JOURNAL READING

“Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke

and High-Risk TIA”
S. Claiborne Johnston, M.D., Ph.D., J. Donald Easton, M.D., Mary Farrant, M.B.A., William Barsan, M.D.,
Robin A. Conwit, M.D., Jordan J. Elm, Ph.D., Anthony S. Kim, M.D., Anne S. Lindblad, Ph.D.,
and Yuko Y. Palesch, Ph.D., for the Clinical Research Collaboration, Neurological Emergencies
Treatment Trials Network, and the POINT Investigators

Preceptor :
dr. RA Neilan Amroisa, Sp.S

Disusun Oleh :
Adinda Ayu Lintang Suri
Anugerah Indah Sari
Nabila Fatimah Azzahra
Sekar Mentari
Sitti Hazrina
Vincha Rahma Luqman

SMF ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR.H.ABDUL MOELOEK
BANDAR LAMPUNG
2019
 Range risiko stroke iskemik setelah 90 hari kejadian iskemik minor atau Transient
Ischemic Attack (TIA) adalah sekitar 3-15%. Pada beberapa penelitian dikatakan bahwa
penggunaan aspirin dapat mengirangi risiko stroke berulang sampai sekitar 20%. Clopidogrel
menghambat agregasi platelet melalui jalur PY21 inhibitor, adalah suatu mekanisme yang
sinergis dengan aspirin dalam hal agregasi platelet. Kombinasi kedua obat tersebut lebih
efektif dibandingkan penggunaan aspirin saja dalam menurunkan resiko kejadian iskmeik
pada pasien dengan sindrom coroner akut.

Penelitian ini mengacu pada penelitian Point-Oriented Inhibition in New TIA and
Minor Ischemic Stroke (POINT) untuk mengevaluasi penggunaan clopidogrel-aspirin, dan
dibandingkan dengan pemakaian aspirin saja, pada populasi internasional pasien dengan
minor iskemik stroke atau TIA. Penelitian Clopidogrel in Hgh-Risk Patients with Acute
Nondisabling Cerebrovascular Events (CHANCE) yang diinisiasi setelah penelitian POINT
namun sudah selesai sebelum penelitian POINT selesai, menjelaskan bahwa risiko terjadinya
stroke berulang lebih rendah 32% pada pasien etnis Chinese setelah pemberian terapi
kombinasi clopidogrel-aspirin dibandingkan dengan yang hanya mendapatkan aspirin, dan
juga tidak ada peningkatan risiko komplikasi perdarahan. Populasi dengan etnis terbatas dan
pola penanganan yang sama membuat hasil dari penelitian ini tidak bisa digeneralisasikan,
dan juga penggunaan clopidogrel dengan aspirin bukan merupakan rekomendasi rutin dalam
penanganan stroke.

METODE
Desain percobaan

Pasien diambil secara acak dan dengan plasebo terkontrol dari tanggal 28 Mei 2010
hingga 19 Desember 2017 pada 269 lokasi di 10 negara di amerika utara, eropa, australia dan
selandia baru. 82% pasien berasal dari amerika utara. Protokol penelitian telah disetujui
komite etik sesuai NEMJ.org. percobaan di sponsori NINDS (National Institute of
Neuriogical Disorder and Stroke). Data imdependen danpengawasan keamanan dilakukan
NINDS

Trial Population
Populasi usia 18tahun yang diambil secara random dan telah mengalami >12jam post
akut stroke iskemik dengan skor NIHSS (national institutes of health score) ≤3 (range 0-42.
Makin tinggi semakin parah stroke) atau risiko tinggi TIA dengan skor ≥4 skor ABCD
(estimasi rekuren TIA dilihat dari usia, tekanan darah, keadaan klinis, durasi simtom dan
dm). Pasien juga diminta melakukan CT Scan dan MRI untuk menyingkirkan perdaraha n
intrakranial atau gejala neurologis atau mendekati kontraindikasi percobaan pengobatan.
Pasien dengan TIA minor dan stroke iskemik yang tidak mendukung tidak dianggap kandidat
trombolisis atau terapi endovaskular. Kriteria inklusi dan eksklusi dijelaskan dalam protokol.

Pasien tidak memenuhi syarat jika gejala awal TIA hanya kebas terisolasi, sulit
biacara terisolas, pusing terisolasi atau vertigo atau jika pasien mendapatkan terapi
trombolitik apapun 1 mgg sebelum pemeriksaan. Pasien juka tidak memenuhi syarat jika
merupakan kandidat trombolisis, terapi endovaskular atau endarterctomi, direncanakan terapi
antiplatetel(termauk suspek AF/CVD yang membutuhkan terapi trombolitik); kontraindikasi
klorpidogrel atau aspirin dan menggunakan OAINS >7hari. Pasien dilakukan informed
consent sebelum prosedur penelitian.

Trial Treatment
Pasien secara acak perbandingan 1:1 untuk menerima clorpidogrel+aspirin atau
plasebo+aspirinPasien pada kelompok yangmenerima clopidogrel plus aspirin diberi dosis
loading 600 mg clopidogrel, diikuti oleh 75 mg per hari dari hari 2 hari 90, dan dosis open-
label aspirin yang berkisar dari 50 mgsampai 325 mg per hari. Pasien dalam
kelompokaspirin-hanya menerima plasebo yang cocok denganpenampilan dan rasa dari tablet
clopidogrel dan kisaran yang sama dari dosis aspirin. Dalam dua kelompok, dosisaspirin
dipilih oleh dokter yang merawat. Sebuah dosis 162 mg sehari selama 5 hari diikuti oleh 81
mg sehari. Dosis pertama obat diberikan segera setelah pengacakan dan difollowup selama 90
hari (windows periode ±14hari)
Hasil
Primary outcome termasuk risiko stroke iskemik, infark miokard, atau kematian
akibat penyebab vaskular iskemik (peristiwa iskemik utama) berdasarkan definisi standar.
Primary safety outcome termasuk risiko pendarahan major, yang didefinisikan sebagai
pendarahan intrakranial simtomatik, perdarahan intraokular yang menyebabkan kehilangan
penglihatan, transfusi 2 atau lebih unit sel darah merah , rawat inap atau perpanjangan dari
rawat inap yang ada, atau kematian karena pendarahan.

Titik akhir efikasi sekunder adalah masing-masing komponen dari hasil efikasi
primer, gabungan dari hasil efikasi primer dan perdarahan mayor, dan jumlah total stroke
iskemik dan hemoragik. Secondary safety outcome termasuk stroke hemoragik, perdarahan
intraserebral simtomatik, perdarahan intrakranial simtomatik lainnya, perdarahan mayor
selain perdarahan intrakranial, perdarahan minor yang termasuk pendarahan intrakranial
asimptomatik, dan kematian karena sebab apa pun. Hasil sekunder dan tersier tambahan yang
ditentukan sebelumnya disediakan dalam rencana analisis statistik dalam Lampiran
Tambahan.

Analisis Statistik
Kami menentukan bahwa sampel 4150 pasien akan memberikan uji coba dengan
kekuatan 90% untuk mendeteksi rasio bahaya 0,75 dengan tingkat alfa two-sided 0,05
berdasarkan tingkat kejadian 15% dalam kelompok aspirin. Sampel ditambahkan untuk
memperhitungkan dua analisis sementara dari hasil efikasi primer dengan penggunaan fungsi
pengeluaran O'Brien-Fleming. Pendekatan fungsi pengeluaran memungkinkan analisis
sementara efikasi tambahan dilakukan atas permintaan data dan pemantauan keselamatan.

Atas dasar tingkat kejadian yang diamati hanya kelompok aspirin pada analisis
sementara pertama, sampel ditingkatkan menjadi 5.840 pasien untuk memberikan uji coba
dengan kekuatan 80% dengan variabel lain tetap tidak berubah dalam perhitungan.

Kami melakukan analisis sesuai dengan prinsip untuk mengobati, menggunakan hasil
dan data yang didapatkan dari semua pasien yang telah menjalani pengacakan. Kami
melakukan analisis sekunder, sebagai pengobatan dari hasil primer yang mencakup pasien
yang telah menerima setidaknya satu dosis rejimen uji coba, dengan data disensor 1 hari
setelah penghentian obat uji coba secara permanen.
 Kami menggunakan uji log-rank untuk membandingkan waktu dari pengacakan
dengan kejadian pertama dan Cox proportional hazards model untuk memperkirakan rasio
bahaya dan interval kepercayaan 95%. Tidak ada penyesuaian untuk kovariat awal atau untuk
dosis aspirin dalam efikasi primer atau analisis keamanan. Interaksi antara pengobatan dan
subkelompok yang telah ditentukan dievaluasi dalam model Cox. Nilai P untuk interaksi
kurang dari 0,05 dianggap mengindikasikan signifikansi. Kami menggunakan model Cox
bertingkat untuk melakukan analisis sekunder dari efikasi primer dan primary safety
outcomes dengan membandingkan efek pengobatan selama empat periode waktu: hari 0
hingga 7 dibandingkan hari 8 hingga 90 dan hari 0 hingga 30 dibandingkan hari 31 hingga
90. Perhitungan Bonferroni post hoc dibuat untuk tujuan referensi untuk mendapatkan
ambang batas yang disesuaikan untuk nilai P untuk memperhitungkan perbandingan hasil
sekunder.
HASIL
Penghentian Uji Coba
Pada bulan Agustus 2017, batas yang ditentukan sebelumnya untuk sinyal
keselamatan perdarahan mayor terlampaui. Karena sedikitnya jumlah pasien dengan
perdarahan, diputuskan untuk mengikuti acara ini sampai pertemuan yang direncanakan dari
dewan pemantauan data dan keselamatan pada bulan Desember 2017. Pada pertemuan itu,
dewan merekomendasikan untuk menghentikan pendaftaran ke penelitian karena konfirmasi
signifikansi. kelebihan dalam jumlah pasien dengan perdarahan mayor pada kelompok anti-
platelet gabungan, dan analisis terencana menentukan bahwa efek pengobatan telah melewati
batas signifikansi untuk kemanjuran. Ringkasan keputusan dewan untuk menghentikan
persidangan lebih awal disediakan dalam Lampiran Tambahan

Pasien

Pada saat percobaan dihentikan, 4881 pasien telah terdaftar, yang mewakili 83,6%
dari jumlah pasien yang diantisipasi. Dari pasien ini, 4782 (98,0%) telah diikuti selama
setidaknya 7 hari, dan 4557 (93,4%) telah menyelesaikan kunjungan uji coba 90 hari atau
meninggal (Gbr. 1). Penghentian obat percobaan terjadi pada 29,6% pasien dalam kelompok
yang menerima clopidogrel plus aspirin dan pada 27,5% dari mereka yang menerima aspirin
saja; tingkat penarikan dari percobaan atau mangkir adalah 6,4% pada kelompok yang
menerima clopidogrel plus aspirin dan 6,8% pada kelompok aspirin. Tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam karakteristik dasar antara kedua kelompok (Tabel 1, dan Tabel S5
dalamLampiranTambahan).

Primary and Secondary Efficacy Outcome

Hasil efikasi primer komposit terjadi pada 121 pasien (5,0%) yang menerima
clopidogrel plus aspirin dan pada 160 pasien (6,5%) yang menerima aspirin saja (rasio
bahaya, 0,75; interval kepercayaan 95% [CI], 0,59 hingga 0,95; P = 0,02) (Tabel 2 dan
Gambar 2A). Hasil sekunder stroke iskemik terjadi pada 112 pasien (4,6%) yang menerima
clopidogrel plus aspirin dan pada 155 pasien (6,3%) menerima aspirin saja (rasio bahaya,
0,72; 95% CI, 0,56 hingga 0,92; P = 0,01). Kecuali untuk stroke, tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok perlakuan dalam komponen lain dari hasil efikasi primer
komposit (Tabel 2). Risiko stroke iskemik atau hemoragik total lebih rendah dengan
clopidogrel plus aspirin dibandingkan dengan aspirin saja (rasio hazard, 0,74; 95% CI, 0,58
hingga 0,94; P = 0,01). Nilai P post-hoc yang dikoreksi Bonferroni yang menggabungkan
lima perbandingan hasil sekunder utama ditunjukkan pada Tabel 2 untuk referensi.
 Tidak ada interaksi perlakuan-sub-kelompok yang signifikan dalam subkelompok
yang ditentukan sebelumnya, tetapi jumlah pasien dengan data yang tersedia untuk analisis
membatasi kekuatan untuk menentukan interaksi (Gbr. 3). Tidak ada perbedaan dalam efek
pengobatan sesuai dengan dosis aspirin harian dominan yang diterima selama periode
percobaan.

Asumsi bahaya proporsional dari efek pengobatan selama 90 hari tidak berlaku untuk
hasil efikasi primer. Dalam analisis sekunder dari efek pengobatan sesuai dengan periode
waktu, manfaat clopidogrel plus aspirin lebih besar dalam 7 hari pertama dan dalam 30 hari
pertama dibandingkan pada 90 hari (P = 0,04 untuk hari 0 hingga 7 dan P = 0,02 untuk hari 0
hingga 30), sedangkan risiko perdarahan dengan clopidogrel plus aspirin versus aspirin saja
lebih besar selama periode dari 8 hingga 90 hari dibandingkan selama 7 hari pertama (P =
0,04 untuk hari 8 hingga 90 dan P = 0,34 untuk hari 0 hingga 7) (Tabel S4 dalam Lampiran
Tambahan).

Hasil dari stroke iskemik, infark miokard, kematian akibat penyebab vaskular
iskemik, atau perdarahan besar terjadi pada 141 pasien (5,8%) yang menerima clopidogrel
plus aspirin dan pada 167 pasien (6,8%) menerima aspirin saja (rasio bahaya, 0,84; 95% CI ,
0,67 hingga 1,05; P = 0,13). Analisis sekunder dan tersier tambahan ditunjukkan pada Tabel
S2 dan S6 pada lampiran tambahan.
Hasil Keselamatan Utama dan Sekunder
Hasil keamanan utama perdarahan mayor terjadi pada 23 dari 2432 pasien (0,9%)
yang menerima clopidogrel plus aspirin dan pada 10 dari 2449 pasien (0,4%) yang menerima
aspirin saja (rasio bahaya, 2,32; 95% CI, 1,10 hingga 4,87; P = 0,02) (Tabel 2 dan Gambar.
2B). Dalam analisis hasil keamanan sekunder, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok dalam tingkat stroke hemoragik, perdarahan intraserebral simtomatik, atau
perdarahan intrakranial simptomatik lainnya yang dipertimbangkan secara terpisah (Tabel 2).
Kematian dari penyebab vaskular hemoragik terjadi pada 3 pasien yang menerima
clopidogrel plus aspirin dan pada 2 pasien yang menerima aspirin saja (0,1% pada setiap
kelompok). Nonfatal, perdarahan nonintrakranial menyumbang sebagian besar perdarahan
utama (16 pada pasien yang menerima clopidogrel plus aspirin dan 7 pada mereka yang
menerima aspirin saja). Perdarahan minor terjadi pada 40 pasien (1,6%) yang menerima
clopidogrel plus aspirin dan 13 (0,5%) menerima aspirin saja (rasio bahaya, 3,12; 95% CI,
1,67 hingga 5,83; P = 0,002).

Efek samping serius selain komponen dari hasil efikasi primer adalah serupa pada
kedua kelompok, kecuali bahwa lebih banyak pasien yang menerima clopidogrel plus aspirin
memiliki peristiwa yang termasuk dalam Kamus Medis untuk Kegiatan Regulator, versi 15,
penandaan kode “gangguan umum dan kondisi tempat administrasi ”(misalnya, demam,
kelelahan, dan edema) daripada mereka yang menerima aspirin saja (19 vs 5, P = 0,004)
(Tabel S1 dan S2 dalam Lampiran Tambahan). Alasan penghentian lebih dini dari obat
percobaan disediakan pada Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan.

Analisis yang Diperlakukan

Dalam analisis as-diobati, peristiwa iskemik utama terjadi pada 102 dari 2398 pasien
(4,3%) yang diobati dengan clopidogrel plus aspirin dan pada 141 dari 2421 pasien (5,8%)
yang diobati dengan aspirin saja (rasio bahaya, 0,73; 95% CI , 0,56 hingga 0,94; P = 0,01).
Perdarahan mayor terjadi pada 21 pasien (0,9%) diobati dengan clopidogrel plus aspirin dan
pada 6 pasien (0,2%) diobati dengan aspirin saja (rasio bahaya, 3,57; 95% CI, 1,44 hingga
8,85; P = 0,003). Data mengenai hasil dan efek samping pada populasi as-diperlakukan
disediakan dalam Tabel S2 dan S6 dalam Lampiran Tambahan.

DISKUSI
Pada penelitian internasional, multisenter dan acak ini, kami menemukan bahwa
pasien dengan iskemik minor atau resiko tinggi TIA yang mendapatkan kombinasi
clopidogrel dan aspirin mempunyai risiko kejadian iskemik mayor lebih rendah namun
memiliki risiko lebih tinggi terjadi hemoragik major/minor dibandingkan dengan pasien yang
hanya mendapatkan aspirin. Stroke iskemik tercatat sebagai hasil efikasi utama, dan efek dari
penggunaan dual antiplatelet ditujukan untuk mereduksi angka kejadian stroke ini. Tidak
mungkin dilakukan perbandingan langsung antara outcome klinis dan keamanan karena
disabilitas dari masing masing hasil tidak bias dipastikan, tapi kami mengestimasikan bahwa
setiap 1000 pasien yang mendapat terapi clopidogrel dan aspirin dalam jangka waktu 90 hari,
terapi tersebuy dapat mencegah sekitar 15 kejadian iskemik dan dapat menyebabkan 5 major
hemoragik.

Hasil dari penelitian kami memperluas hasil dari penelitian CHANCE yang
melibatkan pasien etnis chinese menjadi populasi dan unit kesehatan yang beragam. Pada
penelitian CHANCE, terdapat angka kejadian perdarahan moderate-sampai-parah sebanyak
0,3% dalam pemakaian pada kelompok kombinasi antiplatelet dan juga pada kelompok yang
hanya mendapatkan aspirin. Dua percobaan ini tidak di aplikasikan pada pasien stroke yang
menggunakan antikoagulasi yang artinya dapat menyingkirikan stroke yang dianggap
disebabkan oleh cardioemboli dan pasien yang mendapatkan terapi trombolisis intravena atau
trombektomi endovascular karena stroke pada kedua pasien ini dapat membenarkan
penggunaan kedua percobaan ini. Percobaan CHANCE menguji kombinasi clopidogrel dan
aspirin yang berbeda-beda dibandingkan penelitian kami (kombinasi kedua obat selama 21
hari pertama, kemudian dilanjutkan dengan penggunaan clopidogrel saja dengan dosis inisial
300 mg, dibandingkan dengan penggunaan dosis 600 mg, kemudian dilanjutkan dengan
penggunaan 75 mg perhari, dan dilakukan dengan durasi yang sama dengan penelitian kami).
Loading dose yang lebih kecil atau durasi yang terbatas dalam pemakaian kombinasi
clopidogrel-aspirin dapat menurunkan risiko hemoragik pada percobaan CHANCE ini,
hipotesis yang bisa dijelaskan dengan hasil temuan kami ini adalah keuntungan dari
kombinasi clopidogrel-aspirin terkonsetrasi pada 1 bulan awal percobaan, sedangkan risiko
hemoragik tetap terjadi selama percobaan. Sebagai tambahan polimorfism pada koding gen
CYP2C19 yang berasosiasi dengan metabolisme inkomplit dari clopidogrel menjadi zat aktif
biasa terjadi keturunan asia.

Penelitian internasional SOCRATES (Acute Stroke Or Transient Ischemic Attack

Treated With Aspirin Or Ticagrelor And Patient Outcomes) membandingkan ticagrelor,
P2Y21 inhibitor, dengan aspirin pada populasi internasional dan tidak mendapatkan perbedaan
dari kedua grup dalam risiko kejadian vaskuler mayor. Kombinasi ticagrelor dan aspirin diuji
dalam percobaan THALES (Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated with
Ticagrelor and ASA [acetylsalicylic acid] for Prevention of Stroke and Death). Blok aktivasi
platelet melebihi yang dilakukan oleh clopidogrel dan aspirin dapat menyebabkan hemoragik
massif. Pada penelitian TARDIS (Triple Antiplatelets for Reducing Dependencu after
Ischemic Stroke), peneliti mebandingkan kombinasi clopidogrel, aspirin dan dipyridamole
dengan clopidogrel tunggal dan kombinasi aspirin-dipyridamole yang diadministrasikan
selama 48 jam setelah onset iskemik stroke atau TIA. Mereka menemukan pasien yang
mendapat triple kombinasi tidak memiliki benefit pada insidensi dan keparahan stroke namun
malah mempunyai angka kejadian hemoragik lebih tinggi.

Percobaan kami memiliki kekurangan. Pasien dengan stroke moderate sampai parah,
stroke dengan cardioemboli, dan pasien yang mendapat terapa trombolisis atau trombektomi
tidak diikutkan dalam penelitian ini, sehingga hasil penelitian tidak bisa digeneralisasikan
pada kelompok-kelompok ini. Kriteria inklusi juga menunjukkan jumlah yang terbatas pada
pasien dengan symptomatic carotid atherosclerosis dimana kelompok tersebut dapat
diuntungkan dalam penggunaan antiplatelet. Percobaan obat dihentikan secara permanen
pada 29% pasien sebelum follow up percobaan selesai. Namun begitu, angka putus terapi
hampur sama pada kedua kelompok, dan alasan dari putus terapi juga hampir sama. Selain itu
juga, kebanyakan outcome terjadi lebih awal sebelum dilakukannya penghentian pengobatan,
hal ini menyebabkan analisis setelah di terapi dan analisis inisial sebelum di terapi memiliki
hasil yang hampir sama. Kejadian keseluruhan pada penelitian ini lebih rendah dari perkiraan,
terutama pada pasien TIA yang memiliki skor ABCD yang rendah, yang mungkin tidak
berpengaruh banyak terhadap pemberian terapi. Dosis aspirin pada dua kelompok penelitian
dibuat berbeda berdasarkan praktik klinis yang diterapkan oleh peneliti local; namun, karena
analisis yang lemah, tidak didapatkan perbedaan efek terapi pada kedua dosis tersebut.

Kesimpulannya, pada pasien yang berasal dari beragam Negara dengan minor stroke
iskemik atau risiko tinggi TIA yang mendapatkan terapi kombinasi clopidogrel-aspirin
mempunyai resiko lebih rendah pada kejadian stroke iskemik, myocardial infarction ataupun
kematian karena iskemik vascular, namun mempunya risiko lebih tinggi pada kejadian
hemoragik mayor dibandingkan pasien yang mendapatkan terapi aspirin saja dalam masa
percobaan selama 90 hari.
 ANALISIS JURNAL

A. Analisis PICO

1. Problem
Resiko stroke iskemik terjadi 3-15% pada 90 hari setelah terjadi Transient Ischemic
Attack (TIA) atau stroke iskemik minor. Sebelumnya telah dilakukan penelitian di
China, pada populasi china mengenai terapi kombinasi antara clopidogrel dan aspirin.
Didapatkan dalam penelitian tersebut bahwa terapi kombinasi dapat menurunkan
angka kekambuhan stroke dalam 3 bulan pertama setelah terjadinya stroke iskemik
minor dan TIA. Sehingga penelitian ini akan mencoba pada populasi internasional

2. Intervention
Pada penelitian ini dilakukan intervensi, yaitu secara random responden akan dibagi
menjadi dua grup. Grup I responden akan diberikan terapi clopidogrel dengan dosis
600mg pada hari pertama, lalu diikuti dengan dosis 75 mg/hari pada hari ke 2 – 90
dan diberikan juga terapi aspirin dengan dosis 50 mg-325 mg/hari. Grup II diberikan
terapi placebo + aspirin dengan dosis 162mg selama 5 hari diikuti dengan dosis
81mg/hari

3. Comparison
Membandingkan adanya resiko kejadian iskemik mayor (stroke iskemik, infark
miokard atau kematian karna iskemik vaskular) dan resiko perdarahan diantara dua
grup yang diberikan intervensi

4. Outcome
Responden yang mendapatkan terapi kombinasi clopidogrel + aspirin memiliki resiko
rendah terjadinya iskemik mayor, tetapi grup ini memiliki resiko lebih tinggi
terjadinya perdarahan dari pada grup yang diberikan terapi aspirin saja.
B. Analisis VIA

1. Validity
Desain Pasien diambil secara acak dan dengan plasebo
terkontrol dari tanggal 28 Mei 2010 hingga 19
Desember 2017 pada 269 lokasi di 10 negara di
amerika utara, eropa, australia dan selandia baru.
Protokol penelitian telah disetujui komite etik
sesuai NEMJ.org. Percobaan disponsori dan diawasi
NINDS.
Pengumpulan Sampel Pemilihan database dilakukan melalui rekam medis
berdasarkan pasien yang sesuai dengan definisi dan
tidak termasuk dalam kriteria eksklusi

Populasi Sampel Populasi pada penelitian ini sebanyak 4881 pasien.

2432 pasien mendapat terapi aspirin+clopidogrel.
2449 pasien mendapat terapi aspirin+plasebo.

2. Importancy
Penelitian ini penting bagi klinisi, institusi maupun bagi pasien yang memiliki riwayat
stroke iskemik dan TIA untuk mendapatkan terapi yang tepat dalam menurunkan
risiko serangan iskemik stroke berulang.

3. Applicability
Apakah hasil penelitian ini dapat di terapkan di Rumah Sakit di Bandar Lampung
khususnya di RSUD Dr. H Abdul Moeloek?
Penelitian ini dapat diterapkan di RSAM karena tersedianya pelayanan kesehatan,
penunjang diagnostik, dan fasilitas farmasi.