Volume: 4 | Masalah: 8 | Agustus 2015 • ISSN No 2277 - 8179

Makalah Penelitian
Ilmu medis
Amira M. Bassam
Departemen Patologi Fakultas Kedokteran Universitas Kairo
Lubna O. Abdel-Salam
Departemen Patologi Fakultas Kedokteran Universitas Kairo
Dina A. Khairy
Departemen Patologi Fakultas Kedokteran Universitas Beni Soueif

Evaluasi Immunohistokimia ALK

Ekspresi pada Kanker Payudara
KATA KUNCI: Kanker payudara, ALK, Immunohis-
tochemistry

Studi ekstensif dilakukan untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang terlibat dalam genesis kanker payudara
dan untuk memahami genetik
dan mekanisme seluler yang dapat mengarahkan kita ke perawatan baru. ALK awalnya ditemukan sebagai
yang mendasarinya
faktor dalam patogenesis limfoma sel besar anaplastik. ALK diyakini menumbuhkan genesis tumor setelah
aktivasi oleh autokrin dan /
atau loop pertumbuhan paracrine yang melibatkan ligan ALK. Ekspresi ALK telah ditunjukkan dalam
berbagai tumor termasuk rhabdomyosarcoma,
neuroblastoma dan tumor neuroectodermal, glioblastoma, melanoma dan kanker payudara radang. 61
kasus kanker payudara wanita
dievaluasi secara imunohistokimia untuk ekspresi ALK dalam sel epitel ganas dan jaringan non-neoplastik
yang berdekatan, dan untuk
korelasi ekspresi dengan parameter klinis sebagai; usia, ukuran tumor, jenis tumor, tingkat tumor, stadium
tumor, status kelenjar getah bening,
embolisasi limfo-vaskular dermal, derajat infiltrasi limfositik dan ER, PR, ekspresi neu Her-2 dan tipe
molekuler. Delapan belas
kasus dari 61 (29,5% dari semua kasus) menunjukkan ekspresi sitoplasma positif untuk ALK pada epitel
ganas. 8 kasus positif menunjukkan
sitoplasma dan imunoreaktivitas nuklir komit. Ekspresi ALK diamati pada struktur normal seperti epitel
payudara, limfosit,
saraf dan fibroblas. Ekspresi pada epitel payudara normal terlokalisasi ke nukleus tanpa lokalisasi
sitoplasma. Sekarang
Studi menemukan korelasi yang tidak signifikan antara ekspresi ALK epitel maligna dan berbagai
parameter klinis, ER, PR,
Ekspresi neu-2 dan tipe molekulnya. Namun korelasi antara ekspresi ALK dan tipe histologis mendekati
signifikansi
(0,08), menyiratkan kecenderungan sedikit lebih tinggi untuk ekspresi ALK di antara karsinoma duktus
baik dalam bentuk murni atau campuran. Masalah keterlibatan
ALK dalam patogenesis dan perkembangan kanker payudara perlu evaluasi menyeluruh, terutama dengan
teknik molekuler. Sampai sekarang tidak ada estab-
lished link telah terdeteksi pada kanker payudara berbagai jenis termasuk karsinoma payudara radang.
Ketersediaan protein anti-ALK
Namun obat mendorong penelitian lebih lanjut untuk mendaftarkan pasien ke uji klinis mengevaluasi terapi
bertarget ALK.

pengantar
Di seluruh dunia, kanker payudara adalah kanker invasif yang paling umum
pada wanita [1]. Pada tahun 2008, kanker payudara menyebabkan 458.503 kematian
di seluruh dunia; 13,7% kematian akibat kanker pada wanita dan 6,0% dari semuanya
kematian akibat kanker untuk pria dan wanita bersama-sama [2]. Hari ini, luas
penelitian sedang dilakukan untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang terlibat dalam kanker payudara
asal dan untuk memahami mekanisme genetik dan seluler
yang dapat membawa kita ke perawatan baru [3].
Gen reseptor ALK TK terletak di 2p23.2 [4] dan termasuk
ke superfamili reseptor insulin. Struktur dosa ini -
reseptor transmembran rantai gle terdiri dari ekstraseluler
domain yang berisi urutan peptida sinyal terminal-N,
gether dengan situs pengikatan untuk ligan pengaktif ALK;
pleiotrophin, dan midkine [5]. ALK awalnya ditemukan sebagai
faktor yang mendasari patogenesis sel besar anaplastik
limfoma (ALCL) [6]. ALK biasanya memiliki distribusi terbatas
dalam sel mamalia, ditemukan pada level signifikan hanya di
sistem saraf selama perkembangan embrionik. Protein
penurunan ekspresinya selama kehamilan dan pada ibu dewasa
Ekspresi ALK mals terbatas pada sel saraf langka dan tersebar
pericytes dan sel endotel setelah kelahiran [7].

ALK diyakini dapat menumbuhkan genesis tumor setelah aktivasi oleh

loop pertumbuhan autokrin dan / atau parakrin yang melibatkan yang dilaporkan
Ligan ALK, pleiotropin, dan midkine [8]. Ekspresi ALK
telah ditunjukkan pada berbagai tumor termasuk rhabdomyosar-
koma [9], neuroblastoma dan tumor neuroectodermal [10], glio-
blastoma [11] dan melanoma [12]. Selain itu, penguat gen ALK
fikasi adalah fitur umum dari kanker payudara inflamasi [13

Mutasi titik gen reseptor ALK TK telah ditemukan di

6 hingga 8% dari neuroblastoma primer. Memiliki mutasi garis kuman
telah diidentifikasi dalam keluarga dengan lebih dari 1 saudara kandung dengan
roblastoma. Mutasi somatik dengan ALK tipe liar di cocok
DNA konstitusional juga telah dijelaskan dalam nonfamilial
kasus neuroblastoma. Mutasi ini terletak terutama di
Domain TK; yang paling sering menjadi muta- fungsi
tions F1174L dan R1275Q. Mutasi ini terkait dengan peningkatan ekspresi, fosforilasi, dan aktivitas kinase
dari
Protein ALK. Lebih lanjut, mereka telah terbukti memiliki sel Ba / F3
mengubah kapasitas. Dalam beberapa kasus, mutasi ini hidup berdampingan
dengan peningkatan jumlah gen ALK [14]

Pendekatan terapeutik yang terdiri dari terapi gen dan immu-

notherapy menargetkan molekul ini memegang janji [15], di antara
mereka Crizotinib dapat dicatat [16]. Meski awalnya dirancang
terhadap reseptor faktor pertumbuhan hepatosit (c-Met), Crizo-
tinib (PF-2341066) adalah molekul kecil yang kuat, bersaing dengan ATP
penghambat fosforilasi ALK dan varian onkogeniknya,
tersedia dalam formulasi oral [17]

Studi kami bertujuan untuk menganalisis ekspresi ALK dalam jaringan yang
didapat dari kanker payudara manusia menggunakan imunohistokimia,
membandingkan pola ekspresi dengan jaringan non-neoplastik yang berdekatan
menuntut dan mengkorelasikan ekspresi dengan prognostik klinopatologis
faktor dari semua kasus untuk meningkatkan kemungkinan yang secara konstit
ALK oncoprotein yang diberikan dapat berkontribusi pada patogenesis dan
perkembangan kanker payudara dan dengan demikian dapat menjadi target immu-
notherapy dan terapi gen

Material dan metode

Desain studi
Studi cross-sectional retrospektif di mana sampel jaringan tumor
diperoleh dari blok parafin dari 61 wanita kanker payudara
pasien, yang menjalani mastektomi radikal atau eksisi luas
dan izin aksila, antara Januari dan Desember 2013 di
sebuah laboratorium swasta. Sampel jaringan tumor ini telah diperbaiki di
10% buffer formalin dan tertanam dalam parafin. Data klinis
pasien dikumpulkan dari file (usia), dan juga
data topathologis (ukuran tumor, tipe tumor, tingkat tumor, tumor
stadium, status kelenjar getah bening, embolisasi limfo-vaskular dermal,
tingkat infiltrasi limfositik).
Studi histopatologis
Bagian yang ditempelkan parafin dengan formalin (tebal 4 μm)
dipasang pada slide kaca dan mengalami pewarnaan H&E, dan
kemudian slide diperiksa secara patologis untuk merevisi histopatologi.
tipe logis, tingkat tumor, adanya emboli limfo-vaskular
dan tingkat infiltrasi limfositik. ER yang sudah tersedia,
Status pewarnaan imunohistokimia PR dan Her2 untuk setiap kasus
diambil dari file pasien (awalnya dilakukan sebagai rutin
langkah prognostik dan terapi).
Keadaan aktivitas immunoreaktivitas estrogen dan progesteron
Menurut sistem skor cepat direkam dari file pasien.
Pasien dengan skor 2 atau kurang dianggap sebagai ER dan PR nega-
tive dan mereka dengan skor di atas dua dianggap sebagai ER dan
PR positif. Pewarnaan imunohistokimia untuk HER2 adalah ulang
dijalin dgn tali juga. Skor 2+ atau 3+ dianggap 'positif' dan
skor 0 atau 1+ sebagai 'negatif'.
Pewarnaan imunohistokimia
Studi imunohistokimia dilakukan dengan menggunakan DAKO
Mouse Monoklonal Anti-Manusia CD246 (ALK) Ab (DAKO, Den-
menandai). Bagian jaringan dari blok yang ditanamkan parafin
ditempatkan pada slide yang diisi daya, dideparaffinisasi dalam xylene kemudian dipasang kembali
dibuat dalam konsentrasi alkohol yang menurun. Kinerja endogen
oksidase diblokir dengan menginkubasi bagian dengan 3% hidro-
gen peroksida dan jaringan permeabilisasi dengan menginkubasi
sampel dalam salin yang disangga Tris (TBS, pH 7,6) dengan Triton 1%
X-100. Slide ditempatkan dalam larutan kedok EDTA (pH ad-
justed to 8.0) ke dalam pressure cooker. 100–300 μl anti-primer primer
tubuh diencerkan sesuai dengan lembar data produk (rasio pengenceran:
2/100, pH: 6) dan ditambahkan ke setiap slide, direndam selama 40 menit.
1–2 tetes EnVision ™ + ditambahkan ke setiap bagian di ruangan
suhu. 100-400 μl reagen DAB (larutan pewarnaan) adalah
ditambahkan ke setiap bagian selama 10-15 menit. Setelah selesai
pengembangan, slide counterstained dalam hematoxylin. Akhirnya
mereka didehidrasi dalam alkohol, dibersihkan dalam xylene dan dipasang.
Slide antara langkah-langkah berturut-turut dibilas dalam buffer cuci.
Penilaian subyektif semi-kuantitatif dua independen
pengamat dilakukan dalam penelitian ini. Pewarnaan jaringan
Bagian gugatan dievaluasi oleh dua peneliti. Ekspresi ALK
pola, intensitas dan perluasan dinilai. Positif dari ekspresi
Sion dianggap dengan pewarnaan sedang atau intens pada lebih banyak
dari 10% populasi tumor; setara dengan skor (2+) atau (3+) di
beberapa seri lainnya. Tidak ada pewarnaan, pewarnaan kurang dari 10% atau
pewarnaan samar pada lebih dari 10% populasi tumor, adalah
menyamping sebagai ekspresi tumor negatif; setara dengan skor (0) atau
(1+) di beberapa seri lainnya. Bagian anaplas- imunostained
Limfoma sel besar digunakan sebagai kontrol positif eksternal
dan bundel saraf imunostaining positif sebagai internal positif
kontrol.
Analisis statistik
Perangkat lunak IBM SPSS versi 20 digunakan untuk semua analisis statistik
ses. Hubungan antara status ALK dan klinikopatologi lainnya
parameter logis dinilai. Untuk variabel kuantitatif
mean dan standar deviasi digunakan, dan untuk yang kualitatif
prevalensi dan rasio digunakan. Berarti dibandingkan dengan
uji-t berpasangan siswa. Uji square Pearson Chi dan Fisher tepat
Tes digunakan untuk mendeteksi signifikansi korelasi, sinyal 2 sisi
Manfaat untuk setiap korelasi dipertimbangkan. Generalized Lin-
Model telinga; GLM (UNIANOVA) digunakan untuk membandingkan dua kelompok
(uji antara efek subjek). Semua nilai-P <0,05 dihasilkan
dari tes dua sisi dianggap signifikan.

Hasil
Dalam penelitian ini total kasus adalah 61 kanker payudara wanita
pasien, yang kisaran usianya antara (29-70) tahun dengan rata-rata
usia 52,1 tahun ± 10,8. Karsinoma duktus invasif merupakan 45
(73,8%) dari semua kasus yang diteliti, sedangkan lobular invasif dan campuran
karsinoma (lobular dan duktus) merupakan 8 kasus masing-masing (13,1%).
Ukuran tumor berkisar dari 1 hingga 11 cm dengan rata-rata 4,25 cm ±
2.5. Tumor kelas II merupakan mayoritas dari semua yang diteliti
kasus, 52 (85,2%) sementara kelas III adalah 9 kasus (14,8%). Perihal
stadium tumor, 8 kasus T1 (13,1%), 32 kasus T2 (52,5%),
11 kasus adalah T3 (18%) dan 10 kasus adalah T4 (16,4%). Empatpuluh
lima kasus memiliki metastasis kelenjar getah bening (73,8%), N1 adalah 15 kasus
(24,6%), N2 adalah 13 kasus (21,3%) dan N3 adalah 17 kasus (27,9%).
Emboli vaskular dermis hanya terlihat pada 6 kasus (9,8%), tetapi tidak
terlihat di sebagian besar kasus; 55 (90,2%). Intensitas lym-
infiltrasi phytic baik ringan pada 44 kasus (72,1%), sedang
makan di 13 kasus (21,3%) atau ditandai dalam 4 kasus (6,6%). ER positif
ekspresi terdeteksi pada 43 (70,5%) dari total kasus dan tidak ada
dikirim dalam 18 kasus (29,5%). Ekspresi positif PR terdeteksi di
35 kasus (57,4%) dan tidak ada dalam 26 kasus (42,6%). Pos HER2
ekspresi itive terdeteksi pada 14 (23%) dari total kasus dan
tidak ada dalam 47 kasus (77%). Berdasarkan imun reseptor hormon
reaktivitas, 43 (70,4%) kasus adalah tipe luminal, 11 (18%) adalah
triple negative dan 7 (11,6%) adalah Her-2 yang diperkaya.
Delapan belas kasus dari 61 (29,5% dari total kasus) menunjukkan positif
ekspresi sitoplasma untuk ALK pada epitel ganas, 14 tahun
kasus positif adalah NOS karsinoma saluran invasif; mewakili-
31,1% dari total kasus NOS, 2 adalah lobular invasif dan 2 adalah lobular invasif
campuran duktus dan lobular; mewakili 25% dari total kasus dalam ei
tipe grup yang ada (gbr. 1). 8 kasus positif menunjukkan secara bersamaan
imunoreaktivitas sitoplasma dan nuklir. Ekspresi ALK adalah
diamati dalam semua kasus mengenai struktur normal pada payudara
epitel (gambar 2), limfosit, saraf dan fibroblas. Ekspresi-
Sion pada epitel payudara normal terlokalisasi pada nukleus
tanpa lokalisasi sitoplasma (gbr. 2). Distribusi
berbagai parameter klinis dan reseptor hormonal
status antara masing-masing kelompok positif dan negatif ALK adalah ilus-
dilacak pada tabel 1 dan tabel 2.
Korelasi antara ekspresi ALK epitel ganas
dan berbagai parameter klinis; umur, ukuran tumor,
jenis tumor, tingkat tumor, stadium tumor, status kelenjar getah bening,
embolisasi limfo-vaskular mal, derajat infeksi limfositik
penyaringan; seperti yang diilustrasikan oleh tes statistik yang berbeda semuanya
tidak signifikan (tabel 1). Namun nilai p dari korelasi
hubungan antara ekspresi ALK dan tipe histologis dekat
signifikansi (0,083), menyiratkan kecenderungan ALK sedikit lebih tinggi
ekspresi di antara karsinoma duktus apakah dalam murni atau campuran
formulir. Korelasi antara ekspresi ALK dan ER, PR,
Ekspresi neu-2 dan tipe molekulernya semuanya juga non-
signifikan (tabel. 2).

Tabel 1: Korelasi antara ekspresi ALK dan lainnya

parameter klinis.
Ekspresi ALK
Negatif = 43
(100%)
Positif = 18
(100%)
Faktor-faktor
N (%)
N (%)
Nilai P
Signifikansi
tongkat
Umur (thn)
Berarti ± SD
53 ± 10.4
50.2 ± 11.97
0,481 * NS
Tumor
Ukuran (cm)
Berarti ± SD
4.33 ± 2.6 cm 4.07 ± 2.3 cm 0.87 *
NS
Histologik
mengetik
Duct Carci-
noma
31 (72%)
14 (77,8%)
0,083 ® NS
Karnaval lobular
noma
6 (14%)
2 (11,1%)
Tipe campuran
6 (14%)
2 (11,1%)
Kelas
II
37 (86%)
15 (83,3%)
0,500 α NS
AKU AKU AKU
6 (14%)
3 (17,6%)
Tahap Tumor
T1
6 (14%)
2 (11,1%)
0,238 ® NS

T2
23 (53,5%)
9 (50%)
T3
7 (16,3%)
4 (22,2%)
T4
7 (16,3%)
3 (16,7%)
Metoda Nodal-
tasis
-Ve
14 (32,6%)
2 (11,1%)
0,500 α NS
+ Ve
29 (67,4%)
16 (88,9%)
N Stage
N0
14 (32,6%)
2 (11,1%)
0,213 ® NS
N1
11 (25,6%)
4 (22,2%)
N2
6 (14%)
7 (38,9%)
N3
12 (27,9%)
5 (27,8%)
Emermal Dermal
boli
-Ve
38 (88,4%)
17 (94,4%)
0,500 α NS
+ Ve
5 (11,6%)
1 (5,6%)
Limfositik
Menyusup
Ringan
0 (0%)
4 (22,2%)
0,199 ® NS
Moderat
35 (81,4%)
9 (50%)
Ditandai
8 (18,6%)
5 (27,8%)
* Uji-t berpasangan siswa, uji eksak Fisher, ® Pearson Chi
tes kuadrat
Tabel 1: Korelasi antara ekspresi ALK dan hormonal
status reseptor.
Ekspresi ALK
Negatif = 43
(100%)
Positif = 18
(100%)
Faktor-faktor
N (%)
N (%)
Nilai P Signifikansi
Estrogen
reseptor
-Ve
14 (32,6%)
4 (22,2%) 0,500
α
NS
+ Ve
29 (67,4%)
14 (77,8%)
Progesteron
reseptor
-Ve
19 (44,2%)
7 (38,9%) 0,500
α
NS
+ Ve
24 (55,8%)
11 (61,1%)
Her2 / neu
-Ve
10 (23,2%)
4 (22,2%) 0,500
α
NS
+ Ve
33 (76,8%)
14 (77,8%)
Molekuler
jenis
Luminal
29 (67,4%)
14 (77,8%) 0,214 β NS
Rangkap tiga
negatif
9 (21,1%)
2 (11,1%) 0,361 β NS
Her-2
diperkaya
5 (11,5%)
2 (11,1%) 0,258 β NS
Tes eksak Fisher, β UNINOVA (GLM)
Fjgure (1): Invasive duct carcinoma (NOS) menunjukkan positif
ekspresi ALK.
Gambar (2): Lobulus payudara normal dengan ALK nuklir positif
ekspresi dalam epitel acinar.

Diskusi
Kanker payudara berkembang melalui muta- genetik dan epigenetik
yang menderegulasi jalur onkogenik yang memulai lebih banyak
fenotipe kanker payudara yang agresif [18]. Identifikasi
mutasi ini sangat penting, karena, sekali diidentifikasi, itu
kemungkinan identifikasi mereka akan mengarah pada target baru untuk terapi
pengembangan tic dan berpotensi mengarahkan terapi yang diarahkan [3].
Studi saat ini menunjukkan ekspresi positif ALK on-
coprotein dalam 18 kasus dari 61 (29,5%). 14 dari kasus positif
karsinoma saluran invasif NOS; mewakili 31,1% dari total NOS
kasus, 2 lobular invasif dan 2 campuran duktal dan lobus
lar; mewakili 25% dari total kasus di kedua jenis grup. Ini
perluasan ekspresi positif jauh lebih rendah daripada yang dicapai
oleh Perez-Pinera et al. [3] yang menunjukkan bahwa 75% dari
karsinoma duktus infiltrasi, 50% lobulus infiltrasi
karsinoma menunjukkan ekspresi ALK positif. Juga Mehrjardi
dan Vaghefi [8] menemukan bahwa ALK diekspresikan pada 47% payudara
bagian kanker dianalisis di mana semua 8 karsinoma lobular invasif
adalah ALK-negatif dan sekitar 50% dari karsinoma duktal invasif
(Tipe NOS) dan karsinoma meduler adalah ALK-positif. Seperti itu
penurunan dalam penelitian kami dapat dijelaskan oleh variabilitas molekul
dan patogenesis genetik di berbagai lokasi geografis atau oleh
perbedaan dalam bagian pengolahan imunohistokimia, berbeda-
metode fiksasi dan pemrosesan jaringan, berbagai jenis
tibody digunakan untuk mendeteksi protein ALK atau dengan skoring perbedaan
sistem diterapkan di mana keduanya termasuk sampel dengan pewarnaan lemah
(+1) yang kami kecualikan dari kasus positif dalam penelitian kami.
Studi kami mengungkapkan pewarnaan sitoplasma dalam semua kasus positif
dengan 8 kasus menunjukkan sitoplasmik dan kekebalan nuklir bersamaan
munoreaktivitas. Ekspresi ALK diamati dalam semua kasus sebagai re
-
membangun struktur normal pada epitel payudara, limfosit,
saraf dan fibroblas. Ini sesuai dengan Perez-
Pinera et al. [3] yang menemukan bahwa ALK diekspresikan di payudara
sel kanker terlokalisasi pada sitoplasma dan ekspresi nuklir
ditemukan pada karsinoma lobular dan beberapa kasus meduler
jenis, dan dalam semua kasus dianalisis ALK juga diekspresikan dalam
dan fibroblas terkait dalam fokus sel kanker payudara,
serabut saraf, di epitel payudara normal dan di halus
sel-sel otot pembuluh darah. Juga Mehrjardi dan Vaghefi
[8] menemukan ALK terlokalisasi dalam sitosol dan nuklei serta sel
membran pada kanker payudara.
Epitel payudara normal dalam penelitian kami menunjukkan ex-ALK nuklir
hanya tekan. Temuan ini menyiratkan bahwa localiza sitoplasma -
tion dalam epitel ganas mungkin terkait dengan ALK menyimpang
ekspresi dengan mutasi atau amplifikasi. Ini berbeda dengan
baik Perez-Pinera et al. [3] dan Mehrjardi dan Vaghefi [8] siapa
menggambarkan distribusi ALK pada epitel payudara normal
sel yang akan dilokalisasi ke sitoplasma, dengan ekspresi yang lebih tinggi di
permukaan apikal dalam hubungan langsung dengan lumen duktus. Ini
titik perlu evaluasi lebih lanjut dengan korelasi ke mobilitas menyimpang
pergantian lecular, di mana genetik dan mo- bil berbeda yang menyimpang
jalur lecular yang terkait dengan ekspresi ALK yang berlebihan
dikaitkan dengan berbagai pola sitoplasma, nuklir dan
imunoreaktivitas membran sel.
Studi saat ini menemukan korelasi yang tidak signifikan antara
Ekspresi ALK epitel ligna dan berbagai klinopatologi-
parameter kal; usia, ukuran tumor, jenis tumor, tingkat tumor, tumor
stadium, status kelenjar getah bening, embolisasi limfo-vaskular dermal,
tingkat infiltrasi limfositik, ER, PR, ekspresi neu-2
dan tipe molekuler. Ini sesuai dengan hasil
Mehrjardi dan Vaghefi [8] yang tidak menemukan hubungan antara
Ekspresi ALK dan usia pasien, jenis dan tingkat tumor, pres
-
ence nekrosis, invasi vaskular, keterlibatan kulit, getah bening
metastasis nodus dan status reseptor hormon.
Namun p-value dari korelasi antara ekspresi ALK
-
Sion dan tipe histologis dalam penelitian kami dekat dengan signifikansi
(p = 0,083), menyiratkan kecenderungan sedikit lebih tinggi untuk ekspresi ALK
di antara karsinoma duktus baik dalam bentuk murni atau campuran. Ini

Kesimpulan
Kesimpulannya, masalah keterlibatan ALK dalam patogenesis dan
perkembangan kanker payudara perlu evaluasi menyeluruh, terutama oleh
teknik molekuler. Sampai sekarang belum ada tautan yang dibuat
terdeteksi pada kanker payudara berbagai jenis termasuk peradangan
karsinoma payudara. Namun ketersediaan obat protein anti-ALK
mendorong penelitian lebih lanjut untuk mendaftarkan pasien ke uji klinis
mengevaluasi terapi bertarget ALK.
titik perlu evaluasi lebih lanjut oleh studi molekuler untuk mutasi ALK
ons atau amplifikasi, karena ini mungkin terlibat dalam alternatif genetik
asi yang terlibat dalam munculnya karsinoma payudara tipe duktal.

Halaman 1
280
IJSR - JURNAL INTERNASIONAL PENELITIAN ILMIAH
Volume: 4 | Masalah: 8 | Agustus 2015 • ISSN No 2277 - 8179
Makalah Penelitian
Ilmu medis
Amira M. Bassam
Departemen Patologi Fakultas Kedokteran Universitas Kairo
Lubna O. Abdel-Salam
Departemen Patologi Fakultas Kedokteran Universitas Kairo
Dina A. Khairy
Departemen Patologi Fakultas Kedokteran Universitas Beni Soueif
Evaluasi Immunohistokimia ALK
Ekspresi pada Kanker Payudara
KATA KUNCI: Kanker payudara, ALK, Immunohis-
tochemistry
ABSTRAK
Studi ekstensif dilakukan untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang terlibat dalam genesis kanker payudara
dan untuk memahami genetik
dan mekanisme seluler yang dapat mengarahkan kita ke perawatan baru. ALK awalnya ditemukan sebagai
yang mendasarinya
faktor dalam patogenesis limfoma sel besar anaplastik. ALK diyakini menumbuhkan genesis tumor setelah
aktivasi oleh autokrin dan /
atau loop pertumbuhan paracrine yang melibatkan ligan ALK. Ekspresi ALK telah ditunjukkan dalam
berbagai tumor termasuk rhabdomyosarcoma,
neuroblastoma dan tumor neuroectodermal, glioblastoma, melanoma dan kanker payudara radang. 61
kasus kanker payudara wanita
dievaluasi secara imunohistokimia untuk ekspresi ALK dalam sel epitel ganas dan jaringan non-neoplastik
yang berdekatan, dan untuk
korelasi ekspresi dengan parameter klinis sebagai; usia, ukuran tumor, jenis tumor, tingkat tumor, stadium
tumor, status kelenjar getah bening,
embolisasi limfo-vaskular dermal, derajat infiltrasi limfositik dan ER, PR, ekspresi neu Her-2 dan tipe
molekuler. Delapan belas
kasus dari 61 (29,5% dari semua kasus) menunjukkan ekspresi sitoplasma positif untuk ALK pada epitel
ganas. 8 kasus positif menunjukkan
sitoplasma dan imunoreaktivitas nuklir komit. Ekspresi ALK diamati pada struktur normal seperti epitel
payudara, limfosit,
saraf dan fibroblas. Ekspresi pada epitel payudara normal terlokalisasi ke nukleus tanpa lokalisasi
sitoplasma. Sekarang
Studi menemukan korelasi yang tidak signifikan antara ekspresi ALK epitel maligna dan berbagai
parameter klinis, ER, PR,
Ekspresi neu-2 dan tipe molekulnya. Namun korelasi antara ekspresi ALK dan tipe histologis mendekati
signifikansi
(0,08), menyiratkan kecenderungan sedikit lebih tinggi untuk ekspresi ALK di antara karsinoma duktus
baik dalam bentuk murni atau campuran. Masalah keterlibatan
ALK dalam patogenesis dan perkembangan kanker payudara perlu evaluasi menyeluruh, terutama dengan
teknik molekuler. Sampai sekarang tidak ada estab-
lished link telah terdeteksi pada kanker payudara berbagai jenis termasuk karsinoma payudara radang.
Ketersediaan protein anti-ALK
Namun obat mendorong penelitian lebih lanjut untuk mendaftarkan pasien ke uji klinis mengevaluasi terapi
bertarget ALK.
pengantar
Di seluruh dunia, kanker payudara adalah kanker invasif yang paling umum
pada wanita [1]. Pada tahun 2008, kanker payudara menyebabkan 458.503 kematian
di seluruh dunia; 13,7% kematian akibat kanker pada wanita dan 6,0% dari semuanya
kematian akibat kanker untuk pria dan wanita bersama-sama [2]. Hari ini, luas
penelitian sedang dilakukan untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang terlibat dalam kanker payudara
asal dan untuk memahami mekanisme genetik dan seluler
yang dapat membawa kita ke perawatan baru [3].
Gen reseptor ALK TK terletak di 2p23.2 [4] dan termasuk
ke superfamili reseptor insulin. Struktur dosa ini -
reseptor transmembran rantai gle terdiri dari ekstraseluler
domain yang berisi urutan peptida sinyal terminal-N,
gether dengan situs pengikatan untuk ligan pengaktif ALK;
pleiotrophin, dan midkine [5]. ALK awalnya ditemukan sebagai
faktor yang mendasari patogenesis sel besar anaplastik
limfoma (ALCL) [6]. ALK biasanya memiliki distribusi terbatas
dalam sel mamalia, ditemukan pada level signifikan hanya di
sistem saraf selama perkembangan embrionik. Protein
penurunan ekspresinya selama kehamilan dan pada ibu dewasa
Ekspresi ALK mals terbatas pada sel saraf langka dan tersebar
pericytes dan sel endotel setelah kelahiran [7].
ALK diyakini dapat menumbuhkan genesis tumor setelah aktivasi oleh
loop pertumbuhan autokrin dan / atau parakrin yang melibatkan yang dilaporkan
Ligan ALK, pleiotropin, dan midkine [8]. Ekspresi ALK
telah ditunjukkan pada berbagai tumor termasuk rhabdomyosar-
koma [9], neuroblastoma dan tumor neuroectodermal [10], glio-
blastoma [11] dan melanoma [12]. Selain itu, penguat gen ALK
fikasi adalah fitur umum dari kanker payudara inflamasi [13].
Mutasi titik gen reseptor ALK TK telah ditemukan di
6 hingga 8% dari neuroblastoma primer. Memiliki mutasi garis kuman
telah diidentifikasi dalam keluarga dengan lebih dari 1 saudara kandung dengan
roblastoma. Mutasi somatik dengan ALK tipe liar di cocok
DNA konstitusional juga telah dijelaskan dalam nonfamilial
kasus neuroblastoma. Mutasi ini terletak terutama di
Domain TK; yang paling sering menjadi muta- fungsi
tions F1174L dan R1275Q. Mutasi ini terkait dengan
peningkatan ekspresi, fosforilasi, dan aktivitas kinase dari
Protein ALK. Lebih lanjut, mereka telah terbukti memiliki sel Ba / F3
mengubah kapasitas. Dalam beberapa kasus, mutasi ini hidup berdampingan
dengan peningkatan jumlah gen ALK [14].
Pendekatan terapeutik yang terdiri dari terapi gen dan immu-
notherapy menargetkan molekul ini memegang janji [15], di antara
mereka Crizotinib dapat dicatat [16]. Meski awalnya dirancang
terhadap reseptor faktor pertumbuhan hepatosit (c-Met), Crizo-
tinib (PF-2341066) adalah molekul kecil yang kuat, bersaing dengan ATP
penghambat fosforilasi ALK dan varian onkogeniknya,
tersedia dalam formulasi oral [17].
Studi kami bertujuan untuk menganalisis ekspresi ALK dalam jaringan yang
didapat dari kanker payudara manusia menggunakan imunohistokimia,
membandingkan pola ekspresi dengan jaringan non-neoplastik yang berdekatan
menuntut dan mengkorelasikan ekspresi dengan prognostik klinopatologis
faktor dari semua kasus untuk meningkatkan kemungkinan yang secara konstit
ALK oncoprotein yang diberikan dapat berkontribusi pada patogenesis dan
perkembangan kanker payudara dan dengan demikian dapat menjadi target immu-
notherapy dan terapi gen.
Material dan metode
Desain studi
Studi cross-sectional retrospektif di mana sampel jaringan tumor
diperoleh dari blok parafin dari 61 wanita kanker payudara
pasien, yang menjalani mastektomi radikal atau eksisi luas
dan izin aksila, antara Januari dan Desember 2013 di
sebuah laboratorium swasta. Sampel jaringan tumor ini telah diperbaiki di
10% buffer formalin dan tertanam dalam parafin. Data klinis
pasien dikumpulkan dari file (usia), dan juga
data topathologis (ukuran tumor, tipe tumor, tingkat tumor, tumor
stadium, status kelenjar getah bening, embolisasi limfo-vaskular dermal,
tingkat infiltrasi limfositik).
Studi histopatologis
Bagian yang ditempelkan parafin dengan formalin (tebal 4 μm)
dipasang pada slide kaca dan mengalami pewarnaan H&E, dan

IJSR - JURNAL INTERNASIONAL PENELITIAN ILMIAH

281
Volume: 4 | Masalah: 8 | Agustus 2015 • ISSN No 2277 - 8179
Makalah Penelitian
kemudian slide diperiksa secara patologis untuk merevisi histopatologi.
tipe logis, tingkat tumor, adanya emboli limfo-vaskular
dan tingkat infiltrasi limfositik. ER yang sudah tersedia,
Status pewarnaan imunohistokimia PR dan Her2 untuk setiap kasus
diambil dari file pasien (awalnya dilakukan sebagai rutin
langkah prognostik dan terapi).
Keadaan aktivitas immunoreaktivitas estrogen dan progesteron
Menurut sistem skor cepat direkam dari file pasien.
Pasien dengan skor 2 atau kurang dianggap sebagai ER dan PR nega-
tive dan mereka dengan skor di atas dua dianggap sebagai ER dan
PR positif. Pewarnaan imunohistokimia untuk HER2 adalah ulang
dijalin dgn tali juga. Skor 2+ atau 3+ dianggap 'positif' dan
skor 0 atau 1+ sebagai 'negatif'.
Pewarnaan imunohistokimia
Studi imunohistokimia dilakukan dengan menggunakan DAKO
Mouse Monoklonal Anti-Manusia CD246 (ALK) Ab (DAKO, Den-
menandai). Bagian jaringan dari blok yang ditanamkan parafin
ditempatkan pada slide yang diisi daya, dideparaffinisasi dalam xylene kemudian dipasang kembali
dibuat dalam konsentrasi alkohol yang menurun. Kinerja endogen
oksidase diblokir dengan menginkubasi bagian dengan 3% hidro-
gen peroksida dan jaringan permeabilisasi dengan menginkubasi
sampel dalam salin yang disangga Tris (TBS, pH 7,6) dengan Triton 1%
X-100. Slide ditempatkan dalam larutan kedok EDTA (pH ad-
justed to 8.0) ke dalam pressure cooker. 100–300 μl anti-primer primer
tubuh diencerkan sesuai dengan lembar data produk (rasio pengenceran:
2/100, pH: 6) dan ditambahkan ke setiap slide, direndam selama 40 menit.
1–2 tetes EnVision ™ + ditambahkan ke setiap bagian di ruangan
suhu. 100-400 μl reagen DAB (larutan pewarnaan) adalah
ditambahkan ke setiap bagian selama 10-15 menit. Setelah selesai
pengembangan, slide counterstained dalam hematoxylin. Akhirnya
mereka didehidrasi dalam alkohol, dibersihkan dalam xylene dan dipasang.
Slide antara langkah-langkah berturut-turut dibilas dalam buffer cuci.
Penilaian subyektif semi-kuantitatif dua independen
pengamat dilakukan dalam penelitian ini. Pewarnaan jaringan
Bagian gugatan dievaluasi oleh dua peneliti. Ekspresi ALK
pola, intensitas dan perluasan dinilai. Positif dari ekspresi
Sion dianggap dengan pewarnaan sedang atau intens pada lebih banyak
dari 10% populasi tumor; setara dengan skor (2+) atau (3+) di
beberapa seri lainnya. Tidak ada pewarnaan, pewarnaan kurang dari 10% atau
pewarnaan samar pada lebih dari 10% populasi tumor, adalah
menyamping sebagai ekspresi tumor negatif; setara dengan skor (0) atau
(1+) di beberapa seri lainnya. Bagian anaplas- imunostained
Limfoma sel besar digunakan sebagai kontrol positif eksternal
dan bundel saraf imunostaining positif sebagai internal positif
kontrol.
Analisis statistik
Perangkat lunak IBM SPSS versi 20 digunakan untuk semua analisis statistik
ses. Hubungan antara status ALK dan klinikopatologi lainnya
parameter logis dinilai. Untuk variabel kuantitatif
mean dan standar deviasi digunakan, dan untuk yang kualitatif
prevalensi dan rasio digunakan. Berarti dibandingkan dengan
uji-t berpasangan siswa. Uji square Pearson Chi dan Fisher tepat
Tes digunakan untuk mendeteksi signifikansi korelasi, sinyal 2 sisi
Manfaat untuk setiap korelasi dipertimbangkan. Generalized Lin-
Model telinga; GLM (UNIANOVA) digunakan untuk membandingkan dua kelompok
(uji antara efek subjek). Semua nilai-P <0,05 dihasilkan
dari tes dua sisi dianggap signifikan.
Hasil
Dalam penelitian ini total kasus adalah 61 kanker payudara wanita
pasien, yang kisaran usianya antara (29-70) tahun dengan rata-rata
usia 52,1 tahun ± 10,8. Karsinoma duktus invasif merupakan 45
(73,8%) dari semua kasus yang diteliti, sedangkan lobular invasif dan campuran
karsinoma (lobular dan duktus) merupakan 8 kasus masing-masing (13,1%).
Ukuran tumor berkisar dari 1 hingga 11 cm dengan rata-rata 4,25 cm ±
2.5. Tumor kelas II merupakan mayoritas dari semua yang diteliti
kasus, 52 (85,2%) sementara kelas III adalah 9 kasus (14,8%). Perihal
stadium tumor, 8 kasus T1 (13,1%), 32 kasus T2 (52,5%),
11 kasus adalah T3 (18%) dan 10 kasus adalah T4 (16,4%). Empatpuluh
lima kasus memiliki metastasis kelenjar getah bening (73,8%), N1 adalah 15 kasus
(24,6%), N2 adalah 13 kasus (21,3%) dan N3 adalah 17 kasus (27,9%).
Emboli vaskular dermis hanya terlihat pada 6 kasus (9,8%), tetapi tidak
terlihat di sebagian besar kasus; 55 (90,2%). Intensitas lym-
infiltrasi phytic baik ringan pada 44 kasus (72,1%), sedang
makan di 13 kasus (21,3%) atau ditandai dalam 4 kasus (6,6%). ER positif
ekspresi terdeteksi pada 43 (70,5%) dari total kasus dan tidak ada
dikirim dalam 18 kasus (29,5%). Ekspresi positif PR terdeteksi di
35 kasus (57,4%) dan tidak ada dalam 26 kasus (42,6%). Pos HER2
ekspresi itive terdeteksi pada 14 (23%) dari total kasus dan
tidak ada dalam 47 kasus (77%). Berdasarkan imun reseptor hormon
reaktivitas, 43 (70,4%) kasus adalah tipe luminal, 11 (18%) adalah
triple negative dan 7 (11,6%) adalah Her-2 yang diperkaya.
Delapan belas kasus dari 61 (29,5% dari total kasus) menunjukkan positif
ekspresi sitoplasma untuk ALK pada epitel ganas, 14 tahun
kasus positif adalah NOS karsinoma saluran invasif; mewakili-
31,1% dari total kasus NOS, 2 adalah lobular invasif dan 2 adalah lobular invasif
campuran duktus dan lobular; mewakili 25% dari total kasus dalam ei
tipe grup yang ada (gbr. 1). 8 kasus positif menunjukkan secara bersamaan
imunoreaktivitas sitoplasma dan nuklir. Ekspresi ALK adalah
diamati dalam semua kasus mengenai struktur normal pada payudara
epitel (gambar 2), limfosit, saraf dan fibroblas. Ekspresi-
Sion pada epitel payudara normal terlokalisasi pada nukleus
tanpa lokalisasi sitoplasma (gbr. 2). Distribusi
berbagai parameter klinis dan reseptor hormonal
status antara masing-masing kelompok positif dan negatif ALK adalah ilus-
dilacak pada tabel 1 dan tabel 2.
Korelasi antara ekspresi ALK epitel ganas
dan berbagai parameter klinis; umur, ukuran tumor,
jenis tumor, tingkat tumor, stadium tumor, status kelenjar getah bening,
embolisasi limfo-vaskular mal, derajat infeksi limfositik
penyaringan; seperti yang diilustrasikan oleh tes statistik yang berbeda semuanya
tidak signifikan (tabel 1). Namun nilai p dari korelasi
hubungan antara ekspresi ALK dan tipe histologis dekat
signifikansi (0,083), menyiratkan kecenderungan ALK sedikit lebih tinggi
ekspresi di antara karsinoma duktus apakah dalam murni atau campuran
formulir. Korelasi antara ekspresi ALK dan ER, PR,
Ekspresi neu-2 dan tipe molekulernya semuanya juga non-
signifikan (tabel. 2).
Tabel 1: Korelasi antara ekspresi ALK dan lainnya
parameter klinis.
Ekspresi ALK
Negatif = 43
(100%)
Positif = 18
(100%)
Faktor-faktor
N (%)
N (%)
Nilai P
Signifikansi
tongkat
Umur (thn)
Berarti ± SD
53 ± 10.4
50.2 ± 11.97
0,481 * NS
Tumor
Ukuran (cm)
Berarti ± SD
4.33 ± 2.6 cm 4.07 ± 2.3 cm 0.87 *
NS
Histologik
mengetik
Duct Carci-
noma
31 (72%)
14 (77,8%)
0,083 ® NS
Karnaval lobular
noma
6 (14%)
2 (11,1%)
Tipe campuran
6 (14%)
2 (11,1%)
Kelas
II
37 (86%)
15 (83,3%)
0,500 α NS
AKU AKU AKU
6 (14%)
3 (17,6%)
Tahap Tumor
T1
6 (14%)
2 (11,1%)
0,238 ® NS

Halaman 3
282
IJSR - JURNAL INTERNASIONAL PENELITIAN ILMIAH
Volume: 4 | Masalah: 8 | Agustus 2015 • ISSN No 2277 - 8179
Makalah Penelitian
T2
23 (53,5%)
9 (50%)
T3
7 (16,3%)
4 (22,2%)
T4
7 (16,3%)
3 (16,7%)
Metoda Nodal-
tasis
-Ve
14 (32,6%)
2 (11,1%)
0,500 α NS
+ Ve
29 (67,4%)
16 (88,9%)
N Stage
N0
14 (32,6%)
2 (11,1%)
0,213 ® NS
N1
11 (25,6%)
4 (22,2%)
N2
6 (14%)
7 (38,9%)
N3
12 (27,9%)
5 (27,8%)
Emermal Dermal
boli
-Ve
38 (88,4%)
17 (94,4%)
0,500 α NS
+ Ve
5 (11,6%)
1 (5,6%)
Limfositik
Menyusup
Ringan
0 (0%)
4 (22,2%)
0,199 ® NS
Moderat
35 (81,4%)
9 (50%)
Ditandai
8 (18,6%)
5 (27,8%)
* Uji-t berpasangan siswa, uji eksak Fisher, ® Pearson Chi
tes kuadrat
Tabel 1: Korelasi antara ekspresi ALK dan hormonal
status reseptor.
Ekspresi ALK
Negatif = 43
(100%)
Positif = 18
(100%)
Faktor-faktor
N (%)
N (%)
Nilai P Signifikansi
Estrogen
reseptor
-Ve
14 (32,6%)
4 (22,2%) 0,500
α
NS
+ Ve
29 (67,4%)
14 (77,8%)
Progesteron
reseptor
-Ve
19 (44,2%)
7 (38,9%) 0,500
α
NS
+ Ve
24 (55,8%)
11 (61,1%)
Her2 / neu
-Ve
10 (23,2%)
4 (22,2%) 0,500
α
NS
+ Ve
33 (76,8%)
14 (77,8%)
Molekuler
jenis
Luminal
29 (67,4%)
14 (77,8%) 0,214 β NS
Rangkap tiga
negatif
9 (21,1%)
2 (11,1%) 0,361 β NS
Her-2
diperkaya
5 (11,5%)
2 (11,1%) 0,258 β NS
Tes eksak Fisher, β UNINOVA (GLM)
Fjgure (1): Invasive duct carcinoma (NOS) menunjukkan positif
ekspresi ALK.
Gambar (2): Lobulus payudara normal dengan ALK nuklir positif
ekspresi dalam epitel acinar.
Diskusi
Kanker payudara berkembang melalui muta- genetik dan epigenetik
yang menderegulasi jalur onkogenik yang memulai lebih banyak
fenotipe kanker payudara yang agresif [18]. Identifikasi
mutasi ini sangat penting, karena, sekali diidentifikasi, itu
kemungkinan identifikasi mereka akan mengarah pada target baru untuk terapi
pengembangan tic dan berpotensi mengarahkan terapi yang diarahkan [3].
Studi saat ini menunjukkan ekspresi positif ALK on-
coprotein dalam 18 kasus dari 61 (29,5%). 14 dari kasus positif

Halaman 4
IJSR - JURNAL INTERNASIONAL PENELITIAN ILMIAH
283
Volume: 4 | Masalah: 8 | Agustus 2015 • ISSN No 2277 - 8179
Makalah Penelitian
REFERENSI
1. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ, Tan PH dan van de Vijver MJ. Klasifikasi WHO untuk tumor
payudara. 2012: IARC. Lyon. | 2. Boyle P dan Lev-
dalam B. Laporan Kanker Dunia. 2008: Badan Internasional untuk Penelitian Kanker. | 3. Perez-Pinera P,
Chang Y, Astudillo A, Mortimer J dan Deuel TF.
Limfoma kinase anaplastik diekspresikan dalam berbagai subtipe kanker payudara manusia. Biochem
Biophys Res Commun. 2007; 358 (2): 399-403. | 4. Morris SW, Kirstein MN, Valentine
MB, Dittmer KG, DN Shapiro, Saltman DL, dkk. Penggabungan gen kinase, ALK, ke gen protein
nukleolar, NPM, pada limfoma non-Hodgkin. Sains 1994; 263: 1281–4. | 5. Stoica
GE, Kuo A, Kekuatan C, Bowden ET, Penjualan EB, Riegel AT, dkk. Midkine berikatan dengan
lymphoma kinase (ALK) anaplastik dan bertindak sebagai faktor pertumbuhan untuk berbagai jenis sel. J
Biol Chem 2002;
277: 35990–8. | 6. Pulford K, Morris SW dan Turturro F. Anaplastic Limfoma Kinase Protein dalam
Kontrol Pertumbuhan dan Kanker. J Cell Physiol. 2004; 199 (3): 330-58. | 7. Li R dan Morris
SW. Pengembangan inhibitor molekul kecil anaplastik limfoma kinase (ALK) untuk terapi kanker. Med
Res Rev. 2008; 28 (3): 372-412. | 8. Mehrjardi AZ dan Vaghefi A. Expression
Protein Anaplastik Limfoma Kinase pada Kanker Payudara Manusia. Jurnal Ilmu Patologi Iran. 2013: 8 (1),
27 - 35 | 9. Ekspresi protein Pillay K, Govender D dan Chetty R. ALK di
rhabdomyosarcomas. Histopatologi. 2002; 41 (5): 461-7. | 10. Li XQ, Hisaoka M, Shi DR, Zhu XZ dan
Hashimoto H. Ekspresi limfoma kinase anaplastik pada tumor jaringan lunak:
sebuah studi imunohistokimia dan molekuler dari 249 kasus. Hum Pathol. 2004; 35 (6): 711-21. | 11.
Kekuatan P, Aigner A, Stoica GE, McDonnell K dan Wellstein A. Pleiotrophin pensinyalan
melalui limfoma kinase anaplastik membatasi laju pertumbuhan glioblastoma. J Biol Chem. 2002; 277
(16): 14153-8. 13. | 12. Pulford K, Lamant L, Espinos E, Jiang Q, Xue L, Turturro F,
et al. Ini muncul peran normal dan terkait penyakit limfoma kinase anaplastik. Cell Mol Life Sci. 2004; 61
(23): 2939-53. | 13. Tuma RS. Gen ALK diperkuat pada sebagian besar inflamasi-
kanker payudara. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 (2): 87-8. | 14. Janoueix-Lerosey I, Lequin D, Brugières L,
Ribeiro A, L Pontual, Combaret V, dkk. Mengaktifkan somatik dan germline
mutasi reseptor ALK kinase pada neuroblastoma. Alam. 2008; 455: 967–70. | 15. Cheng M, MR Puyuh,
Gingrich DE, Ott GR, Lu L, Wan W, dkk. CEP-28122, Sangat Ampuh dan
Inhibitor Selektif Aktif Secara Aktif Anaplastik Limfoma Kinase dengan Aktivitas Antitumor dalam Model
Eksperimental Kanker Manusia. Kanker Mol. 2012; 11 (3): 670-9. | 16. Cui JJ,
Tran-Dubé M, Shen H, Nambu M, Kung PP, Pairish M, dkk. Desain obat berbasis struktur crizotinib (PF-
02341066), inhibitor ganda ampuh dan selektif mesenchymal-epithelial
faktor transisi (c-MET) kinase dan limfoma kinase anaplastik (ALK). J Med Chem. 2011; 54 (18): 6342-
63. | 17. Zou HY, Li Q, Lee JH, Arango ME, McDonnell SR, Yamazaki S, et
Al. Penghambat molekul kecil dari c-Met, PF-2341066, menunjukkan kemanjuran antitumor cytoreductiv