Formulasi dan In vitro / In vivo Evaluasi berkelanjutan

Melepaskan Diltiazem Matrix Tablet

Abstrak
Tujuan: Untuk mengembangkan dan mengoptimalkan rilis berkelanjutan (SR) tablet matriks
hidroklorida diltiazem (DHL).
metode: DHL tablet yang siap oleh langsung kompresi dan Terdiri dari
hidroksipropilmetilselulosa (HPMC), Kollidon SR dan Eudragit RSPO. A 32 desain faktorial
penuh adalah diterapkan untuk mempelajari pengaruh dari polimer yang digunakan pada
pelepasan obat dari DHL. Tablet juga dievaluasi untuk karakteristik fisikokimia dan kinetika
rilis. In vivo (manusia) studi yang dilakukan pada formulasi dioptimalkan menggunakan
produk rilis berkelanjutan komersial sebagai referensi.
Hasil: Karakteristik fisikokimia semua tablet siap yang memuaskan. The dikembangkan
sistem pengiriman obat yang tersedia tarif pelepasan obat berkepanjangan selama 24 jam.
Rilis profil dari formulasi dikembangkan digambarkan oleh model Higuchi. Berarti waktu
untuk mencapai obat puncak konsentrasi (T max) Adalah 2,05 0,52 dan 2,30 0,57 h untuk
formulasi dioptimalkan dan komersial, masing-masing, sementara berarti konsentrasi obat
maksimum (C max ) Adalah 501,74 0,05 ng / ml dan 509,65 0,06, ng / ml, masingmasing. Sebuah korelasi yang adil antara profil disolusi dan bioavailabilitas untuk
formulasi dioptimalkan diamati berdasarkan analisis regresi linear.
Kesimpulan: Sebuah korelasi yang adil antara pembubaran in vitro dan in vivo data yang
ditemukan untuk dioptimalkan perumusan diltiazem. Hasil penelitian juga menunjukkan
bahwa pendekatan yang digunakan dapat menyebabkan sukses pengembangan formulasi
pelepasan berkelanjutan obat
Kata kunci: Diltiazem, Matrix tablet, hidroksipropil metilselulosa,
Eudragit, Optimasi
PENGANTAR
Dikompresi matriks hidrofilik telah menjadi populer sebagai dimodifikasi bentuk rilis dosis
untuk oral dalam hal kemanjuran klinis dan kepatuhan pasien [1]. Sistem matriks merupakan
sering digunakan untuk pembuatan berkelanjutan-release bentuk sediaan yang mudah
produksi [2]. Diltiazem HCl adalah larut dalam air calcium channel blocker milik keluarga
benzothiazepine. Calcium channel blocker mempengaruhi pergerakan kalsium ke dalam selsel dari jantung dan darah kapal, merelaksasi pembuluh darah dan meningkatkan suplai
darah dan oksigen ke jantung. Mereka umumnya digunakan untuk mengobati darah tinggi
tekanan, aritmia dan angina pektoris [3]. Ada beberapa studi di mana polimer Jenis,
komposisi, dan tablet karakteristik memiliki diteliti untuk mencapai yang diinginkan DHL
profil rilis [4-6]. Carbopols, polivinil alkohol, sodium karboksimetilselulosa, karagenan
dan gusi xanthan adalah yang paling luas di hal ini [7-9]. Tablet matriks dapat disiapkan
granulasi basah atau dengan kompresi langsung [10]. Tablet ini, ketika disusun dengan
menggunakan HPMC K15M CR, pada kontak dengan media pembubaran atau cairan
lambung menjadi terhidrasi untuk membentuk kental lapisan gel melalui mana obat akan
dirilis oleh difusi dan / atau oleh erosi dari matriks [11]. Namun, penggunaan hanya polimer
hidrofilik untuk memperpanjang pelepasan obat untuk sangat larut dalam air obat terbatas
karena difusi cepat terlarut obat melalui jaringan gel hidrofilik. untuk seperti sangat obat larut
dalam air, menjadi perlu untuk menggabungkan jenis lain dari polimer dalam sistem matriks.
Di antara polimer seperti, Eudragit RLPO atau RSPO telah berhasil digunakan untuk

merumuskan sesuai terus-menerus melepaskan matriks formulasi [12-14]. Tujuan dari

sekarang studi, oleh karena itu, adalah untuk merancang berkelanjutan merilis tablet matriks
mampu menghasilkan 20 - 24 h berkelanjutan rilis diltiazem HCl menggunakan kombinasi
dari hidrofobik dan gelling polimer hidrofilik. Tujuan sekunder adalah untuk mengevaluasi
pengaruh kandungan polimer dan ketik serta kombinasi polimer pada obat melepaskan profil.
EKSPERIMENTAL
bahan
Diltiazem hidroklorida dan magnesium stearat diterima sebagai hadiah dari Golden Cross
Pharma (India). hidroksipropil metilselulosa (HPMC) K15M CR Premium dan pati (Sta-RX
1500) diperoleh dari Colorcon Asia Private Ltd (India) sementara polivinil asetat /
polyvinylpyrrolidone (Kollidon SR) adalah disediakan oleh BASF (India). Eudragit RSPO
dan yang mikrokristalin selulosa (MMC) yang dibeli dari Evonik GmbH (Jerman) dan
Ozone International (India), masing-masing.
Persiapan tablet diltiazem
Semua bahan bubuk (obat dan eksipien) dilewatkan melalui saringan ukuran lobang 250 m
dan kemudian dicampur dalam kantong plastik manual. Campuran secara langsung
dikompresi (dengan mengompresi berat 502 mg untuk tablet mengandung polimer tunggal
dan 452 mg untuk Kombinasi dari polimer) pada satu Cadmach pukulan mesin tablet
(Ahmadabad, India) menggunakan 8 mm pukulan cekung.
desain faktorial
A 32 desain faktorial digunakan dalam penelitian ini dan dua faktor dievaluasi, masing-masing
pada tiga tingkat; uji eksperimental dilakukan pada semua sembilan kombinasi. Kombinasi
HPMC polimer K15 CR (X 1 ) Dan Eudragit RSPO (X 2 ) yang dipilih sebagai variabel
independen (Tabel 1). Pelepasan obat di 18 dan 20 h terpilih sebagai variabel dependen. Data
juga mengalami 3D metodologi respon permukaan untuk menentukan pengaruh polimer dan
pengikat pada variabel dependen. Semua batch masing-masing berisi 100 mg diltiazem
hidroklorida, 11,95% Pati 1500, 2% bedak, 0,39% magnesium stearat dan MMC qs untuk
memproduksi tablet dari 452 berat mg.
Tabel 1: variabel Formulasi dalam 3 2 faktorial Desain

Karakterisasi fisikokimia bubuk

Campur
Sifat Micromeritic dari siap campuran bubuk dievaluasi untuk aliran bubuk, sudut diam, bulk
density,% kompresibilitas (indeks Carr) dan Hausner ini perbandingan, sebagai per Serikat
Serikat Pharmacopoeia (USP) 30-NF25 [15].
Fisik evaluasi dari diltiazem tablet hidroklorida

Tablet kekerasan ditentukan dengan Monsanto tablet kekerasan tester (Campbell Electronics,
Mumbai, India). Kekerasan individu 10 tablet yang dipilih secara acak dari setiap batch
adalah diukur dan kemudian mean dan standar deviasi diambil. sementara kerapuhan
diperoleh dengan friabilator (Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Swiss). Berat sepuluh tablet
sebelum dan setelah tes, dan hilangnya persen berat dicatat sebagai kerapuhan. Isi obat dari
tablet dievaluasi spektrofotometer (Shimadzu, Model 1700) pada 235 nm.
Dalam studi pelepasan obat in vitro
Dalam obat vitro studi rilis dilakukan di 900 ml 0,1 M HCl untuk 2 jam pertama
menggunakan USP a XXII tipe 1 aparat pembubaran (Electrolab TDT-08L) pada 50 rpm dan
37 0,5 C. Segera setelah, medium disolusi diganti dengan 900 ml buffer fosfat (pH 6.8)
yang telah pra-diseimbangkan ke 37 C. Di yang telah ditentukan waktu interval selama itu.
Uji disolusi, sampel (5 ml) ditarik untuk pengujian dan diganti dengan volume yang setara
media segar untuk menjaga kondisi. Semua Studi disolusi dilakukan dalam rangkap tiga.
Sampel disaring, diencerkan dengan tepat adalah dan kemudian dianalisis untuk diltiazem
spektrofotometri (Shimadzu, Jepang) di 235 nm. Tes ini dilakukan dalam rangkap tiga.
Analisis kinetik data pembubaran
Data rilis dipasang ke lima kinetik model, yaitu, nol-order, orde pertama, Higuchi,
Korsmeyer-Peppas dan Hixson-Crowell untuk menentukan mekanisme pelepasan obat
dengan bantuan Ahli software 7.0.3 trial, GraphPad Instat (GraphPad Software Inc, San
Diego, CA).
In-vivo studi evaluasi
Studi bioavailabilitas dilakukan pada eksperimental perumusan dan komersial formulasi,
Diltime tablet SR (Zydus Medica, India) yang menjabat sebagai referensi. Manusia penelitian
disetujui dan dilaksanakan di sesuai dengan protokol kelembagaan etika komite (referensi
persetujuan tidak ada. CPBEMV-112.009 di bawah CPU, India) berdasarkan itu pedoman
untuk bioavailabilitas dan Studi bioekivalensi (CDSCO, DJCK, India) [16]. Subyek terdaftar
dalam penelitian ini adalah disajikan dengan rincian lengkap dari penyelidikan, baik secara
lisan dan tertulis, sebelum menyediakan informed consent tertulis.
desain penelitian
Enam non-merokok subyek pria dewasa sehat antara 20 dan 29 tahun (24,7 3,4 tahun) dan
berat 55-65 kg (61 5,1 kg) yang mengaku intra-individu tiga acak periode Crossover studi
dosis tunggal. Itu subyek menerima diltiazem HCl di setiap percobaan periode, yaitu,
formulasi uji (DHE 9 ) Atau Diltime SR (referensi). Administrasi bentuk sediaan benar-benar
dipatuhi protokol penelitian.
Pengumpulan sampel dan analisis
Sampel darah (5 ml) dikumpulkan 0-48 h setelah pemberian DHE 9 dan Diltime SR. Plasma
dipanen dengan mengambil 0,5 ml plasma dalam satu botol, 100 ml 0,1 N HCL, ditambahkan
dan vortex; 3 mL etil asetat ditambahkan dan lagi vortexed selama 5 menit; botol yang
disentrifugasi selama 10 menit pada 4500 rpm dan 4 C; 2 mL lapisan atas organik diuapkan
untuk kekeringan pada 50 C di bawah aliran nitrogen dan disimpan di -200C analisis tertunda
oleh kromatografi cair tekanan tinggi (HPLC).
Plasma diltiazem HCl konsentrasi adalah ditentukan dengan metode HPLC. Mencicipi
Persiapan dilakukan dengan cair-cair ekstraksi di tert-butil metil eter. organik pelarut
diuapkan dan residu dilarutkan dalam fase gerak. Aliquot dari 20 uL yang disuntikkan secara

otomatis ke itu kromatografi. Pemisahan diltiazem adalah dicapai pada fase terbalik (C18)
kolom dengan fase gerak yang terdiri dari 10 mM ammonium asetat: asetonitril (55:45 v / v).
kuantisasi diltiazem dilakukan oleh detektor UV pada 235 nm. Setiap sampel dianalisis dalam
rangkap tiga dan berarti dihitung. Parameter farmakokinetik, yaitu, C max dan T max,
Ditentukan dari plasa konsentrasi terhadap waktu data, sementara AUC 0-t adalah dihitung
dari diltiazem rata plasma HCl Data konsentrasi-waktu.
Stabilitas formulasi uji
DHE batch dioptimalkan 9 disimpan untuk Studi stabilitas dipercepat pada 40 C / 75% RH,
sebagai pedoman per ICH, selama 6 bulan. sampel dianalisis untuk penampilan fisik, obat
konten dan pembubaran profil.
Analisis statistik
Untuk optimalisasi formulasi tablet dan data analisis, perangkat lunak, Opti-Stat (self
dikembangkan versi 1.0.0), digunakan. Untuk membandingkan mean dari semua rilis data
dan untuk menilai statistik perbedaan di antara mereka, baik faktor tunggal analisis varian
(ANOVA) atau dua berpasangan tailed t-test dilakukan pada 95% confidence Tingkat
sedangkan analisis regresi berganda adalah dilakukan dengan menggunakan Desain Expert
7.0.3 (Lembaran Negara Republik Memudahkan).
HASIL
Karakteristik fisik tablet
Penampilan fisik, kekerasan, kerapuhan dan kandungan obat yang baik dalam ditentukan
batas (Tabel 2). Semua parameter fisik tablet dikompresi memenuhi resmi persyaratan [15].
Pelepasan obat dari DHL tablet matriks
Kehadiran polivinil asetat / polyvinyl- pirolidon (Kollidon SR) yang diproduksi rilis meledak
profil. Tabel 3 menunjukkan profil pelepasan RSPO- HPMC berbasis formulasi. RPSO dan
HPMC rentang konsentrasi 22,1-30,3% dan 33.8 menjadi 42,0%, masing-masing, obat yang
tersedia berkelanjutan melepaskan selama lebih dari 20 jam, dengan 90,56 0,65-99,09

 0,89 obat dirilis, terlepas dari polimer konten. formulasi DHE 9 mengandung optimal
campuran polimer, berkelanjutan pelepasan obat untuk 24 jam dan karena itu, dipilih untuk in
vivo studi.
Kinetika pelepasan obat
Ketika data rilis in vitro menjadi sasaran analisis kinetik, Higuchi dan Korsmeyer-Peppas
Model memberi koefisien korelasi tertinggi (R 2) Dari 0.996 dan 0.995, dan n nilai 0,564,
yang mengindikasikan bahwa mekanisme rilis adalah kombinasi difusi dan erosi, yaitu, jadidisebut anomali difusi obat.
Ketersediaan vivo
Pelepasan obat dari DHE 9 hampir mirip dengan bahwa dari formulasi komersial yang
terpilih. Berarti profil konsentrasi plasma DHE 9 dan formulasi komersial disajikan pada
Gambar 1.
Kedua formulasi dipamerkan sebagai berkelanjutan melepaskan in vivo. Semua
farmakokinetik yang parameter ditampilkan pada Tabel 4. Waktu Berarti untuk mencapai
konsentrasi obat puncak (T max) adalah 2,05 0.52 h dan 2.30 0.57 h untuk dioptimalkan
dan formulasi komersial, masing-masing, sementara berarti konsentrasi obat maksimum
(Cmax ) adalah 501,74 0,05 ng / ml dan 509,65 0,06 ng / ml, masing-masing. Nilai untuk
Cmax, Tmax, AUC 0-t dan AUC (0-) ditemukan sebanding, menunjukkan bahwa pola rilis
berkelanjutan mereka adalah serupa

Gambar 1: Berarti konsentrasi plasma dioptimalkan

formulasi diltiazem HCl () dan komersial
(referensi) produk ()
Tabel 4:
Parameter farmakokinetik formulasi dioptimalkan diltiazem HCl

In vitro / in vivo korelasi

Ketika di-vitro pembubaran diltiazem HCl dibandingkan dengan in-vivo data menggunakan
metode dari linear regresi analisis, Sebuah koefisien korelasi (r 2 ) Dari 0,8551 ditemukan,
menunjukkan hanya korelasi yang adil.
Stabilitas formulasi uji
Stabilitas formulasi tes, disimpan pada 40 C / 75% RH, dipantau selama periode 6 bulan
sesuai pedoman ICH dan tidak terlihat perubahan penampilan fisik, kandungan obat yang dan
profil disolusi ditemukan .. Obat konten dan pembubaran pada akhir 24 jam adalah 97,32
4,20 dan 98,0 4,30%, masing-masing, dan thos membandingkan baik dengan 96,22 3,80
dan 97 3,72% setelah jangka waktu 6 bulan.
DISKUSI
Sebuah cocok berkelanjutan rilis diltiazem HCl bentuk sediaan tidak hanya akan
meningkatkan terapi khasiat dan kepatuhan pasien tetapi juga memproduksi kadar obat darah
lebih diinginkan dan lebih rendah kejadian efek samping. Isi obat formulasi berkisar dari
90,25 2,40-97,32 4,20, menunjukkan baik keseragaman konten untuk beberapa formulasi.
Selain itu, semua formulasi menunjukkan karakteristik mekanik memuaskan berdasarkan
kekerasan dan kerapuhan data. Itu kehadiran dari polivinil asetat / polyvinylpyrrolidone
(Kollidon SR) menyebabkan 'meledak' fenomena rilis. Ini bisa dijelaskan oleh permeabilitas
air yang tinggi Kollidon SR sementara kehadiran Eudragit RSPO dan HPMC dipromosikan
slow release sebagai obat dirilis oleh erosi dari Eudragit matriks dan pembengkakan dan gel
dari HPMC.
Oleh karena itu, Eudragit RSPO dan HPMC K15 M CR dipilih untuk optimalisasi obat
melepaskan. Sebagai konsentrasi Eudragit RSPO meningkat, ada penurunan laju disolusi
karena kelarutan air yang sangat rendah RSPO karakter hidrofobik yang menyebabkan
menunda dalam penetrasi medium disolusi ke dalam matriks, obat sehingga mengurangi
pembubaran dan tingkat difusi. Sejak RSPO tetap larut pada berbagai kondisi pH, polimer
juga bertindak sebagai penghalang larut ke pelepasan obat dari dalam matriks.
Umumnya, model rangka Higuchi memberi koefisien korelasi tertinggi (R 2 ) Nilai untuk
Data pembubaran. Hal ini menunjukkan bahwa secara in vitro Pola pelepasan obat tidak
dikendalikan oleh jumlah obat yang tersisa di tablet seperti pembubaran berlangsung atau
disintegrasi tablet, tetapi dengan difusi. Sejak Eudragit juga membengkak, penetrasi air tidak
terjadi karena polimer rantai relaksasi setelah kontak lama dengan air.
The Korsemeyer-Peppas rilis eksponen (n) nilai formulasi dioptimalkan (DHE 9 ) aku s
0,564, yang menunjukkan difusi obat anomali [7]. Ini adalah berarti bahwa pelepasan obat
adalah baik oleh difusi dan erosi, dan ini mungkin jadi karena HPMC membengkak untuk
membentuk gel melalui yang obat berdifusi sementara obat juga dirilis oleh erosi Eudragit
matriks. Itu dioptimalkan DHE formulasi 9 menunjukkan korelasi koefisien 0,9961 untuk
model Higuchi menunjukkan obat sebagian besar difusi bergantung rilis. Dalam vitro /
korelasi in vivo adil dengan koefisien korelasi (r 2) Nilai 0,8551