Sirkumsisi pada Laki-Laki untuk Pencegahan HSV-2, Infeksi HPV, dan Sifilis

Abstrak

Latar Belakang

Sirkumsisi pada laki-laki secara signifikan mengurangi kejadian infeksi HIV (human
immunodeficiency virus) diantara laki-laki dalam tiga uji klinis. Kami menilai khasiat
sirkumsisi pada laki-laki untuk pencegahan infeksi herpes simpleks virus tipe 2 (HSV-2) dan
human papillomavirus (HPV) dan sifilis pada anak laki-laki dan laki-laki remaja yang HIV-
negatif.

Metode

Kami mendaftarkan 5534 subyek laki-laki HIV-negatif dan tidak disirkumsisi antara usia 15
dan 49 tahun dalam dua uji coba sirkumsisi pada laki-laki untuk pencegahan HIV dan infeksi
menular seksual lainnya. Dari subjek ini, 3393 (61,3%) adalah seronegatif HSV-2 saat
pendaftaran. Dari subyek seronegatif, 1684 telah ditugaskan secara acak untuk menjalani
segera disirkumsisi (kelompok intervensi) dan 1709 untuk menjalani sirkumsisi setelah 24
bulan (kelompok kontrol). Pada awal dan pada usia 6, 12, dan 24 bulan, kami menguji subyek
untuk infeksi HSV-2 dan HIV dan sifilis, bersamaan dengan melakukan pemeriksaan fisik
dan melakukan wawancara. Sebagai tambahan, kami mengevaluasi subkelompok subyek
untuk infeksi HPV pada awal dan pada 24 bulan.

Hasil

Pada 24 bulan, probabilitas kumulatif serokonversi HSV-2 adalah 7,8% pada kelompok
intervensi dan 10,3% pada kelompok kontrol (rasio bahaya yang disesuaikan pada kelompok
intervensi, 0,72; 95% confidence interval [CI], 0,56 sampai 0,92; P = 0,008). Prevalensi
genotipe HPV berisiko tinggi adalah 18,0% pada kelompok intervensi dan 27,9% pada
kelompok kontrol (rasio resiko yang disesuaikan, 0,65; 95% CI, 0,46 sampai 0,90; P =
0,009). Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok studi yang
diamati di kejadian sifilis (rasio bahaya yang disesuaikan, 1,10; 95% CI, 0,75 sampai 1,65; P
= 0,44).
Kesimpulan

Selain mengurangi kejadian infeksi HIV, sirkumsisi pada laki-laki secara signifikan
mengurangi kejadian infeksi HSV-2 dan prevalensi infeksi HPV, temuan yang
menggarisbawahi manfaat kesehatan masyarakat yang potensial dari prosedur ini.
(ClinicalTrials.gov numbers, NCT00425984 dan NCT00124878).

Herpes simpleks virus tipe 2 (HSV-2), infeksi human papillomavirus (HPV), dan sifilis
adalah infeksi menular seksual yang umum. Infeksi HSV-2 dan sifilis adalah dua penyebab
utama ulserasi genital dan dikaitkan dengan peningkatan risiko infeksi virus kekebalan tubuh
manusia (human immunodeficiency virus / HIV) dalam penelitian observasional. Prevalensi
HPV meningkat secara signifikan di negara-negara berkembang. Infeksi HPV dapat
menyebabkan kutil pada alat kelamin, dan genotipe HPV berisiko tinggi dikaitkan dengan
kanker penis dan dubur, serta dengan kanker serviks pada wanita.

Tiga uji coba secara acak dan beberapa penelitian observasional menunjukkan bahwa
sirkumsisi pada laki-laki secara signifikan menurunkan kejadian infeksi HIV pada subyek
laki-laki. Tingkat penyakit ulkus genital yang dilaporkan sendiri menurun di antara laki-laki
yang disirkumsisi dalam percobaan yang dilakukan di Rakai, Uganda, yang menyarankan
bahwa sirkumsisi pada laki-laki dapat mengurangi kejadian dan prevalensi infeksi menular
seksual ulseratif. Namun, temuan sebelumnya sehubungan dengan efek sirkumsisi pada laki-
laki terhadap kejadian infeksi HSV-2 dan sifilis lebih tidak jelas. Dua penelitian
observasional menunjukkan bahwa sirkumsisi pada laki-laki secara signifikan menurunkan
kejadian infeksi HSV-2, sementara penelitian lain menunjukkan tidak ada hubungan.
Demikian pula, dua penelitian observasional menunjukkan bahwa sirkumsisi pada laki-laki
menurunkan kejadian sifilis, sedangkan penelitian lain menunjukkan tidak ada hubungan.
Menurut sebuah meta-analisis studi sirkumsisi, di antara subyek laki-laki yang telah
disirkumsisi, rasio odds untuk infeksi HSV-2 adalah 0,88 (95% confidence interval [CI], 0,77
sampai 1,01), dan rasio odds untuk sifilis adalah 0,67 (95% CI, 0,54-0,83), dibandingkan
dengan mereka yang tidak disirkumsisi. Meskipun sebagian besar penelitian observasional
menunjukkan bahwa sirkumsisi pada laki-laki mengurangi kejadian infeksi HPV pada penis,
beberapa penelitian menunjukkan tidak ada efek.
 Banyak penelitian observasional yang mengevaluasi sirkumsisi pada laki-laki dan
infeksi menular seksual memiliki kekuatan statistik yang terbatas, rentan terhadap perancu
oleh praktik seksual yang berkorelasi dengan risiko penularan yang tinggi, dan mengevaluasi
status sirkumsisi semata-mata berdasarkan laporan sendiri. Dengan demikian, khasiat
potensial sirkumsisi pada laki-laki untuk pencegahan infeksi menular seksual hanya dapat
ditentukan dalam uji coba secara acak. Kami menggunakan data dari uji coba terkontrol
secara acak terhadap sirkumsisi pada laki-laki untuk pencegahan infeksi HIV di Rakai,
Uganda, untuk menilai khasiat sirkumsisi pada laki-laki untuk pencegahan infeksi HSV-2,
HPV, dan sifilis pada laki-laki remaja dan dewasa.

Metode

Desain dan Subjek Studi

Kami melakukan dua uji coba secara paralel namun independen dari sirkumsisi pada
laki-laki untuk pencegahan infeksi HIV dan infeksi menular seksual lainnya di Rakai,
Uganda, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Dalam percobaan pertama (Rakai-1, yang
didanai oleh National Institutes of Health), kami mendaftarkan 4996 anak laki-laki dan laki-
laki HIV-negatif yang tidak disirkumsisii antara usia 15 dan 49 tahun yang menerima
konseling dan tes HIV sukarela dan setuju untuk mempelajari hasil HIV mereka. Uji coba
kedua (Rakai-2, yang didanai oleh Bill and Melinda Gates Foundation) menjadi sasaran
utama penilaian keselamatan sirkumsisi pada laki-laki dan pengaruhnya terhadap infeksi
menular seksual pada orang yang terinfeksi HIV dan pasangannya. Namun, percobaan
terakhir juga mencakup 595 subyek HIV-negatif, 155 (26,1%) menolak untuk mempelajari
hasil HIV mereka dan 440 (73,9%) setuju untuk mempelajari hasil HIV mereka namun
dimasukkan dalam penelitian ini untuk membutakan subyek-subyek. Status HIV sehingga
mencegah stigmatisasi potensial terhadap subyek terinfeksi HIV yang berpartisipasi dalam
percobaan. Dua uji coba, yang dilakukan bersamaan, memiliki protokol yang sama. Pada
setiap kunjungan, semua subjek ditawari konseling dan tes HIV gratis, pendidikan kesehatan,
dan kondom. Semua subjek yang diketahui HIV-positif dirujuk ke program pengobatan HIV
yang didanai oleh the U.S. President’s Emergency Plan for AIDS Relief (PEPFAR). Semua
subjek memberikan informed consent tertulis.
 Uji coba Rakai-1 dan Rakai-2 disetujui oleh empat dewan peninjau institusional: the
Science and Ethics Committee of the Uganda Virus Research Institute (Entebbe, Uganda), the
HIV subcommittee of the National Council for Science and Technology (Kampala, Uganda),
the Committee for Human Research at Johns Hopkins University’s Bloomberg School of
Public Health (Baltimore, MD), and the Western Institutional Review Board (Olympia, WA).
Percobaan Rakai-1 diawasi oleh bagian pemantauan data dan keamanan untuk keselamatan
dan pencegahan vaksin National Institutes of Health dan oleh dewan terpisah untuk Rakai-2.

Kami melakukan pemeriksaan fisik dan melakukan wawancara untuk mengetahui

karakteristik sosiodemografi dan tingkat praktik seksual pada awal dan pada usia 6, 12, dan
24 bulan. Rincian tambahan tentang desain penelitian, pengujian spesimen, dan analisis
disajikan dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.

Deteksi Virus dan Sifilis

Pengujian HSV-2 dilakukan dengan menggunakan enzyme-linked immunosorbent assay

(ELISA) (Kalon Biological). Berdasarkan evaluasi sebelumnya terhadap kinerja uji pada
sampel serum di Uganda, subjek yang mendapat tes positif untuk HSV-2 memiliki nilai
indeks kepadatan optik 1,5 atau lebih, dan semua serokonversi yang terdeteksi oleh ELISA
dikonfirmasi oleh Western blot (Euroimmun). Status HIV ditentukan dengan penggunaan dua
ELISA terpisah dan dikonfirmasikan oleh analisis HIV-1 Western blot, seperti yang telah
dijelaskan sebelumnya.

Genotipe HPV dilakukan dengan menggunakan HPV Linear Array (Roche

Diagnostics), seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. HPV genotipe 16, 18, 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, dan 68 dianggap sebagai genotipe berisiko tinggi (karsinogenik)
utama. (Kami memasukkan HPV genotipe 66 [HPV-66] dalam definisi kami tentang genotipe
HPV karsinogenik setelah reklasifikasinya, pada tahun 2005) Untuk analisis utama prevalensi
HPV, kami mengecualikan subjek yang HPV-negatif dan tidak memiliki beta-globin yang
terdeteksi dalam sampel, karena kehadiran materi seluler tidak dapat ditunjukkan.

Infeksi Treponema pallidum aktif ditentukan dengan menggunakan tes reagen plasma
cepat positif (Becton Dickinson) atau tes serum merah toluidine (TRUST) (New Horizons
Diagnostics) dan dikonfirmasi dengan uji aglutinasi partikel T. pallidum positif (Serodia TP-
PA Kit, Fujirebio).

Analisa Statistik
 Untuk titik akhir infeksi HSV-2 dan sifilis, kami melakukan analisis time-to-event,
menggunakan metode Kaplan-Meier yang ditentukan oleh protokol, dengan titik akhir yang
didefinisikan sebagai waktu untuk mendeteksi seropositif HSV-2 atau sifilis, dengan
penyensoran data pada kunjungan terakhir. Dalam analisis utama intentionto-treat, kami
melakukan penyesuaian untuk karakteristik dasar menggunakan model Cox proportional
hazards untuk waktu untuk mendeteksi seropositif HSV-2 atau sifilis. Dalam analisis
sekunder, penyesuaian juga dilakukan untuk percobaan (Rakai-1 atau Rakai-2), perubahan
dalam praktik seksual (jumlah pasangan seksual, penggunaan kondom, dan penggunaan
alkohol dengan hubungan seksual), dan gejala infeksi menular seksual (ulser genital, uretra,
dan disuria) selama masa tindak lanjut sebagai waktu bervariasi kovariat. Selain itu, kami
melakukan analisis yang diperlakukan dengan baik di mana subjek crossover (yaitu, subjek
dalam kelompok intervensi yang tidak menjalani operasi dan mereka yang berada dalam
kelompok kontrol yang menjalani operasi di tempat lain) dikelompokkan sesuai dengan status
sirkumsisi mereka yang sebenarnya.

Kami menggunakan regresi Poisson untuk memperkirakan rasio tingkat kejadian, rasio
risiko untuk prevalensi, dan interval kepercayaan 95%. Rincian tambahan mengenai analisis
subkelompok kejadian infeksi HSV-2 menurut analisis kovariat dan HPV tersedia dalam
lampiran tambahan. Tingkat praktik seksual dan gejala infeksi menular seksual ditabulasikan
pada setiap kunjungan tindak lanjut, dan perbedaan antara kedua kelompok studi dinilai
dengan penggunaan uji chi-square. Semua nilai P yang dilaporkan dua sisi dan belum
disesuaikan untuk beberapa pengujian.

Hasil

Subjek

Subjek didaftarkan dalam percobaan Rakai-1 dari bulan September 2003 sampai
September 2005 dan dalam percobaan Rakai-2 dari bulan Februari 2004 sampai Desember
2006. Dari 6396 subjek yang pada awalnya diskrining dalam uji coba Rakai-1 dan Rakai-2,
3003 dikeluarkan dari analisis yang dilaporkan di sini karena status HSV-2 atau HIV-1 yang
sudah ada sebelumnya atau yang tidak pasti (Gambar 1). Untuk analisis untuk mengetahui
serokonversi HSV-2, kami mengevaluasi 3393 subyek HIV-negatif, HSV-2-negatif, tidak
disunat antara usia 15 dan 49 tahun; dari subjek ini, 1684 telah secara acak menjalani
sirkumsisi langsung (kelompok intervensi) dan 1709 untuk menjalani sirkumsisi dalam 24
bulan (kelompok kontrol). Tingkat retensi pada 24 bulan adalah 81,9% (1370 dari 1673
subjek) pada kelompok intervensi dan 82,0% (1395 dari 1701) subjek pada kelompok
kontrol.

Untuk populasi penelitian HSV-2, karakteristik sosiodemografi awal dan tingkat

praktik seksual dan gejala infeksi menular seksual serupa pada kedua kelompok studi (Tabel
1). Subjek yang terdaftar dalam percobaan Rakai-2 memiliki profil risiko seksual yang lebih
tinggi saat mendaftar daripada subjek dalam percobaan Rakai-1 karena percobaan Rakai-2
mengizinkan pendaftaran subjek yang menolak untuk belajar status HIV mereka, sedangkan
uji coba Rakai-1 diperlukan penerimaan hasil HIV. Subjek Rakai-2 secara signifikan lebih
tua dari pada percobaan Rakai-1, lebih mungkin untuk saat ini atau sudah pernah menikah,
memiliki jumlah pasangan seksual yang lebih tinggi di tahun sebelumnya, dan memiliki
tingkat penggunaan alkohol yang lebih tinggi dengan seks dalam 6 bulan sebelumnya.

Sirkumsisi pada Laki-Laki dan Kejadian HSV-2

Pada 24 bulan pada populasi intention-to-treat, infeksi HSV-2 terdeteksi pada 114
subyek pada kelompok intervensi dan pada 153 subjek pada kelompok kontrol (Gambar 2).
Probabilitas kumulatif infeksi HSV-2 selama periode 24 bulan lebih rendah pada kelompok
intervensi (7,8%) dibandingkan kelompok kontrol (10,3%) dengan rasio bahaya yang tidak
disesuaikan 0,75 (95% CI, 0,60 sampai 0,94; P = 0,02). Setelah disesuaikan dengan
karakteristik pendaftaran dan tingkat praktik seksual dan gejala infeksi menular seksual, rasio
hazard adalah 0,72 (95% CI, 0,56 sampai 0,92; P = 0,008). Setelah penyesuaian untuk
kovariat bervariasi waktu selama masa tindak lanjut, rasio bahaya adalah 0,77 (95% CI, 0,62
sampai 0,97; P = 0,03). Dalam analisis as-treatment, rasio bahaya yang tidak disesuaikan
untuk deteksi infeksi adalah 0,73 (95% CI, 0,59 sampai 0,93; P = 0,01); Setelah disesuaikan
dengan karakteristik awal, rasio hazard adalah 0,72 (95% CI, 0,59 sampai 0,91; P = 0,009).

Dalam analisis data yang terpisah dari uji coba Rakai-1 dan Rakai-2, sirkumsisi pada
laki-laki mengurangi kejadian infeksi HSV-2 pada kedua percobaan tersebut. Dalam uji coba
Rakai-1, probabilitas kumulatif infeksi HSV-2 pada 24 bulan pada populasi intention to-treat
lebih rendah pada kelompok intervensi (7,7%) dibandingkan kelompok kontrol (9,9%),
dengan rasio bahaya yang tidak disesuaikan 0,77 (95% CI, 0,59 sampai 0,99). Pada
percobaan Rakai-2, probabilitas kumulatif infeksi HSV-2 adalah 8,6% pada kelompok
intervensi dan 14,0% pada kelompok kontrol (rasio hazard yang tidak disesuaikan, 0,59; 95%
CI, 0,27 sampai 1,27). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam keberhasilan uji coba
Rakai-1 dan percobaan Rakai-2 (P = 0,52 untuk interaksi).

Tingkat kumulatif serokonversi HSV-2 per 100 orang-tahun, praktik seksual, dan gejala
infeksi menular seksual ditunjukkan pada Gambar 3. Secara keseluruhan, kejadian infeksi
HSV-2 lebih rendah di antara subyek yang disirkumsisi, dan tidak ada perbedaan yang
signifikan. dalam rasio bahaya dalam analisis subkelompok. Subjek yang melaporkan gejala
infeksi menular seksual memiliki insiden infeksi HSV-2 yang lebih tinggi daripada subjek
tanpa gejala. Pada 24 bulan, tingkat prevalensi kumulatif gejala selangkangan penyakit ulkus
genital lebih tinggi di antara subyek dengan serokonversi HSV-2 (10,3%) dibandingkan
subjek tanpa serokonversi (2,7%) (risiko relatif, 3,78; 95% CI, 2,87 sampai 4,98 ; P <0,001).

Untuk populasi penelitian HSV-2, tingkat praktik seksual yang distratifikasi menurut
status sirkumsisi ditunjukkan pada Tabel 2. Pada 6 bulan, penggunaan kondom yang
dilaporkan lebih tinggi pada kelompok intervensi dibandingkan kelompok kontrol (P <0,001),
namun tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok studi yang diamati
setelahnya. Tidak ada perbedaan antar kelompok yang signifikan dalam jumlah pasangan
seksual yang dilaporkan, namun hubungan seksual di luar nikah lebih sering dilaporkan oleh
subyek pada kelompok intervensi dibandingkan kelompok kontrol, dan perbedaan ini
signifikan pada 12 dan 24 bulan (P = 0,04 dan P = 0,03, masing-masing). Pada semua interval
follow up, tingkat penggunaan alkohol yang dilaporkan dengan hubungan seksual lebih tinggi
pada kelompok kontrol dibandingkan kelompok intervensi, perbedaan yang signifikan pada
usia 6, 12, dan 24 bulan. Hubungan seksual transaksional yang dilaporkan (yang
didefinisikan sebagai pertukaran seks untuk uang atau hadiah) jarang terjadi, dan tingkat
tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok studi. Penyakit ulkus genital lebih
sering terjadi pada kelompok kontrol dibandingkan pada kelompok intervensi pada usia 6
bulan (P <0,001), 12 bulan (P <0,001), dan 24 bulan (P = 0,02). Namun, tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kedua kelompok dalam melaporkan genital discharge atau disuria.

Sirkumsisi pada Laki-Laki dan Kejadian Sifilis

Untuk mengetahui khasiat sirkumsisi dalam mencegah sifilis, subjek yang diuji negatif
untuk infeksi HIV dan T. pallidum pada awal dievaluasi untuk infeksi T. pallidum aktif
selama masa tindak lanjut. Karakteristik pendaftaran serupa pada kedua kelompok studi. Pada
24 bulan, sifilis terdeteksi pada 50 dari 2083 subjek (2,4%) pada kelompok intervensi,
dibandingkan dengan 45 dari 2143 subyek (2,1%) pada kelompok kontrol (rasio hazard, 1,14;
95% CI, 0,77 sampai 1,75; P = 0,50). Penyesuaian untuk karakteristik pendaftaran dan
tingkat praktik seksual dan gejala infeksi menular seksual tidak secara signifikan
mempengaruhi perkiraan khasiat khitan ini (rasio hazard yang disesuaikan, 1,10; 95% CI,
0,75 sampai 1,65; P = 0,44).

Sirkumsisi pada laki-laki dan prevalensi HPV

Secara keseluruhan, karakteristik sosiodemografi awal dan tingkat praktik seksual dan
gejala infeksi menular seksual serupa pada dua kelompok studi untuk subyek pada populasi
HPV (lihat tabel di Lampiran Tambahan). Pada saat pendaftaran, prevalensi genotipe HPV
berisiko tinggi adalah 38,1% pada kelompok intervensi dan 37,1% pada kelompok kontrol (P
= 0,79).

Dalam analisis utama intention-to-treat pada 24 bulan, genotipe HPV berisiko tinggi
terdeteksi pada 42 dari 233 subjek pada kelompok intervensi (18,0%), dibandingkan dengan
80 dari 287 subjek pada kelompok kontrol (27,9%), dengan rasio risiko yang tidak
disesuaikan 0,65 (95% CI, 0,45 sampai 0,94; P = 0,01) (Tabel 3). Penyesuaian untuk
karakteristik dan tingkat partisipasi praktik seksual dan gejala infeksi menular seksual tidak
secara signifikan mempengaruhi perkiraan ini (rasio risiko yang disesuaikan, 0,65; 95% CI,
0,46 sampai 0,90; P = 0,009). Ketika analisis terbatas pada subyek yang memiliki sampel
positif betaglobin pada kunjungan 24 bulan, genotipe HPV berisiko tinggi terdeteksi pada 32
dari 215 subjek (14,9%) pada kelompok intervensi, dibandingkan dengan 69 dari 260 subjek
(26,5 %) pada kelompok kontrol (rasio risiko, 0,56; 95% CI, 0,37 sampai 0,85; P = 0,007).
Pada 24 bulan, beberapa genotipe HPV berisiko tinggi terdeteksi pada 10 dari 233 subjek
(4,3%) pada kelompok intervensi dan di 35 dari 287 subjek (12,2%) pada kelompok kontrol
(rasio risiko, 0,35; CI 95%, 0,17 sampai 0,71; P = 0,004). Prevalensi genotipe HPV non-
risiko tinggi pada kunjungan 24 bulan juga lebih rendah pada kelompok intervensi (26,2%)
dibandingkan kelompok kontrol (39,4%) (rasio risiko, 0,66; 95% CI, 0,49 sampai 0,91; P =
0,01).
 Diskusi

Dalam penelitian kami, sirkumsisi pada anak dan remaja laki-laki di pedesaan Uganda
secara signifikan mengurangi kejadian infeksi HSV-2 dan prevalensi infeksi HPV selama 24
bulan masa tindak lanjut namun tidak mempengaruhi kejadian sifilis. Khasiat sirkumsisi
untuk pencegahan kejadian HSV-2 dan prevalensi HPV masing-masing adalah 25% dan 35%.
Penyesuaian menghasilkan peningkatan kemanjuran yang sederhana hingga 28% untuk
infeksi HSV-2 namun tidak mengubah khasiat infeksi HPV. Temuan ini sesuai dengan
penelitian observasional, di mana penurunan tingkat infeksi HSV-2 dan HPV dikaitkan
dengan penyunatan dan dengan hasil satu percobaan klinis, yang menunjukkan bahwa
sirkumsisi mengurangi risiko infeksi HPV. Temuan ini, bersamaan dengan percobaan
sebelumnya, menunjukkan bahwa sirkumsisi sekarang harus diterima sebagai intervensi yang
manjur untuk mengurangi infeksi heteroseksual dengan HSV-2, HPV, dan HIV pada remaja
laki-laki dan laki-laki. Namun, harus ditekankan bahwa perlindungan hanya bersifat parsial,
dan sangat penting untuk mempromosikan praktik seks aman.

Mekanisme biologis untuk pengurangan tingkat infeksi HSV-2 dan HPV dengan cara
sirkumsisi dapat melibatkan faktor anatomis, faktor seluler, atau keduanya. Pencabutan kulit
khitan di atas poros selama hubungan seksual memperlihatkan mukosa preputial dalam ke
cairan vagina dan serviks dan juga dapat menyebabkan microtears selama hubungan seksual,
terutama pada frenulum. Kavitas subpreputial yang lembab dapat memberikan lingkungan
yang baik untuk kelangsungan hidup HSV-2 dan HPV dan infeksi epitel konsekuen. Baik
HSV-2 dan HPV bereplikasi pada sel epitel epidermis dan dermis dan mukosa bagian dalam
kulup ringan keratinized, yang dapat memfasilitasi akses HSV-2 dan HPV ke sel epitel yang
mendasari pada anak laki-laki dan pria remaja yang tidak disirkumsisi. Setelah disirkumsisi
dan keratinisasi bekas luka operasi, risiko infeksi epitel semacam itu mungkin berkurang.

Dalam penelitian observasional, infeksi genital HSV-2 dikaitkan dengan peningkatan

risiko penularan HIV. Dalam penelitian kami, kami menemukan bahwa sirkumsisi pada laki-
laki mengurangi tingkat penyakit ulseratif genital simtomatik. Sejak penyakit genital ulseratif
dan infeksi HSV-2 keduanya dianggap sebagai kofaktor dalam penularan HIV pada laki-laki
yang disirkumsisi dapat memberikan perlindungan terhadap perolehan HIV dengan
mengurangi risiko infeksi HSV-2 dan ulkus kelaminnya yang terkait. Namun, kemungkinan
mengacaukan karena praktik seksual yang berkorelasi dengan tingginya risiko penularan
tidak bisa dikesampingkan. Dua uji coba penekanan HSV-2 pada subjek positif HIV-negatif
HSV-2 tidak menunjukkan perlindungan terhadap perolehan HIV, yang menunjukkan bahwa
diperlukan lebih banyak penelitian untuk mengakuisisi infeksi HSV-2 dan HIV.

Sehubungan dengan penggunaan sirkumsisi untuk mencegah infeksi HPV, penelitian

kami terbatas, karena hanya terbatas pada subkelompok subyek yang diamati pada saat
pendaftaran dan pada 24 bulan. Dalam kelompok intervensi dan kontrol, subjek ini mungkin
mewakili populasi subjek kepatuhan yang dapat dipilih sendiri berisiko tinggi terinfeksi HPV
daripada populasi umum; faktor ini bisa berakibat meremehkan khasiat sirkumsisi pada laki-
laki. Selain itu, karena sampel dievaluasi hanya pada 24 bulan, kami terbatas pada
kemampuan kami untuk menentukan apakah prevalensi HPV yang berkurang setelah
sirkumsisi disebabkan oleh berkurangnya perolehan HPV, tingkat HPV yang meningkat, atau
keduanya. Namun demikian, temuan ini, bersamaan dengan data dari penelitian observasional
dan satu percobaan di Afrika Selatan, menunjukkan khasiat sirkumsisi dalam menurunkan
prevalensi HPV pada remaja laki-laki dan laki-laki.

Sirkumsisi pada laki-laki sekarang telah terbukti dapat menurunkan tingkat infeksi
HIV, HSV-2, dan HPV pada laki-laki dan trikomoniasis dan vaginosis bakteri pada pasangan
wanita mereka. Sirkumsisi juga mengurangi ulserasi simtomatik pada laki-laki dan
perempuan HIV-negatif dan laki-laki HIV-positif. Dengan demikian, sirkumsisi pada laki-
laki mengurangi risiko beberapa infeksi menular seksual pada kedua jenis kelamin, dan
manfaat ini harus memandu kebijakan kesehatan masyarakat untuk program sirkumsisi pada
neonatal, remaja, dan orang dewasa.