebus resep obat antiepilepsi
dalam tahun sebelum kehamilan Total 983 305 kehamilan, 109 800
indeks, tetapi tidak selama window menghasilkan aborsi spontan
eksposur untuk indeks kehamilan (11%), 3222 lahir mati (0,3%), dan
(n = 1.553 kehamilan). 175 694 aborsi diinduksi
(18%). Kami mengidentifikasi 4700
Untuk mengendalikan berbagi
(0,5%) kehamilan yang terpapar
faktor risiko lingkungan yang tidak
obat antiepilepsi. Tabel
terukur dan predisposisi genetik,
1 menunjukkan karakteristik dari
kami melakukan analisis regresi
total populasi penelitian. Wanita
Cox bertingkat dengan estimasi
yang menggunakan antiepileptics
varians yang kuat, termasuk dalam
lebih mungkin untuk hidup sendiri,
kelompok orang-orang perempuan
memiliki pendapatan yang lebih
yang memiliki setidaknya dua
rendah, dan memiliki pendidikan
kehamilan dengan status pajanan
yang lebih rendah dibandingkan
sumbang (misalnya, penggunaan
perempuan yang tidak
antiepilepsi di pertama tetapi
menggunakan
bukan kehamilan kedua). The
antiepileptics. Wanita yang
stratified Cox regresi mencakup
menggunakan antiepileptics juga
strata terpisah untuk setiap
lebih cenderung memiliki riwayat
wanita; dengan demikian, setiap
gangguan jiwa (termasuk
wanita memiliki fungsi tingkat
gangguan kejiwaan yang parah),
dasar sendiri. Analisis ini
penyalahgunaan zat, dan
melibatkan 289 wanita dengan 898
penggunaan antipsikotik dan
kehamilan, termasuk 383 aborsi
antidepresan. Selain itu, aborsi
spontan.
induksi lebih umum di antara
Kami kecualikan aborsi dari wanita yang menggunakan
analisis utama. Namun, karena daripada tidak menggunakan
aborsi diinduksi berpotensi telah antiepileptics.
Dalam analisis secara 0,69-1,00) 0.83 untuk kehamilan
keseluruhan, wanita hamil yang yang terpapar obat antiepilepsi
menggunakan antiepileptics dibandingkan dengan kehamilan
memiliki risiko 13% lebih tinggi dari yang tidak terpajan.
aborsi spontan (rasio risiko
disesuaikan 1,13, interval Ketika stratifikasi status epilepsi
kepercayaan 95%, 1,04-1,22) ibu, kami menemukan peningkatan
dibandingkan dengan perempuan risiko aborsi spontan bagi
yang tidak menggunakan perempuan terkena tanpa
antiepileptics (tabel diagnosis epilepsi, tetapi tidak
2 ). Hubungan ini tetap ketika kita untuk orang-orang dengan epilepsi
kecualikan perempuan dengan (Tabel 3 ). Mengakhiri jendela
diagnosis gangguan parah mental paparan pada 10 minggu
(1.12, 1,03-1,21) atau wanita yang kehamilan berubah perkiraan
menggunakan antidepresan, hanya sedikit; untuk wanita yang
antipsikotik, atau insulin (1.09, pernah didiagnosis dengan epilepsi
1,00-1,19). Selanjutnya, hasil tetap rasio risiko yang disesuaikan untuk
tidak berubah ketika batasan aborsi spontan adalah (95%
paparan diperpanjang sampai interval kepercayaan 0,95-1,18)
enam bulan sebelum konsepsi 1,06 dan untuk wanita tanpa
(1.17, 1,09-1,25) atau ketika wanita diagnosis epilepsi itu 1.41 (1,23-
yang menggunakan antiepileptics 1,60).
dari enam bulan sampai 30 hari
Obat antiepilepsi yang paling
sebelum kehamilan dikeluarkan
sering digunakan lamotrigin (34%),
dari kelompok tidak terpapar (1,13,
valproate (13%), carbamazepine
1,04-1,22) . Namun, ketika kita
(12%), clonazepam (11%), dan
bandingkan wanita yang
oxcarbazepine (11%). Ketika
menggunakan antiepileptics
dikelompokkan antara pernah
selama batasan paparan dengan
dibandingkan tidak pernah memiliki
wanita yang menggunakan
diagnosis epilepsi, semua obat ini
antiepileptics pada tahun sebelum
dikaitkan dengan abortus spontan
konsepsi tetapi tidak selama
pada wanita hamil tanpa diagnosis
kehamilan, kami tidak menemukan
epilepsi tetapi tidak pada wanita
hubungan antara penggunaan
hamil dengan diagnosis epilepsi
narkoba pada kehamilan dan
(tabel 4 ). Namun, dosis tinggi
risiko aborsi spontan (0.90, 0,79-
dari obat dihubungkan dengan
1,02) .
risiko peningkatan abortus spontan
Dalam analisis cocok kehamilan pada wanita baik dengan dan
berturut-turut pada wanita yang tanpa diagnosis epilepsi
sama, rasio hazard yang dibandingkan dengan wanita yang
disesuaikan untuk aborsi spontan tidak menggunakan antiepileptik
adalah (95% interval kepercayaan (gambar ).
Ketika kita menggunakan regresi mengisi resep untuk obat
Cox untuk memasukkan aborstus antiepilepsi pada tahun
induksi dalam analisis, rasio sebelumnya, tetapi tidak selama
hazard terhadap aborsi spontan kehamilan. Selain itu, penggunaan
hampir sama (rasio hazard yang antiepileptics tidak meningkatkan
disesuaikan 1,11, 95% interval risiko aborsi spontan seluruh
kepercayaan 1,02-1,21) sebagai kehamilan untuk penggunaan
rasio risiko dalam analisis utama narkoba antiepilepsi. Temuan ini
(regresi binomial) tidak termasuk menunjukkan bahwa pembaur baik
aborsi. dari keluarga atau faktor gaya
hidup dapat menjelaskan
Rasio risiko disesuaikan untuk lahir peningkatan risiko kecil dalam
mati adalah 1,29 (95% interval analisis utama.
kepercayaan 0,80-2,10, tabel
2). Disesuaikan untuk usia ibu, Kami menemukan peningkatan
kohabitasi, pendapatan, riwayat risiko lahir mati bagi perempuan
gangguan jiwa berat, atau riwayat yang menggunakan obat
penyalahgunaan obat satu per satu antiepilepsi selama kehamilan,
berubah perkiraan hanya sedikit. tetapi hasilnya tidak tepat dan
secara statistik tidak
Diskusi signifikan. Karena lahir mati yang
jarang terjadi (n = 18 pada wanita
Pada populasi berbasis kohort ini,
yang menggunakan antiepileptics),
wanita hamil yang mengkonsumsi
kami tidak dapat menyesuaikan
obat antiepilepsi memiliki risiko
untuk semua kovariat secara
lebih kecil tapi signifikan secara
bersamaan. Namun, ketika kami
statistic tinggi utnuk aborsi spontan
sesuaikan untuk satu kovariat pada
daripada wanita yang tidak
satu waktu, perkiraan hanya
mengkonsumsi obat
berubah sedikit.
antiepilepsi. Namun, kami
menemukan tidak ada hubungan Wanita yang menggunakan obat
dengan aborsi spontan ketika antiepilepsi memilih untuk
membatasi analisis pada mengakhiri kehamilan lebih sering
perempuan dengan diagnosis daripada wanita yang tidak
epilepsi, menunjukkan bahwa menggunakan obat antiepilepsi
hubungan ini dapat dijelaskan oleh selama kehamilan. Namun,
pembaur sebagai akibat dari proporsi aborsi diinduksi karena
gangguan atau manifestasi mereka penyakit janin hampir sama pada
mendasari (pengganggu oleh kelompok terpapar dan tidak
indikasi). Hasil yang sama terpapar (0,5% dan 0,3%, masing-
ditemukan ketika kehamilan yang masing, tabel 1). Beberapa
terpapar dibandingkan dengan kehamilan yang diakhiri mungkin
kehamilan pada wanita yang telah telah mengakibatkan aborsi
spontan atau lahir mati jika ini dapat dijelaskan oleh seringnya
kehamilan terus berlanjut. Jika penggunaan trimethadione (yang
risiko aborsi spontan dan kelahiran merupakan teratogen kuat) pada
mati di kehamilan diakhiri berbeda populasi ini. 21 Dua penelitian lain
dalam kelompok terpajan dan tidak tidak melihat perbedaan dalam
terpajan, risiko estimasi aborsi risiko aborsi spontan dan lahir mati
spontan dan kelahiran mati akan antara perempuan dengan epilepsi
menjadi bias. Namun, hasil kami yang digunakan antiepileptics dan
tidak banyak berubah ketika kita orang-orang yang tidak; Namun,
dipasang model regresi Cox kedua studi yang kecil. 14 15
dengan aborsi yang diinduksi
disensor pada penghentian Obat antiepilepsi juga diresepkan
kehamilan. untuk gangguan selain epilepsi,
termasuk gangguan bipolar,
Interpretasi hasil dan migrain, dan nyeri, sehingga
perbandingan dengan penelitian memungkinkan untuk perancu oleh
lain indikasi dari gangguan ini. Bagi
wanita tanpa diagnosis epilepsi,
Penelitian sebelumnya aborsi kami menemukan risiko aborsi
spontan dan kelahiran mati setelah spontan menjadi 30% lebih tinggi
menggunakan prenatal obat di antara wanita yang
antiepilepsi telah menggunakan antiepileptics
bertentangan. Satu studi dibandingkan dengan mereka yang
menemukan bahwa risiko aborsi tidak, yang mungkin berkaitan
spontan meningkat lebih dari 80% dengan gangguan yang mendasari
pada wanita mendapat obat itu sendiri atau profil risiko lain
antiepilepsi untuk epilepsi untuk para wanita yang kita tidak
dibandingkan dengan perempuan dapat menyesuaikan dalam
tanpa epilepsi, tetapi asosiasi itu analisis.
dilemahkan bila dibandingkan
dengan wanita dengan riwayat Bagi wanita dengan diagnosis
epilepsi tetapi yang tidak epilepsi, kami tidak menemukan
menggunakan hubungan antara penggunaan
antiepileptics. 9 Studi lain antiepilepsi dan aborsi
menemukan peningkatan risiko spontan. Hasil ini tidak
keguguran atau lahir mati pada sepenuhnya mengecualikan
wanita hamil dengan epilepsi kemungkinan efek berbahaya dari
menggunakan obat antiepilepsi obat antiepilepsi pada aborsi
dibandingkan dengan wanita spontan karena obat antiepilepsi
dengan epilepsi yang tidak dapat menurunkan risiko kejang
menggunakan antiepileptics (, 14% pada ibu hamil dengan epilepsi,
dan 4% masing-masing, P dan kejang mungkin menjadi faktor
<0,01). Namun, peningkatan risiko risiko yang lebih kuat untuk aborsi
spontan daripada penggunaan
obat antiepilepsi.Sayangnya, kami
tidak memiliki informasi mengenai
prevalensi kejang selama
kehamilan. Namun, sebuah studi
dari 1.956 kehamilan hanya 36
kasus status epileptikus (12
kejang), yang mengakibatkan satu
lahir mati, tidak ada aborsi
spontan, dan tidak ada kematian
ibu. 22 Hal ini menunjukkan bahwa
kejang mungkin tidak menjadi
faktor yang signifikan untuk risiko
janin kematian.
Penelitian pada hewan telah
menunjukkan hubungan yang
tergantung dosis antara
penggunaan narkoba antiepilepsi
dan risiko aborsi spontan. 7 8 Kami
menemukan peningkatan risiko
aborsi spontan pada wanita yanf
mendapat resep untuk dosis tinggi
obat antiepilepsi bagi mereka baik
dengan dan tanpa diagnosis
epilepsi , bahkan setelah
disesuaikan untuk perancu
diukur. Ini mungkin menunjukkan
efek ambang batas atau bisa
menjadi konsekuensi dari
pembauran dengan indikasi,
seperti keparahan gangguan, atau
jenis pengganggu yang kami tidak
bisa menyesuaikan diri. Namun,
dalam analisis sensitivitas
perempuan terpapar pada tahun
sebelum konsepsi, tetapi tidak
selama kehamilan, kami masih
menemukan peningkatan risiko
untuk wanita yang menggunakan
dosis tinggi (data tidak
ditampilkan). Kami tidak memiliki
informasi tentang dosis obat
antiepilepsi yang sebenarnya
diresepkan atau diambil oleh
perempuan, atau apakah kita tahu
jika dosisnya berubah selama
kehamilan, yang dapat membatasi
validitas analisis pada dosis-
respons. Kami telah mampu
mengidentifikasi penelitian lain
yang telah menganalisis risiko
aborsi spontan sementara
menghitung dosis obat antiepilepsi,
namun menerbitkan studi telah
menemukan bahwa dosis tinggi
dari obat antiepilepsi selama
kehamilan dapat dikaitkan dengan
peningkatan risiko cacat bawaan
dibandingkan dengan dosis rendah
. 23 24
Studi sebelumnya telah
menemukan valproate 25 dan
topiramate 11 untuk dihubungkan
dengan aborsi spontan, meskipun
hasilnya tidak signifikan secara
statistik. Topiramate hanya
menyumbang 5% dari penggunaan
obat antiepilepsi pada populasi
penelitian kami, jadi kami tidak
memiliki kekuatan statistik untuk
menganalisis obat ini secara
terpisah.
Kekuatan dan keterbatasan
penelitian ini
Sebagai hasil dari informasi yang
tersedia pada sistem pencatatan
Denmark, kami mampu mencakup
semua kehamilan yang diakui
secara klinis di Denmark selama
masa studi 12 tahun dengan
hampir lengkap tindak lanjut.Oleh
karena itu hasilnya tidak mungkin
terhambat oleh bias seleksi.
Informasi tentang penggunaan
antiepileptics didasarkan pada
resep diisi untuk obat. Di Denmark,
obat antiepilepsi memerlukan
resep. Meskipun kita tidak memiliki
informasi mengenai apakah wanita
benar-benar menggunakan obat-
obatan, penelitian sebelumnya
menemukan bahwa kepatuhan
tinggi untuk penggunaan narkoba
antiepilepsi pada wanita
hamil, 26 dan ini menunjukkan
bahwa kesalahan klasifikasi dalam
kelompok kami terkena mungkin
akan rendah. Ketidakpatuhan
terhadap penggunaan narkoba
pada kelompok terpapar bisa
melemahkan asosiasi.Kita tidak
bisa mengesampingkan
kemungkinan bahwa beberapa
wanita dalam kelompok tidak
terpapar benar-benar digunakan
antiepileptics karena beberapa
mungkin telah membeli obat
antiepilepsi sebelum masa jendela
paparan (yaitu, 30 hari sebelum
kehamilan). Namun, hasil kami
tidak berubah dengan memperluas
jendela paparan enam bulan
sebelum kehamilan.
Kami mengidentifikasi data pada
aborsi spontan dan lahir mati di
daftar kesehatan
Denmark. Sebuah studi
sebelumnya menemukan nilai
prediksi positif 97,4% untuk
diagnosis "aborsi spontan" di
Denmark nasional mendaftar
dikeluarkan dari rumah sakit. 27
Kesehatan di Denmark tersedia
secara bebas untuk semua warga
negara, dan hampir semua lahir
mati dan aborsi spontan setelah
kehamilan diakui ditangani di
rumah sakit. Namun, aborsi
spontan sangat awal mungkin
keliru sebagai periode menstruasi
terlambat, terutama jika kehamilan
tidak direncanakan. Dengan
demikian, jika penggunaan obat
antiepilepsi meningkatkan risiko
sangat awal aborsi spontan yang
belum diakui, hasil kami mungkin
telah meremehkan hubungan
antara paparan pralahir dan aborsi
spontan. Di sisi lain, jika pengguna
narkoba antiepilepsi (seperti
perempuan dengan epilepsi)
mengakui kehamilan mereka pada
tahap awal dari wanita yang tidak
menggunakan antiepilepsi, maka
aborsi spontan yang belum diakui
mungkin akan lebih commoon
pada kelompok tidak terpapar,
yang mungkin menyebabkan
sebuah artifisial peningkatan
estimasi efek. Namun, kami tidak
menemukan perbedaan dalam usia
kehamilan rata-rata aborsi spontan
bagi para wanita yang melakukan
atau tidak menggunakan
antiepileptics selama
kehamilan. Hal ini menunjukkan
bahwa waktu pengakuan
kehamilan bukanlah sumber serius
bias dalam penelitian ini.
Kami tidak menemukan hubungan
dalam analisis sepenuhnya
disesuaikan obat antiepilepsi
kehamilan sumbang pada wanita
yang sama, yang menunjukkan
bahwa pembauran dengan indikasi kongenital dan efek buruk pada
dan sisa yang memalukan perkembangan saraf.
menjelaskan peningkatan risiko
yang diidentifikasi dalam analisis
lainnya. Meskipun ukuran studi
besar, kami tidak dapat melakukan
analisis sepenuhnya disesuaikan
lahir mati karena terlalu sedikit
kasus terkena.
Implikasi klinis dan kesimpulan
Wanita dengan epilepsi yang
mengambil obat antiepilepsi
selama kehamilan tidak ada Daftar pustaka
peningkatan risiko aborsi
spontan. Kami mempunyai data 1. Borthen I, Eide MG, Veiby G,
studi yang terbatas untuk lahir Daltveit AK, Gilhus NE.
mati, namun risiko secara Complications during pregnancy
keseluruhan dan mutlak adalah in women with epilepsy:
rendah. Data mendukung bahwa population-based cohort study.
wanita hamil dengan epilepsi dapat BJOG 2009;116:1736-42.
melanjutkan terapi obat antiepilepsi
2. Hauser WA, Annegers JF, Rocca
sebagai risiko kematian janin
WA. Descriptive epidemiology of
rendah. Namun, studi kami
epilepsy: contributions of
menunjukkan bahwa wanita
population-based studies from
dengan epilepsi diobati dengan
Rochester, Minnesota. Mayo
dosis tinggi obat antiepilepsi
Clin Proc 1996;71:576-86.
mungkin memiliki peningkatan
risiko aborsi spontan, terutama 3. Schmidt D, Schachter SC. Drug
ketika menggunakan dosis tinggi treatment of epilepsy in adults.
valproate, clonazepam, dan BMJ 2014;348:g254.
carbamazepine.
4. Bobo WV, Davis RL, Toh S, Li
Studi kami mendukung pandangan
DK, Andrade SE, Cheetham TC,
bahwa terapi obat antiepilepsi
et al. Trends in the use of
pada kehamilan harus bertujuan
antiepileptic drugs among
pada dosis serendah mungkin,
pregnant women in the US,
tetapi juga mengingat bahwa terapi
2001-2007: a medication
obat antiepilepsi pada kehamilan
exposure in pregnancy risk
dikaitkan dengan efek berbahaya
evaluation program study.
potensial pada janin yang sedang
Paediatr Perinat Epidemiol
berkembang, termasuk malformasi
2012;26:578-88.
5. Christensen J, Gronborg TK, obstetric perspective. Am J
Sorensen MJ, Schendel D, Obstet Gynecol 2004;190:371-9.
Parner ET, Pedersen LH, et al.
Prenatal valproate exposure and 11. Ornoy A, Zvi N, Arnon J,
risk of autism spectrum Wajnberg R, Shechtman S,
disorders and childhood autism. Diav-Citrin O. The outcome of
JAMA 2013;309:1696-703. pregnancy following topiramate
treatment: a study on 52
6. Borthen I, Gilhus NE. Pregnancy pregnancies. Reprod Toxicol
complications in patients with 2008;25:388-9.
epilepsy. Curr Opin Obstet
Gynecol 2012;24:78-83. 12. Meador KJ, Baker GA, Finnell
RH, Kalayjian LA, Liporace JD,
7. Padmanabhan R, Abdulrazzaq Loring DW, et al. In utero
YM, Bastaki SM, Nurulain M, antiepileptic drug exposure: fetal
Shafiullah M. Vigabatrin (VGB) death and malformations.
administered during late Neurology 2006;67:407-
gestation lowers maternal folate
concentration and causes 13. Speidel BD, Meadow SR.
pregnancy loss, fetal growth Maternal epilepsy and
restriction and skeletal abnormalities of the fetus and
hypoplasia in the mouse. newborn. Lancet 1972;2:839-43.
Reprod Toxicol 2010;29:366-77.
14. Annegers JF, Baumgartner KB,
8. Padmanabhan R, Abdulrazzaq Hauser WA, Kurland LT.
YM, Bastaki SM, Shafiullah M, Epilepsy, antiepileptic drugs, and
Chandranath SI. Experimental the risk of spontaneous abortion.
studies on reproductive Epilepsia 1988;29:451-8.
toxicologic effects of lamotrigine
in mice. Birth Defects Res B 15. Kulaga S, Sheehy O,
Dev Reprod Toxicol Zargarzadeh AH, Moussally K,
2003;68:428-38. Berard A. Antiepileptic drug use
during pregnancy: perinatal
9. Thomas SV, Sindhu K, outcomes. Seizure 2011;20:667-
Ajaykumar B, Sulekha Devi PB, 72.
Sujamol J. Maternal and
obstetric outcome of women 16. Pedersen CB, Gotzsche H,
with epilepsy. Seizure Moller JO, Mortensen PB. The
2009;18:163-6. Danish Civil Registration
System. A cohort of eight million
10. Richmond JR, Krishnamoorthy persons. Dan Med Bull
P, Andermann E, Benjamin A. 2006;53:441-9.
Epilepsy and pregnancy: an
17. Knudsen LB, Olsen J. The
Danish Medical Birth Registry.
Dan Med Bull 1998;45:320-3.
18. Andersen TF, Madsen M,
Jorgensen J, Mellemkjoer L,
Olsen JH. The Danish National
Hospital Register. A valuable
source of data for modern health
sciences. Dan Med Bull
1999;46:263-8.
19. WHO Collaborating Centre for
Drug Statistics Methodology
(WHOCC). Defined daily dose;
definition and general
considerations. 2013.
www.whocc.no/ddd.
20. Mors O, Perto GP, Mortensen
PB. The Danish Psychiatric
Central Research Register.
Scand J Public Health 2011;39(7
Suppl):54-7.
21. Nakane Y, Okuma T, Takahashi
R, Sato Y, Wada T, Sato T, et al.
Multi-institutional study on the
teratogenicity and fetal toxicity of
antiepileptic drugs: a report of a
collaborative study group in
Japan. Epilepsia 1980;21:663-
80.
22. EURAP Study Group. Seizure
control and treatment in
pregnancy: observations from
the EURAP epilepsy pregnancy
registry. Neurology 2006;66:354-
60.
23. Mawhinney E, Campbell J,
Craig J, Russell A, Smithson W,
Parsons L, et al. Valproate and
the risk for congenital
malformations: is formulation
and dosage regime important?
Seizure 2012;21:215-8.
24. Tomson T, Battino D, Bonizzoni
E, Craig J, Lindhout D, Sabers
A, et al. Dose-dependent risk of
malformations with antiepileptic
drugs: an analysis of data from
the EURAP epilepsy and
pregnancy registry. Lancet
Neurol 2011;10:609-17.
25. Diav-Citrin O, Shechtman S,
Bar-Oz B, Cantrell D, Arnon J,
Ornoy A. Pregnancy outcome
after in utero exposure to
valproate : evidence of dose
relationship in teratogenic effect.
CNS Drugs 2008;22:325-34.
26. Olesen C, Sondergaard C,
Thrane N, Nielsen GL, de Jong-
van den Berg, Olsen J. Do
pregnant women report use of
dispensed medications?
Epidemiology 2001;12:497-501.
27. Lohse SR, Farkas DK, Lohse
N, Skouby SO, Nielsen FE, Lash
TL, et al. Validation of
spontaneous abortion diagnoses
in the Danish National Registry
of Patients. Clin Epidemiol
2010;2:247-50.