Farmakologi Umum

Transduksi Sinyal
Terjadinya komunikasi antar sel, yaitu
- Bagaimana sel memahami keadaan sekitar
- Bagaimana sel bereaksi terhadap keadaan sekitar

Proses Sinyal Antar Sel

1. Endokrin
Molekul sinyal : Hormon
Melalui Peredaran darah Jarak ke sel target jauh (ke seluruh tubuh)
Contoh: Adrenalin, Kortisol, Estradiol, Glukagon, Insulin

2. Parakrin
Molekul sinyal : Lokal mediator
Mediator sinyal: Medium ekstraseluler
Jarak ke sel target dekat (sekitar sel)
Contoh: EGF (Epidermal Growth Factor), PDGF (Platelet-derived Growth Factor),
NGF (Nerve Growth Factor), Histamin

3. Sinapsis
Molekul sinyal : Neurotransmiter
Mediator sinyal: Axon
Jarak ke sel target jauh (ke seluruh tubuh)
Contoh: Ach, GABA

4. Kontak antar Sel

Molekul sinyal : tergantung adanya kontak
Mediator sinyal: kontak langsung dengan membran plasma
Jarak ke sel target paling dekat
Contoh: Protein delta (dalam perkembangan embrio), Protein dalam respon imun

5. Autokrin
 Suatu sel mensekresikan molekul, dan molekul tersebut bekerja/berpengaruh terhadap sel itu sendiri
atau sel- sel lain yang sejenis.
 Molekul sinyal yang sama, pada sel yang berbeda akan memberikan respon yang berbeda
Contoh: Asetilkolin
 Kombinasi molekul sinyal yang berbeda, yang diterima oleh suatu sel, akan memberikan respon
yang berbeda.
Untuk dapat menimbulkan respon, molekul sinyal ekstraseluler mengikat reseptor yang spesifik pada
sel. Ada 2 jenis reseptor
1. Reseptor permukaan sel
- tersisip dalam membran plasma
- untuk molekul sinyal hidrofilik, yang besar
2. Reseptor intraseluler
- terdapat di dalam sel
- untuk molekul signal hidrofobik, yang kecil
- merupakan protein regulator yang mengaktifkan gen
Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid, retinoids, vitamnin D, dll

Satu molekul signal mempunyai reseptor yang berbeda pada sel yang berbeda :
Contoh: Asetilkolin, di sel otot muskel mengikat reseptor permukaan sel di sel otot jantung mengikat
reseptor intraseluler.
Molekul sinyal yang hidrofobik dan kecil, selain dapat mengikat reseptor intraseluler, juga dapat
mengikat enzim di dalam sel,
Misalnya: gas NO, diikat oleh enzim guanil siklase di sel otot Selanjutnya, enzim mengubah GTP
menjadi cGMP untuk relaksasi otat

Transduksi Sinyal pada Tingkat Sel Melalui:

 Reseptor permukaan sel:
* Ion channel-linked receptor
* G protein-linked receptor
* Enzyme-linked receptor
 Reseptor intraseluler

 Reseptor permukaan sel

Molekul sinyal ekstraseluler menimbulkan perubahan pada reseptor, tanpa harus masuk ke dalam sel.
Ada 3 klas reseptor permukaan sel:
A. Reseptor yang mengikat ion kanal (Ionotropic Receptor)
Sinyal + Reseptor Kanal terbuka Masuk dan keluarnya ion pengaruh yang bersifat
elektris.

B. G- Protein Linked Rec

Sinyal/ligan + Reseptor mengikat G-protein

aktifasi G-protein

Aktifasi enzim Aktifasi kanal ion

Perubahan konsentrasi Perubahan permeabilitas

mediator intraseluler ion pada membran plasma
C. Enzyme – Linked Rec
Sinyal/ligan + reseptor mengikat enzim

Aktifasi unit katalitik dari bagian ujung

reseptor, yang berbeda di dalam sel

Proses “signaling” melalui reseptor yang mengikat G-protein

 terbesar dari reseptor pemukaan sel
 Ditemukan pada semua eukariota
 Memperantarai respon dari banyak molekul sinyal, seperti: hormon, neurotransmitter, lokal mediator.
 Strukturnya: protein transmembran yang membentuk 7 lipatan (seven-pass transmembrane protein)
 Mengikat trimerik G-protein (GTP-binding protein)

G-protein (“GTP-binding protein”)

 Terdiri dari 3 sub unit: a, ß, dan γ
 Dalam keadaan tidak ada stimulasi dari molekul sinyal:
Reseptor dan G-protein tidak aktif tidak ada kontak antar keduanya
 Ketika ada molekul sinyal:
 kontak antara reseptor dan G-protein
 GDP pada subunit a diganti oleh GTP
 terjadi disosiasi antara subunit a dan ßγ
 subunit a dan ßγ menjadi aktif mengatur aktifitas target protein di membran plasma
Lamanya ikatan subunit-subunit tsb pada target protein menentukan kuat/lemahnya pengaruh molekul
sinyal pada sel tsb.

G protein-linked receptor
A. Ketika tidak ada stimulus, reseptor dan G protein inaktif dan terpisah
B. Ketika signal ekstraseluler terikat dgn reseptor, terjadi perubahan konformasi pada reseptor; G
protein terikat reseptor
C. Perubahan pada a-subunit menyebabkan GDP digantikan oleh GTP, selanjutnya menyebabkan a-
subunit terpisah dari ßγ-subunit

Target molekul dari G-protein

1. Kanal ion
Contoh: Asetilkolin menyebabkan disosiasi a dan ßγ

aktif

Mengikat kanal

Kanal terbuka
2. Enzim yang terikat pada membran plasma
a. Adenil siklase
merubah ATP Camp

cAMP
 molekul sinyal intraseluler yang berperan sebagai mediator sinyal
 molekul yang larut dalam air, membawa sinyal dari membran dalam sitoplasma ke inti sel atau bagian
lain di dalam sel
 cepat di sintesis dan di degradasi
Sintesis degradasi
ATP cAMP AMP
Adenil siklase phophodiesterase

Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh cAMP sebagai meditor sinyal
Protein kinase A inaktif
cAMP

Protein kinase A aktif

3. Group protein
PKA aktif
• Mengaktifkan protein pengatur transkripsi gen, sehingga terjadi transkripsi gen tertentu
• Memfosforilasi glikogen glukosa

cAMP akan memfosforilasi substrat tertentu, tergantung tipe selnya, sehingga setiap sel mempunyai
respon yang berbeda
Contoh: Adrenalin
Di jantung : peningkatan frekuensi & kontraksi otot jantung
Di otot muskel: pemecahan glikogen
Di jaringan lemak: pemecahan lemak

b. Fosfolipase C
akan merubah Inositolfosfolipid menjadi:
 Inositol trifosfat (IP3), berfungsi membuka kanal Ca2+ pada membran Retikulum Endoplasma (RE),
sehingga terjadi peningkatan konsentrasi ion Ca 2+ di sitoplasma.
 Diacylglycerin (DAG), akan megaktifasi protein kinase C (PKC) untuk variasi respon

Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh Inositol

Fosfolipid
Ca 2+
 Mempunyai peran yang penting
dan universal di dalam sel
 Peningkatan konsentrasinya
merupakan respon sel terhadap
berbagai molekul signal, antara
lain:
* di sel telur: menginisiasi
perkembangan embrio
* di sel otot: menginduksi kontraksi
otot
* di sel saraf: menstimulasi sekresi
neurotransmitter
Reseptor yang mengikat enzim
 Biasanya, molekul signal ekstraseluler yang diperantarainya berguna untuk mendukung pertumbuhan
dan pembelahan sel, diferensiasi sel dan pertahan hidup disebut sgb faktor pertumbuhan
Abnormalitas pada proses ”signaling” menggunakan reseptor tipe ini gangguan pertumbuhan dan
pembelahan sel kanker

Enzyme – Linked Rec

2 atau lebih untaian reseptor bergabung membentuk dimer atau oligomer.
 Pada beberapa kasus, pengikatan ligan pada reseptornya menginduksi oligomerisasi, pada kasus lain
oligomerisasi terjadi sebelum pengikatan ligan ligan menyebabkan reorientasi untaian reseptor
di dalam membran

Reseptor tyrosine kinases

 Paling banyak jenisnya
 Protein sinyal ekstraseluler yg bekerja melalui reseptor ini bervariasi, mis. GF dan hormon

Reseptor Intraseluler
 merupakan protein regulator yang mengaktifkan ge
Contoh molekul sinyal: hormon steroid, hormon tiroid, retinoids,

Beberapa kelainan akibat adanya gangguan dalam transduksi sinyal pada sel
 Akibat gangguan pada reseptor contoh:
1.“Androgen insensitivity syndrom” (AIS) Akibat adanya mutasi pada gen reseptor androgen (RA)
reseptor androgen tidak berfungsi jaringan yang menjadi target hormon androgen (testis)
tidak berfungsi hipogonadism
2. Disgenesis ovarium
Akibat adanya mutasi pada reseptor FSH (Folicle Stimulating Hormone) reseptor FSH inaktif
ovarium tidak berkembang baik