ASPEK METASTASIS KARSINOMA SEL SKUAMOSA

PADA DAERAH KEPALA DAN LEHER

I. PENDAHULUAN
Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis sel karsinoma yang paling
banyak ditemukan pada manusia, seperti pada payudara, leher rahim, saluran
pernafasan, dan saluran pencernaan, termasuk rongga mulut.1

Karsinoma adalah suatu pertumbuhan ganas yang berasal dari sel

epitel.Karsinoma sel skuamosaatauSquamous cell carninoma berasal dari epitel
skuamosa mukosa yang cenderung mengalami infiltrasi dan metastase ke jaringan
sekitarnya, dan merupakan keganasan rongga mulut yang paling sering terjadi,
sekitar 90%,1 85% dari literatur yang berbeda.2

Karsinoma sel skuamosa lidah banyak dijumpai pada laki-laki dan mencapai
puncaknya pada dekade ke enam dan ke tujuh.3 Menurut literatur lain, mayoritas
penderita keganasan rongga mulut adalah pria, walaupun insidensi keganasan
lidah pada wanita meningkat secara progresif di USA hingga mencapai 47%
(1988-1997) dari 15% (1927-1934).4

Menurut distribusi lokasi di rongga mulut, lidah merupakan lokasi squamous

cell carninoma yang paling banyak terjadi, sekitar 35%, diikuti dasar rongga
mulut 30%, gingival mandibula 15%, mukosa bukal 10%, gingiva maksila 5%,
palatum durum 3%, dan retromolar 2%.2,5 Pada literatur lain insidensi karsinoma
sel skuamosa lidah adalah antara 25-40% dari karsinoma rongga mulut 5. Dari
literatur yang berbeda dikatakan lidah dan dasar rongga mulut merupakan lokasi
tersering terjadinya squamous cell carninoma di Negara Barat. Namun, di Negara
yang masyarakatnya banyak mengunyah tembakau dan buah pinang, trigonum
retromolar pad dan mukosa bukal merupakan lokasi tersering terjadinya
karsinoma ini.4

Tingkat perkembangan karsinoma lidah dapat digolongkan berdasarkan

sistem TNM klasifikasi yang dikeluarkan oleh AJCC (American Joint Committee

1
on Cancer). TNM (T : Tumor primer, N : Nodus limfatikus, dan M : Metastase).6
Insidensi tertinggi metastase squamous cell carninoma ke kelenjar getah bening
regional menurut klasifikasi TNM adalah N0 (50%), N1 & N2 (masing-masing
20%), dan N3 (10%).2

Tatalaksana terapi sangat tergantung dari stadium.7 Terapi pada tumor ini
meliputi pembedahan, radiasi, kemoterapi atau kombinasi. Terapi pembedahan
dapat berupa hemiglosektomi, eksisi luas serta rekonstruksi. Pemilihan cara
pembedahan ini tergantung dari ukuran lesi, lokasi lesi serta metastase yang
terjadi 3,8.

II. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Etiologi
Terjadinya karsinoma sel skuamosa rongga mulut merupakan proses
multifaktorial dan multitahapan. Hal ini meliputi faktor ekstrinsik yaitu faktor
lingkungan dan faktor instrinsik yaitu genetik. Tidak ada bahan kausatif atau
faktor yang dapat ditentukan sebagai bahan karsinogen secara tunggal, tetapi
kedua faktor ekstrinsik dan instrinsik bekerja bersama-sama. Faktor ekstrinsik
yang berperan dalam terjadinya kanker mulut adalah tembakau, mengunyah sirih,
alkohol, penyakit sifilis, malnutrisi, sinar matahari, dan faktor lain seperti paas
(pada perokok), trauma, dan iritasi pinggiran gigi yang tajam atau gigi tiruan,
kebersihan mulut yang kurang baik. Selain faktor di atas, virus human papilloma
diduga sebagai penyebab terjadinya karsinoma sel skuamosa. Dasar genetik
merupakan faktor instrinsik yang turut berperan dalam terbentuknya karsinoma
sel skuamosa. Kehilangan atau berubahnya kontrol dari siklus sel tampaknya
merupakan suatu faktor penentu dalam terbentuknya suatu kanker.
Kehilangan p53 merupakan salah satu abnormalitas genetik yang
ditemukan pada penderita karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Perubahan ke
arah keganasan telihat pada analisis yang dilakukan pada lesi awal dan jaringan
sekitar tumor yang memperlihatkan adanya peningkatan regulasi EGFr
(Epidermal Growth Factor Reseptor) pada jaringan normal dan pada epitel yang
mengalami displasia, penyimpangan pada kromoson 7 dan 17, dengan

2
meningkatnya jumlah polisomi. Kehilangan alel 3p, terlihat pada lesi-lesi
displasia rongga mulut, dan 9p pada lesi-lesi preinvasis.

2.2 Gambaran Klinis & Histopatologis

2.2.1 Gambaran Klinis
Tingkat permulaan dari karsinoma sel skuamosa, secara klinis tidak
memberikan gambaran yang jelas, dan hanyamenimbulkan rasa nyeri yang
minimal. Karsinoma sel skuamosa memiliki beberapa variasi gambaran klinis,
yaitu :
1. Eksofitik
Lesi ini memiliki permukaan yang tidak rata dan berpapil-
papil, dengan warna yang bervariasi dari sama dengan jaringan
sekitar sampai merah keputihan, tergantung dari keratin yang
terbentuk. Permukaan seringkali mengalami ulserasi dan pada
palpasi terasa keras (indurasi)
2. Endofitik
Lesi ini berbentuk cekung dan ireguler, terdapat
ulserasi,daerah sentral dibatasi oleh penggiran yang meninggi
berbentuk bulat (rolled border) yang berwarna merah keputihan.
Pinggiran yang meninggi ini merupakan akibat dari tumor yang
berinvasi ke bawal dan laterl ke jaringan epitel di bawahnya.
3. Leukoplakia dan eritoplakia
Keadaan leukoplakia dan ertitroplakia merupakan keadaan
awal sebelum terbentuknya suatu masa atau ulserasi. Gambaran
klinis ini identik dengan lesi premalignansi. Permukaan mukosa
secara khas akan berubah dengan terbentuknya karsinoma
endofitik atau eksofitik. Bila terjadi destruksi pada lapisan tulang
di bawahnya, dapat menimbulkan rasa sakit dan terlihat pada
gambaran radologisnya sebagai ’moth eaten’ radiolusensi dengan
tepi bergerigi.

3
2.2.2 Gambaran Histopatologis
Beberap tipe karsinoma sel skuamosa pada tahap tertentu tidak ditemukan
diferensiasi pada sel-sel, sehingga tidak mudah untuk membedakannya dengan sel
normal. Secara histopatologi, karsinoma sel skuamosa dibagai menjadi
berdiferensiasi baik, diferensiasi sedang, dan diferensiasi buruk.
Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi baik, ditandai oleh sel-selnya
sebagian besar masih mirip dengan sel normal. Mutiara epitel ditemukan pada
beberapa kasus, yang memperlihatkan pembentukan butir keratohialin dalam
sitoplasma yang terdapat tepat di bawah permukaan epitel. Massa keratohialin ini
bergabung membentuk kumpulan keratin yang dikenal sebagai mutiara keratin.
Karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi sedang, tampak adanya variasi dalam
ukuran sel-selnya, ukuran inti sel, hiperkromatik serta aktivitas mitosisnya lebih
banyak. Sedangkan pada karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk,tampak
ketidakteraturan sel dan cenderung memperlihatkan gambaran anaplasia yang sulit
untuk dikenali. Sel kanker tumbuh ke segala arah, menginfiltrasi jaringan ikat di
bawahnya, lapisan basal tidak terlihat dan sering menghilang (Gambar 3).

4
 Gambar 1. Gambaran histopatologis karsinoma sel skuamosa 5
A. Tumor berdiferensiasi baik
B. Tumor berdiferensiasi sedang
C. Tumor berdiferensiasi buruk

Sebagian besar karsinoma sel skuamosa rongga mulut adalah moderately

atau well differentiated (tingkat I dan II). Terlihat adanya gambaran mutiara-
mutiara keratin dan sel terkeratinisasi. Ditandai pula dengan adanya invasi ke
struktur jaringan di bawahnya berbentuk sarang-sarang kecil sel hiperkromatik.

2.4 METASTASIS

Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi

kelainan genetik, beberapa di antaranya tetap “silent”, tetapi beberapa yang lain
dapat mengakibatkan perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi
untuk bermetastasis atas pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer
element. Mutasi gen yang mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor
dapat bermigrasi ke tempat jauh dari induknya, terjadi bersamaan dengan mutasi

5
gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali,tetapi di lain fihak keberadaan
sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan medis, misalnya
pembedahan 9,10,11.
Proses berurutan mulai tumorigenesis, invasi dan metastasis digambarkan
sebagai berikut: 1) Aktivasi onkogen (transformasi); 2) proliferasi sel-sel yang
ditransformasi; 3) kemampuan sel tumor untuk menghindar dari
immunesurveillance; 4) suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan
penglepasan faktor-faktor angiogenesis; 5) invasi lokal dan destruksi komponen-
komponen matriks ekstraseluler dan parenkim; 6) migrasi sel tumor dari tempat
asalnya; 7) penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah; 8)
embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru; 9) sel-sel tumor
berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening; 10) menembus
pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru (gambar 2).

Gambar 2. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen 7.

Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai

organ, sel-sel tumor harus memiliki atau mampumengembangkan sifat / fenotip
metastasis. Tumor ganas diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas
genetik yang tinggi, sehingga meningkatkan kemungkinan untuk membentuk sel-
sel dengan fenotip metastasis10.

6
 Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). Pelbagai
penelitian pada binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk
jenis kanker tertentu. Pada proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif,
suatu kerusakan organ karena jejas atau radiasi dapat meningkatkan kejadian
metastasis. Fenomena demikian disebut sebagai inflammtory oncotaxis12.
Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas.Metastasis
sel kanker di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan
sel kanker dan kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi
kebutuhan sel kanker atau sel kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang
mampu merusak jaringan yang tidak mendukung sehingga menjadi lingkungan
mikro yang sesuai sel kanker tersebut.Misal limfosit B yang aktif, atau berbagai
sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor yang mengaktifkan
osteoklas, yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang.Hal
tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker
payudara di tulang. Pada metastasis kanker payudara di tulang, dijumpai adanya
peningkatan aktifitas cyclogenase, dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan
menurunkan insiden metastasis ke tulang. Adanya glikoprotein spesifik pada
dinding sel kanker yang akan berikatan dengan reseptor tertentu dari endotel
organ, juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada metastasis 12.

Proses invasi dan metastasis

Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker
pada jaringan normal) erat kaitannya dengan metastasis. Invasi merupakan
serangkaian proses, yang diawali dengan pengrusakan membran basalis yang
sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV. Akibat rusaknya membran basalis
tersebut, akan memungkinkan sel kanker masuk ke stroma dan jaringan ikat. Di
dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan glikoprotein laminin dan
fibronectin. Dengan rusaknya membran basalis, memungkinkan terjadinya ikatan
reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin&fibronectin. Selanjutnya
hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya
invasi. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan

7
kemampuan berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar
sel kanker 12.
Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel
kanker yang tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel
tersebut menjadi sel kanker yang dapat melakukan metastasis, dimana pada
transfection onkogen ras terjadi peningkatan ekspresi berbagai protease yang
diperlukan dalam proses invasi. Pada transfection onkogen ras memacu ekspresi
gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi. Pada
awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. Menurut teori mekanik
tersebut, invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang
terjadi dan proliferasi sel yang progresif. Namun banyak bukti yang kurang
menyokong teori ini. Seperti contoh pada tumor jinak (myoma uteri dan
fibroadenoma), keduanya jelas memberikan penekanan pada daerah di sekitarnya,
namun tidak dijumpai adanya invasi. Dari hasil peneliti in vitro yang dilakukan
oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984, tampaknya
proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan
mekanik saja12.
Kelompok lain, menyatakan bahwa invasi merupakan prosesyang aktif,
dan mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan
perkembangan biologi molekuler sel. Dasar teori ini memberikan kemungkinan
adanya kemampuan gerak amuboid sel kanker, sekresi enzim maupun mediator
yang diperlukan dalam proses invasi. Proses invasi merupakan proses bertahap
yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis12.
Proses invasi mempunyai tiga tahap12:
1. Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar, melalui
ikatan reseptor yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin
dan fibronectin.
2. Tahap kedua, sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel
tubuh untuk memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik.
3. Tahap ketiga, sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim
proteolitik, gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine
motility factors(AMFs).

8
 Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang
berhubungan dengan berbagai mediator, seperti protein yang dihasikan oleh
onkogen maupun reseptor yang dimiliki sel kanker atau host. Berbagai mediator
yang dihasilkan oleh berbagai onkogen, antara lain polipeptida yang dapat
memacu sintesis DNA. Collagenase kinase (tyrosin kinase) yang mengaktifkan
protein sitoskeletal dan membran, faktor pertumbuhan dan reseptor faktor
pertumbuhan. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan
baik otokrin maupun parakrin. Seperti pada melanoma dan kanker payudara,
kemampuan invasi tersebut ada hubungan dengan kemampuan sel kanker
memproduksi cathepsin12.

Onkogen dan metastasis

Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam
metastasis. Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21
menunjukkan korelasi dengan kemampuan metastasis, demikian pula bentuk
mutan gen ras, myc dan p53 yang menyebabkan transformasi sel dapat
meningkatkan kemampuan metastasis. Sejumlah gendiketahui terlibat dalam
metastasis, misalnya pLm59, pGm21, mts-1 dan pMeta-1. Yang paling banyak
mendapat perhatian adalah nm23. Kehilangan gen nm23 atau penurunan ekspresi
gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis, sehingga diduga
gen nm23 termasuk golongan gen suppresor. Ekspresi nm23 yang rendah
dijumpai pada kanker payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis
buruk13.Ekspresi gen nm23 yang tinggi menunjukkan prognosis yang lebih baik14.
Tabel 1 memperlihatkan berbagai gen yang terlibat dalam pengendalian
metastasis.

9
 Tabel 1. Gen yang dihubungkan dengan metastasis 11

Enzim-enzim proteolitik
Agar kaskade metastasis dapat dimulai, sel yang mengalami transformasi
bermigrasi dan menembus dinding pembuluh darah, dan begitu ia berada dalam
sirkulasi ia dapat menyebar ke seluruh tubuh. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut
bergerak di antara jaringan melalui suatu proses aktif, mencakup lisis sel-sel
pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler. Hal ini terjadi karena sel-sel tumor
dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik, seperti metalloprotease,
kolagenase, plasminogen, cathepsin, heparanase, hyaluronidase dan lain-
lain.Gambar 3 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam
metastasis.

Gambar 3. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya 9

10
 Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel
tumor untuk melakukan invasi. Pada keadaan ini, enzim-enzim inaktif (pro-
enzim/zymogen) disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator
yang lain yang diproduksi oleh sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya
(fibroblast, sel mastosit dan lain-lain) Di antara zymogen tersebut yang banyak
dipelajari adalah pro-cathepsin, plasminogen, prokolagenase, metalloprotease dan
plasminogen activator. (PA). Aktivasi plasminogen merupkan sistem proteolitik
ekstraseluler.Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi
plasmin serine protease. Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang
dapat menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain
menjadi bentuk aktif. Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi, yaitu
uPA (urokinase plasminogen activator) dan tPA (tissue plasminogen activator).
Berbagai penelitian membuktikan bahwa uPA diperlukan untuk migrasi dan
invasi. Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat merangsang sel-sel
sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke dalam
jaringan, tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease.
Karena itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses
dinamis, yang berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus
menerus. Sel-sel tumor yang bermetastasis harus terus menerus berinteraksi
dengan unsur-unsur pejamu, yaitu matriks ekstraseluler, fibroblast dalam stroma,
sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun.Bila faktor yang mendukung invasi
melebihi faktor yang menghambat invasi, maka invasi dapat berlangsung15. Tabel
2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi tumor.

11
 Tabel 2. Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor 14

Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim

uPA terikat pada reseptornya. Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor
plasminogen (PAI-1 dan PAI-2). Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan
disosiasi plasmin mengatur proses invasi. Kompleks uPA-uPAR mempunyai
aktivitas enzimatik dan terletak pada sisi/ujung tumor yang melakukan invasi,
karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan dapat menginduksi sekresi
jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR, merupakan tumor yang sangat
invasif.
Siklus uPA dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan
ke permukaan sel (1) lalu uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase
plasminogen activator (pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA
(2).Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler, misalnya plasmin,
menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel
(3). UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang
merupakan serine protease, (4) membentuk konsentrasi lokal protease yang
mengaktifkan enzim enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma.
Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPAR-
uPA (5) untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI.Kompleks reseptor-inhibitor
masuk ke dalam sel (internalisasi) (6) di mana uPA-PAI dilepaskan untuk

12
mengalami degradasi (7) dan uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila
keadaannya sesuai untuk melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 4).

Gambar 4. Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada

permukaan sel yang sedang invasi 14

Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas.Invasi matriks

ekstraseluler oleh sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara
parakrin, misalnya oleh selsel stroma disekitarnya, atau penglepasan uPA secara
autokrin oleh sel tumor dan koekspresi uPAR 14.
Enzim lain, yaitu matrix metalloproteinase (MMP), juga memegang
5,15
peranan penting pada metastasis sel tumor . Matrix metalloproteinase (MMP)
termasuk golongan zinc metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk pro-
enzim latent yang dapat diaktifkan melalui perombakan proteolitik dan dihambat
oleh inhibitor metalloproteinase jaringan (tissue inhibitors of metalloproteinase,
TIMP’s). MMP adalah endopeptidase yang bergantung pada metal yang apabila
diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen matriks ekstraseluler,
khususnya kolagen interstisial (tipe I-III), membran basal (tipe IV) atau kolagen
tipe V. Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti
berkaitan dengan peningkatan aktivitas MMP. Enzim proteolisis lain adalah

13
stromelysin-3 yang sering diekspresikan berlebihan pada kanker payudara.
Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir pasti melibatkan perombakan oleh
plasmin, di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada permukaan sel. Karena itu,
sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR mengaktifkan sejumlah
protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif melalui matriks
ekstraseluler. Kolagenase tipe IV, seperti halnya protease yang lain disekresikan
dalam bentuk pro-enzim. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa, masing-masing
membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1, karena itu aktivasi
kolagenase itu merupakan regulator penting pada metastasis. Plasmin bertanggung
jawab atas aktivasi kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut
(Varmus, 1993). Seperti telah disebut di atas, di samping enzim proteolisis yang
mendukung invasi dan metastasis sel tumor, berbagai enzim lain befungsi sebagai
inhibitor bagi proteases tersebut, di antaranya TIMP’s (TIMP-1, TIMP-2), PAI-1
dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di atas. Enzim-enzim ini berfungsi sebagai
supresor invasi.Eskpresinya dalam sel tumor berbanding terbalik dengan
kemampuan metastasis sel bersangkutan, dan secara umum kemampuan invasi
ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis.PAI-2 merupakan
inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan gangguan
alur sinyal transduksi,regulator transkrips, dan penekanan ekspresi reseptor
permukaan spesifik. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang
merupakan serine proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel
germinal testis tetapi hilang pada tumor testis.

Molekul adhesi
Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ
ditentukan oleh terpeliharanya kontak antar sel, antara satu sel dengan sel di
sebelahnya, dan matriks ekstraseluler (extracellular matrix, ECM) di
sekitarnya.Kontak antar-sel dan matriks ekstraseluler berlangsung melalui
berbagai molekul adhesi, berupa reseptor-reseptor adhesi dan masing-masing
ligand-nya.Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan dengan
jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali, seperti yang
terlihat pada kanker.Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga

14
integrin, tetapi selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain, di
antaranya cadherin.molekul adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan
VCAM-1, serta golongan selectin(Dang,1999) Integrin merupakan glikoprotein
permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit α dan β yang membentuk
kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 5).

Gambar 5. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin 4

Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler

(ECM) seperti kolagen, fibronektin dan laminin.Karena begitu kompleksnya
keluarga integrin, biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang
diikatnya. Beberapa reseptor integrin merupakan reseptor monospesifik yang
hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand, sedangkan yang lain dapat mengikat
2 atau 3 jenis ligand (tabel 3)4.
.
Tabel 3. Reseptor adhesi golongan integrin 4

15
 Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada
keadaan mana ligand tidak terikat.Aviditas terhadap ligand sangat meningkat
sebagai konsekuensi bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel,
sehingga dengan demikian integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi
yang fleksibel sebagai respons terhadap sinyal dari luar.Perubahan aviditas
pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur konformasional domain
pengikatan ligand.Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin, sebagian di
antaranya spesifik sel, misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR, CD7, CD28,
CD31 dan CD44.Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing
receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel, jadi
memudahkan masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening.Molekul CD44
11
terbukti juga berperan dalam invasi dan metastasis sel kanker .Integrin dapat
diaktifkan melalui interaksi langsung dengan ligand misalnya dengan antibodi dan
peptida.
Untuk bisa tumbuh, sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu
substrat (anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi. Di lain fihak, sel
ganas dapat tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang
menurun. Pada sebagian besar sel ganas, deposisi fibronektin dan protein matriks
ekstraseluler lain tidak ada, sedangkan molekul adhesi fokal biasanya
diekspresikan dengan densitas rendah. Peran integrin pada pertumbuhan kanker
telah dipelajari secara luas, baik distribusinya dalam berbagai jenis kanker (kulit,
paru, payudara, saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya dalam sel
kanker.Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker
cenderung menurun.Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak
dengan membran basal yang ada dibawahnya.Di samping itu susunan integrin
pada permukaan sel juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga
berkurang.Perubahan ekspresi integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi
sel dan atau metastasis, bergantung pada jenis integrin Contohnya penurunan
ekspresi α5β1 mengakibatkan proliferasi sel tidak terkendali, sedangkan
penurunan ekspresi reseptor laminin α6β4 meningkatkan kemampuan metastasis.
Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang
memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya.Pada interaksi itu

16
molekul cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul
cadherin yang terdapat pada permukaan sel sejenis.Secara umum, sel dengan
densitas molekul cadherin yang rendah kurang adhesif dengan sel sekitarnya.Ada
3 golongan cadherin, yaitu Ecadherin (epithelial), P-cadherin (placental) dan N-
cadherin (neural) (tabel 4).

Tabel 4. Cadherin 4

Dari struktur cadherin, bagian paling penting adalah bagian yang terdapat
intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi
antara sel. Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar
sel terganggu.Struktur molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 6.

Gambar 6. Molekul E-Cadherin, menunjukkan hubungan

Antara catenin dan sitoskeleton 4

Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang

merupakan struktur di mana filamen actin tertancap pada membran sel. Pada sisi
sitoplasmik tempat pertemuan ini , E-cadherin berinteraksi dengan kelompok
protein yang disebut catenin. Subtipe α catenin homolog dengan vinculin dan
diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen actin.Bagian tengah
dari molekul β-catenin berikatan dengan cadherin, serdangkan bagian

17
aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan α-catenin.γ-catenin sangat mirip
β-catenin dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan α-catenin.
Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam
berbagai penelitian.Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi
dengan proliferasi, reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor. Mutasi gen E-
cadherin pada karsinoma lambung, prostat dan ovarium membuktikan bahwa E-
cadherin termasuk supresor tumor. Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC
ada hubungannya dengan E-cadherin. Dalam hal ini produk APC yang dapat
mengikat β-catenin, diduga berkompetisi dengan E-cadherin untuk mengikat β-
catenin. Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau
disfungsi E-cadherin menyebabkantumor lebih invasif meningkatkan potensi
metastasis2.
Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat
dalam putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor
terlepas dari induknya dan bermetastasis.Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor
perlu melekat pada dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus
dinding pembuluih dan masuk ke dalam organ sasaran. Hal ini memerlukan
stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses adhesi yang juga dilakukan
oleh molekul-molekul adhesi tertentu. Intercellularadhesion molecule-1 (ICAM-
1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin yang
terlibat dalam kaskade di atas.ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian
melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas
tinggi pada permukaan sel melanoma, dan berkorelasi dengan potensi metastasis
dan survival pendek.VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion
molecule) terdapat pada permukaan sel endotel, epitel, makrofag dan
dendritik.Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-α, IL-1 dan IL-4.
(Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam
mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian
meningkatkan risiko metastasis 2.
Keluarga molekul adhesi yang lain, yaitu selectin terdiri atas P-selectin
yang terdapat pada permukaan trombosit, L-selectin terdapat pada permukaan

18
leukosit termasuk limfosit dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel.
Struktur molekul selectin secara umum terlihat pada gambar 7.

Gambar 7. Struktur selectin 2

Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat.Dalam

kaitannya dengan kanker, berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi P-
selectin dengan karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel
kanker misalnya kolon, paru, payudara, meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada
jaringan sekitarnya.E selectin ternyata lebih spesifik, yaitu hanya berinteraksi
dengan permukaan sel-sel kanker kolon.E-selectin merupakan inducible selectin
karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah dirangsang oleh
sitokin di antaranya IL-1, TNF, atau TGF-β2.
Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing
inhibitor, aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor.Molekul-
molekul inhibitor ini merupakan satu keluarga anti-adhesi, dan salah satu di
antaranya adalah mucin.Mucin diekspresikan dalam jumlah banyak pada
permukaan epitel kolon, tetapi tidak dijumpai pada permukaan kanker kolon,
sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon.

Sasaran organ spesifik

Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis
ke dalam organ tertentu dan tidak ke organ lain. Berbagai faktor yang diduga
berperan dalam pilihan lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum
semua terungkap.Salah satu faktor yang diduga memegang peran penting dalam
penentuan sasaran metastasis adalah endotel.Sel-sel kanker terbukti lebih suka

19
melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah besar, sehingga
dikenal dengan istilah mikrometastasis. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor tertentu
lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain,
namun demikian preferensi itu tidak absolut. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa
tidak ada reseptor organ spesifik, tetapi pada endotel pembuluh darah organ
tertentu terdapat beberapa jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis
reseptor.Belum banyak yang diketahui mengenai mekanisme atau reseptor endotel
spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya preferensi untuk metastasis ke
organ tertentu.Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga memiliki sifat spesifik
organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma ke paru
paru 1.

Implikasi klinik
Seperti telah diuraikan di atas, kehilangan ekspresi molekul adhesi
tertentu, misalnya beberapa jenis integrin atau E-cadherin, menunjukkan korelasi
dengan peningkatan potensi metastasis pada berbagai jenis kanker.Karena itu
berbagai upaya dilakukan untuk memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut
sebagai upaya pengobatan seperti terlihat pada gambar 83.

Gambar 8. Pengobatan gen korektif 3

Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor, hasil yang paling baik
adalah ter-koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi
jinak, atau sel tumor terinduksi untuk apoptosis. Beberapa peneliti

20
lainmengusulkan untuk memperbaiki ekspresi reseptor dengan gene transfer,
tetapi hasilnya masih diragukan3.

III. KESIMPULAN

Perjalanan sel-sel tumor dari tumor primer ke dalam sirkulasi merupakan

tahap awal proses metastasis. Pertama-tama adhesi antar sel harus
dihilangkan.Penurunan ekspresi cadherin, dan integrin merupakan hal yang
penting pada tahap awal ini.Kemudian tumor harus dapat bermigrasi melalui
matriks ekstraseluler, dan untuk hal ini perlu dibuat jalan yaitu dengan produksi
berbagai enzim proteolitik, misalnya metalloproteinase dan berbagai serine
protease. Begitu sampai dalam sirkulasi, sel-sel tumor harus mampu menghindar
dari sistem imun, dan harus mampu melekat pada dinding pembuluh darah dan
menembusnya, untuk kemudian bersarang di lokasi baru. Walaupun proses invasi
ke dalam pembuluh darah diawali dengan pelepasan sel tumor dari induknya,
disusul dengan motilitas dan proteolisis, setiap tahap sebenarnya tidak berdiri
sendiri tetapi saling berinteraksi. Hasil-hasil penelitian yang mengungkapkan
bahwa molekul-molekul adhesi menyertai perkembangan dan pertumbuhan tumor
membuktikan bahwa molekul adhesi berperan penting pada proses
metastasis.Untuk dapat hidup dan berkembang di tempat baru, sel-sel tumor
memerlukan suplai oksigen dan nutrisi, dan hal ini dilakukan dengan membentuk
pembuluh darah baru (angogenesis). Baik proses angiogenesis maupun proses
metastasis diatur oleh berbagai gen regulator positif dan regulator negatif.

21
 DAFTAR PUSTAKA

1. Close, Lanny Garth. Essential of Head and Neck Oncology. New York :
Thieme, 1998.
2. Watkinson, J.C. Stell & Maran’s Head & Neck Surgery. 4th ed. Oxford:
Butterworth Heinemann, 2000
3. Cummings, CW. Otolaryngology - Head and Neck Surgery. 2nd ed. Vol.2. St
Louis : Mosby Year book, 1993. P.1248-1270.
4. Shah, Jatin .P. Head and Neck Surgery and Oncology. 3rd ed. USA: Mosby.
2003
5. Neville BW. Et al. Oral &Maxillofacial Pathology. Philadelphia : WB
Saunders Company, 2002.p. 356-366.
6. American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. p. 24-26.
7. Reksoprawiro, Sunarto. Protokol Penatalaksanaan Kanker Rongga Mulut.
Protokol PERABOI, 2003. p.49-72.
8. March, Antonio R. Radical Neck Dissection, www.eMedicine.com,
2002
9. Watson D J, Baker TA, Bell SP. 2004. Molecular Biology of the Gene.

Benjamin Cummings. United States of America.

10. Macdonald F, Ford CHJ, Casson AG. 2004. Molecular Biology of Cancer.

BIOS Scientidic Publisher. New York.

11. Schulz WA. 2005. Molecular Biology of Human Cancers. Springer.

United States of America.

12. Putra. ST.1999, Biologi Molekuler Kedokteran, Airlangga University Press.

p. 59-89.

13. Saini A. 1995. Cell adhesion molecules in cancer. In: Vile Rg (eds) Cancer

metastasis: from mechanisms to therapies. New York. John Wiley & Sons;.

United States of America

22
14. Glukhova M, Deugnier MA, Thiery JP. 1997.Tumour progression: the role of

cadherins and integrins. Mol Med Today

23
24