2.

1 Prinsip Penggunaan Antibiotik

A. Prinsip Penggunaan Terapi Antibiotik Kombinasi

Berikut adalah beberapa prinsip penggunaan terapi antibiotik kombinasi:

a. Antibiotik kombinasi adalah pemberian antibiotik lebih dari satu jenis untuk
mengatasi infeksi.
b. Tujuan pemberian antibiotik kombinasi adalah:
i. Meningkatkan aktivitas antibiotik pada infeksi spesifik (efek sinergis atau
aditif)
ii. Mengatasi infeksi campuran yang tidak dapat ditanggulangi oleh satu jenis
antibiotik saja
iii. Mengatasi kasus infeksi yang membahayakan jiwa yang belum diketahui
bakteri penyebabnya.
c. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam penggunaan kombinasi antibiotik:
i. Kombinasi antibiotik yang bekerja pada target yang berbeda dapat
mempengaruhi efektivitas antibiotik (sinergis atau antagonis).
ii. Suatu kombinasi antibiotik dapat memiliki toksisitas yang bersifat aditif atau
superaditif. Contoh: Vankomisin secara tunggal memiliki efek nefrotoksik
minimal, tetapi pemberian bersama aminoglikosida dapat meningkatkan
toksisitasnya.
iii. Kombinasi antibiotik tidak efektif untuk mencegah resistensi.
iv. Pengetahuan jenis infeksi, data mikrobiologi dan antibiotik diperlukan untuk
mendapatkan kombinasi bijak dengan hasil efektif.
v. Hindari penggunaan kombinasi antibiotik untuk terapi empiris jangka lama.
vi. Pertimbangkan peningkatan biaya.
d. Rute pemberian oral seharusnya menjadi pilihan pertama untuk terapi infeksi.
Pada infeksi sedang sampai berat dapat dipertimbangkan menggunakan antibiotik
parenteral.
e. Lamanya pemberian antibiotik empiris adalah dalam jangka waktu 48-72 jam.
Selanjutnya harus dilakukan evaluasi berdasarkan data mikrobiologis dan kondisi
klinis pasien serta data penunjang lainnya.
B. Prinsip Penggunaan Terapi Antibiotik Khusus
Farmakokinetik
Tiga parameter farmakokinetika (PK) yang harus dipertimbangkan dalam
penggunaan antibiotik:
• Kadar puncak atau kadar maksimum (Cmax)
• Waktu paruh (t1/2) yang berbanding lurus dengan kecepatan eliminasi
• Area Under the Curve (AUC) adalah jumlah obat yang ada dalam sirkulasi
sistemik, dapat menunjukkan Bioavailabilitas obat yang diberikan per oral
C. Penggunaan Antibiotik untuk Kelompok Khusus
i. Penggunaan Antibiotik Pada Anak
Perhitungan dosis antibiotik berdasarkan per kg berat badan ideal sesuai dengan
usia dan petunjuk yang ada dalam formularium. Pada praktek pemilihan antibiotik
untuk anak tetap memperhatikan manfaat dan risiko.

ii. Penggunaan Antibiotik Pada Usia Lanjut

Hal yang harus diperhatikan pada pemberian antibiotik pada usia lanjut:
o Pada umumnya pasien usia lanjut (>60 tahun) mengalami mild renal impairement
(gangguan fungsi ginjal ringan) sehingga penggunaan antibiotik tertentu yang
eliminasinya terutama melalui ginjal memerlukan penyesuaian dosis atau
perpanjangan interval pemberian.
o Komorbiditas pada usia lanjut yang sering menggunakan berbagai jenis obat
memerlukan pertimbangan terjadinya interaksi dengan antibiotik.

iii. Penggunaan Antibiotik Pada Penurunan Fungsi Ginjal (Renal Insufficiency) dan
Gangguan Fungsi Hati
o Penyesuaian Dosis pada Penurunan Fungsi Hati
 Pedoman penyesuaian dosis insufisiensi fungsi liver tergantung dari
kondisi fungsi hati tersebut. Secara umum dikatakan bahwa penyesuaian
dosis hanya dilakukan pada insufisiensi hati serius sehingga insufisiensi
ringan sampai sedang tidak perlu dilakukan penyesuaian dosis. Strategi
praktis sbb :
 Dosis total harian diturunkan sampai 50% bagi obat yang tereliminasi
melalui liver pada pasien sakit hati serius
 Sebagai alternatif, dapat menggunakan antibiotik yang tereliminasi
melalui ginjal dengan dosis regular
o Penyesuaian Dosis pada Gangguan Fungsi Ginjal
  Pada pasien yang mengalami gangguan fungsi ginjal, dosis antibiotik
disesuaikan dengan bersihan kreatinin (Creatinine clearance). Penyesuaian
dosis penting untuk dilakukan terhadap obat dengan rasio toksik–terapetik
yang sempit, atau obat yang dikonsumsi oleh pasien yang sedang
mengalami penyakit ginjal.
Usahakan menghindari obat yang bersifat nefrotok.
2.2 Definisi Antifungi
Antifungi adalah obat-obat yang berdaya menghentikan pertumbuhan atau
mematikan jamur yang menghinggapi manusia. Antifungi berkhasiat sebagai fungistatis
dan fungisida. Fungistatik untuk menghambat pertumbuhan jamur, sedangkan fungisida
untuk membunuh jamur.
Penggolongan antifungi :
1. Antibiotik
Mekanisme kerjanya melaui pengikatan diri pada zat-zat sterol di dinding sel jamur.
Akibatnya adalah kerusakan membran sel dan peningkatan permeabilitasnya,
sehingga komponen intraseluler yang penting untuk kehidupan sel merembas keluar.
Contohnya griseofulvin dan senyawa polyen (amfoterisin b, nistatin)
2. Derivat-imidazol
Mekanisme kerjanya berdasarkan pengikatan pada enzim sitokrom p-450, sehingga
sintesa argosterol yang perlu untuk pembinaan membran sel jamur, dirintangi dan
terjadi kerusakan membran itu. Bekerja fungistatis terhadap dermatofit dan ragi juga
bakteriostatis lemah terhadap kuman Gram-positif. Contoh : mikonazol, ketokonazol,
klotrimazol, bifonazol, ekonazol, esokonazol, dan tiokonazol.
3. Derivat-triazol
Mekanisme kerjanya fungistatis bersifat lebih selektif bagi sistem enzim jamur
daripada terhadap sistem enzim manusia, maka kurang menghambat steroida. Bekerja
terhadap dermatofit, aspergilus, dan kandida. Contoh : flukonazol dan itrakonazol.
4. Asam-asam Organis
Contoh : asam benzoat, asam salisilat, asam propionat, asam kaprilat, dan asam
undesilinat.
5. Lainnya
Contoh : terbenafin, flusitosin, tolnoftat, haloprogin, naftifin, slikopiroks,
selensulfida, dan pirition.
Berdasarkan penggunaannya antifungi dibedakan menjadi 2, yaitu :
1. Mitosis permukaan (tinea), infeksi ini sering terjadi pada kulit, rambut, kuku, dan
mukosa. Infeksi ini mencakup dermatomikosis, kandidiasis vagina, kandidiasis mulut,
dan alat cerna. Mikosis kulit juga dinamakan tinea misalnya, tinea korporis, kruris,
kapitis, dan pedis. Letaknya berada di lipat paha, kepala, dan kaki. Penyebabnya
dermatofit (contohnya kutu air, panu, ketombe, kuku kapur, kandidia), kandida
 albikan yang terdapat pada mukosa mulut, vagina, serta bronkia, dan pityrosporum
ovale terdapat pada ketombe dan panu.
2. Mikosis umum (sistemik), pada infeksi umum, jamur atau ragi tersebar ditubuh atau
mengakibatkan infeksi dalam organ tubuh, yang kadang dapat membahayakan jiwa,
terutama penderita-penderita yang daya tahan imunnya menurun akibat infeksi atau
yang menggunakan obat-obat yang menekan daya imunitas. Contohnya adalah:
Actinomycosis, aspergillosis dan candidiasis.
2.3 Definisi Antivirus
Antivirus adalah sebuah agen yang membunuh virus dengan menekan kemampuan untuk
replikasi, menghambat kemapuan untuk menggandakan dan memperbanyak diri.
Misalnya, amantadine (symmetrel) adalah sintesis antivirus dimana kerjanya menghamba
multiplikasi virus influenza A, diberikan dalam waktu 24-48 jam mulai dari gejala flu,
dapat mengurangi kerasnya dari penyakit. Terutama pada individu beresiko tinggi seperti
orang-orang yang immunosuppressed atau dirumah sakit. Rimantadine (flumadine) yang
terkait dalam struktur dan anti influenza J tindakan untuk amantadine (flumadine) yang
terkait dalam struktur dan anti influenza J, tindakan untuk amantadine tapi memiliki lebih
sedikit efek samping.

2.4 Penggolongan dan Contoh Antivirus

1. Antivirus Herpes
Infeksi virus herpes tipe satu biasanya menyebabkan penyakit pada mulut, wajah,
kulit, esophagus atau otak. Sedangkan virus herpes tipe dua menyebabkan infeksi
pada alat kelamin, rectum, kulit, tangan atau selaput otak. Contoh :
a. Acyclovir dan valacyclovir
Acyclovir tersedia dalam bentuk kapsul, salep dan serbuk untuk dilarutkan
untuk penggunaan intravena. Spektrum anti virus acyclovir terbatas hanya untuk
virus herpes. Mekanisme kerja acyclovir, acyclovir memerlukan tiga tahap
fosforilasi untuk menjadi aktif. Obat ini mula-mula diubah menjadi turunan
monofosfat oleh timidin kinase spesifik virus, lalu menjadi senyawa difosfat dan
trifosfat oleh ezim-enzim sel pejamu. Karena memerlukan kinase virus untuk
fosforilasi awal. Acyclovir teraktifkan secara selektif dan metabolit aktif
menumpuk hanya disel yang terinfeksi. Acyclovir trifosfat menghambat
pembentukan DNA virus melalui dua mekanisme: kompetisi dengan deoksi GTP
untuk DNA polimerasi virus sehingga terjadi pengikatan kecetakan DNA sebagai
suatu kompleks ireversibel dan pengakhiran pembentukan rantai setelah obat
masuk ke DNA virus.
Penggunaan acyclovir oral terkadang disertai mual, diare, ruam atau sakit
kepala. Penggunaan valacyclovir juga mungkin disertai dengan sakit kepala, mual
dan diare. Penggunaan valacyclovir tinggi menimbulkan kebingungan dan
 hausinasi yang tidak umum. Valayclovir oral sama efektifnya dengan acyclovir
oral dalam pengobatan infeksi HSV.
Valacyclovir adalah ester L-valil darii acyclovir. Obat ini cepat diubah menjadi
acyclovir setelah pemberian oral melalui jalur pertama hidrolisis enzimatik di hati
dan usus, yang menyebabkan peningkatan kadar serum 3-5 kali lipat
dibandingkan dengan yang dicapai dengan acyclovir oral dan mendekati yang
dicapai dengan acyclovir intravena.
b. Gansiklovir dan Valgansikovlir
Obat ini memiliki aktivitas penghambatan terhadap semua virus herpes, tetapi
terutama aktif terhadap CMV. Mekanisme gansiklovir, menghambat sintesis DNA
virus. senyawa ini mengalami monofosforilasi intraselular oleh TK virus pada
infeksi HSV dan oleh fosfotransforase virus yang dikodekan oleh gen UL97
selama infeksi CMV. Gansiklovir cenderung menghambat virus, bukan DNA
polimerase sel inang. Gansiklovir bergabung dengan DNA virus dan DNA sel.
Penggabungan kedalam DNA virus menyebabkan terhentinya perpanjangan rantai
DNA. Resistensi terutama disebabkan oleh fosforilasi yang tidak sempurna, tetapi
terkadang diakibatkan oleh mutasi DNA polimerase.
Efek samping tersering pada terapi gansiklovir sistemik terutama setelah
pemberian intravena adalah mielosupresi. Mielosupresi dapat bersifat aditif pada
pasien yang sedang mendapat Zidofudin, Azatriopin, atau Mikofenolat mofetil.
Efek samping potensial lainnya adalah mual, diare, demam, ruam, nyeri kepala,
insomnia, dan neuropati perifer. Toksisitas susunan saraf pusat (kebingungan,
kejang, gangguan kejiwaan) serta hepatotoksisitas pernah dilaporkan meskipun
jarang. Gansiklovir bersifat mutagenik bagi sel mamalia serta karsinogenik dan
embriotoksik dalam dosis tinggi pada hewan dan menyebabkan aspermatogenesis.
Valgansiklovir diindikasikan untuk mengobati retinitis CMV pada pasien
dengan AIDS dan untuk mencegah penyakit CMV pada pasien transplantasi
ginjal, jantung, dan ginjal pankreas beresiko tinggi. Efek samping interaksi obat
dan pola resistensi sama seperti yang berkaitan dengan gansiklovir.
c. Sidofovir
Sidofovir adalah bentuk fosfonat yang difosforilasi melalui selular dan bukan
oleh enzim virus. Sidofovir menghambat galur VZV atau HSV yang terjadi
perubahan TK atau defisien TK dan resisten terhadap asiklovir. Mekanisme kerja
sidofovir menghambat sintesis DNA virus dengan cara memperlambat dan
akhirnya menghentikan perpanjangan rantai. Sidofovir dimetabolisme menjadi
bentuk aktifnya difofat oleh enzim selular, kadar metabolit terfosforilasi sama
dengan sel yang terinfesi dan tidak terinfeksi. Bentuk difosfat ekerja sebagai
inhibitor kompetitif terhadap dCTP dan sebagai substrat alternative untuk DNA
polymerase virus. Secara kompetitif, sidofovir menghambat pembentukan DNA
 dan terserap ke daam rantai DNA virus. Isolat resisten-sidofovir cenderung juga
resisten terhadap gansiklovir, tetapi tidak rentan terhadap Foskarnet.
d. Dokosanol
Dokosanol adalah suatu alkohol jenuh rantai panjang yang menghambat
fusi antara membran plasma dan selubung HSV, sehingga mencegah masuknya
virus ke dalam sel dan replikasi virus.
e. Famsiklovir dan Pensiklovir
Famsiklovir adalah prodrug diacetylester dari 6-deoksipensiklovir dan
tidak memiliki aktivitas antivirus intrinsik. Pensiklovir mirip dengan asiklovir
dalam hal spektrum aktivitas dan potensinya melawan HSV dan VZV. Struktur
rantai sampingnya berbeda, yaitu oksigen digantikan oleh satu karbon dan
terdapat satu gugus hidroksimetil tambahan. Konsentrasi hambat pensiklovir
tergantung pada jenis sel, tetapi biasanya tidak lebih dari dua kali konsentrasi
hambat asiklovir untuk HSV dan VZV. Pensiklovir juga merupakan inhibitor
virus hepatitis B (HBV).
Mekanisme kerja Pensiklovir adalah suatu inhibitor sintesis DNA virus.
Dalam sel-sel yang terinfeksi HSV atau VZV, Pensiklovir mula-mula difosforilasi
oleh TK. Pensiklovir tripospat bertindak sebagai inhibitor kompetitif DNA
polimerase virus. Pensiklovir bersifat mutagenik pada konsentrasi tinggi in vitro.
Penelitian pada hewan-hewan percobaan menunjukkan bahwa pemberian
famsiklovir kronis bersifat tumorigenik serta menurunkan spermatogenesis dan
fertilitas pada anjing dan hewan pengerat, tetapi pemberian jangka panjang (1
tahun) tidak memengaruhi spermatogenesis pada pria.
f. Fomivirsen
Fomivirsen adalah terapi antisense pertama yang disetujui FDA untuk
infeksi virus. Senyawa ini merupakan pelnegkap bagi urutan m-RNA untuk
sebagian besar daerah transkripsi awal CMV dan menghambat replikasi CMV
melalui berbagai mekanisme yang spesifik urutan dan non spesifik, termasuk
penghambatan pengikatan virus pada sel. Fomivirsen aktif melawan galur CMV
yang resisten terhadap gansiklovir, foskarnet, dan sidovofir.
g. Foskarnet
Foskarnet adalah suatu analog pirofosfat anorganik yang merupakan
inhibitor untuk semua virus herpes dan HIV. Mekanisme kerja Foskarnet
menghambat sintesis asam nukleat virus melalui interaksi langsung dengan DNA
polimerase. Virus herpes atau transkriptase balik HIV. Foskarnet diambil secara
perlahan oleh sel-sel dan tidak mengalami metabolisme intrasel yang berarti.
Foskarnet secara reversibel memblok tempat pengikatan pirofosfat pada
polimerase virus secara non kompetitif dan menghambat pemecahan pirofosfat
dari deoksinukleotida trifosfat. Virus-virus herpes yang resisten terhadap
 foskarnet memiliki point mutation dalam DNA polimerase virus dan
menyebabkan 3-7x penurunan in vitro.
h. Idoksuridin
Idoksuridin adalah suatu analog timidin beriodin yang menghambat
replikasi in vitro berbagai virus DNA termasuk herpes virus dan pox virus.
Idoksuridin kehilangan selektifitasnya sehingga pada konsentrasi rendah pun
menghambat pertumbuhan sel-sel yang tidak terinfeksi. Idoksuridin biasanya
untuk pengobatan topikal keratitis HSV, herpes labialis, genitalis dan zuster. Pada
infeksi HSV okular, idoksuridin topikal lebih efektif pada infeksi epitel daripada
infeksi stroma terutama pada episode-episode awal. Reaksi yang merugikan
meliputi nyeri, pruritus, peradangan, edema yang menyerang mata atau pelupuk
mata, reaksi alergi yang jarang terjadi.
i. Trifluridin
Trifluridin adalah suatu nukleosida primidin berfluorin yang memiliki
aktivitas penghambatan in vitro terhadap HSV tipe 1 dan 2, CMV, vaksinia, dan
lebih sedikit aktivitas terhadap adenovirus tertentu. Mekanismenya melibatkan
penghambatan sintesis DNA virus. Trifluridin monofosfat menghambat timidilat
sintetase secara ireversibel, sedangkan trifluridin trifosfat adalah inhibitor
kompetitif timidin trifosfat yang tergabung ke dalam DNA virus dan DNA sel.
j. Vidarabin
Vidarabin adalah suatu analog adenosin yang salah satu gulanya diubah
(arabinosa adalah bentuk 2-epimer dari ribosa). Vidarabin aktif melawan herpes
virus, pox virus, rabdovirus, hepadnavirus, dan beberapa virus tumor RNA.
2. Antiinfluenza
a. Amantadin dan Rimantadin
Amantadin dan turunan alfa metilnya rimantadin adalah amin-amin tri siklik yang
terbentuk secara unik. Kedua obattersebut secara spesifik menghambat
replikasivirus influenza A pada konsentrasi rendah. Amantadin dan rimantadin
sama-sama memiliki dua mekanisme kerja anti virus. Kedua obat ini menghambat
tahap awal dalam replikasi virus, kemungkinan pada pembukaan kapsid virus.
Untuk beberapa galur, obat-obat ini mempengaruhi tahap akhir dalam perakitan
virus. Tempat kerja utamanya adalh protein M2 virus influenza. dengan
mengganggu fungsi protein M2 ini obat-obat tersebut menghambat penguraian
kompleks ribonukleo protein yang diperantarai asam pada awal replikasi dan
memperkuat berbagai perubahan komformasi yang diinduksi PH asam pada akhir
replikasi. Efek samping paling umum berhubungan dengan obat ini adalah
keluhan ringan pada SSP dan GI. Hal ini meliputi: gelisah, pusing dan hampir
pingsan, sukar konsentrasi, insomnia, mual, dan hilangnya selera makan. Efek
neurotoksik amantadin tampak meningkat jika digunakan bersamaaan dengan obat
 anti histamin dan psikotropika atau anti kolinergik, terutama pada pasien lanjut
usia.
b. Oseltamivir
Oseltamivir karboksilat adalah suatu analog asam sialat pada keadaan transisi
yang merupakan inhibitor neuraminidase virus influenza A dan B yang poten dan
selektif. Senyawa ini menghambat virus infuenza A yang resisten terhadap
amantadin dan rimantadin serta beberapa varian yang resisten terhadap zanamivir.
Interaksi oseltamivir karboksilat dengan neuraminidase menyebabkan suatu
perubahan konformasi pada tempat aktif enzim dan penghambatan aktivitis.
Penghambatan aktifitas ini menyebabkan agregasi virus dipermukaan sel dan
menurunkan penyebaran virus didalam saluran pernafasan.
c. Zanamivir
Zanamivir adalah salah satu analog asam sialat yang menghambat neuraminidase
virus influenza A dan B secara poten dan spesifik. Mekanisme kerja zanamivir
menghambat neuraminidase virus sehingga menyebabkan agregasi virus
dipermukaan sel dan menurunkan penyebaran virus didalam saluran pernafasan.
Zanamivir memiliki ketrsediaan hayati oral yang rendah dan sebagian besar
percobaan klinis menggunakan penghantaran intranasal atau inhalasi serbuk
kering. Alat inhaler yang tepat untuk menghantarkan zanamivir adalah alatt yang
difungsikan dengan nafas serta membutuhkan kerjasama pasien. Setelah
menghirup serbuk kering tersebut kira-kira 15% zanamivir tersebut tersimpan
dalam saluran pernafasan bawah, dan sekitar 80% didalam orofaring. Zanamivir
inhalasi efektif untuk pencegahan dan pengobatan influenza akut.
3. Antivirus lain
a. Interferon
Interferon(IFN) adalah sitokin poten yang memiliki kerja anti
virus,imonodulasi,dan antiprolivilasi. Tiga kelompok utama interferon manusia
dengan aktivitas antivirus signifikan yaitu alfa, beta, dan gama. Interfero alfa dan
interferon beta dihasilkan oleh hampir seluruh sel sebagai respon terhadap infeks
virus dan berbagai stimulus lain, termasuk RNA untai ganda dan sitokin
tertentu.produksi intesteron gama terbatas hanya pada linfosit T dan sel sel
pemunuh alami terhadap stemulus anti genik,mitogen,sitokinspesifik
Mekanisme kerja interferon setelah berikatn dengan reseptor spesifik,interferon
mengaktifkkan jalur transduksi dan menyebabkan translokasi inti pada komplek
protein yang mengikat gen yang mengandung elemen respon yang spesifik pada
interferon hal kni selanjutnya akan menyebaban sistesis lebih dari 2 losin protein
yang berkontribusi pada resistensi virus
b. Lamivudin
Merupaka analog nukleosida yang menghambat enzim transkriptase balik HIV
dan DNA polimerase HBV. Obat ini menghambat replikasi HBV secara in vitro
 sebesar 50%. Enzim-enzim sel mengonversi lamivudin menjadi bentuk
trifosfatnya, yang menghambat DNA polimerase HBV secara kompetitif dan
menyebabkan pemutusan rantai.
c. Ribavirin
Adalah analog nukelosida purin dengan basa yang dimodifikasi dan gula D-
ribosa. Ribavirin menghambat replikasi berbagai RNA dan DNA virus, termasuk
ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, vlavivirus, herpes virus,
adenovirus, poxvirus, dan retrovirus. Mekanisme antivirus ribavirin dikaitkan
dengan berubahnya cadangan nukleotida sel dan penghambatan sintesis m.RNA
virus. Ribavirin monofosfat secara kompetitif menghambat inosin-5-fosfat
dehidrogenase selulet dan mengganggu sintesis guanosin trifosfat (GTP), dengan
demikian menghambat sintesis asam nukleat secara keseluruhan.
d. Imikuimod
Imikuimod adalah senyawa baru pemodulasi sistem imu yang efektif untuk
pengobatan topikal kondilomata akominata. Secara infitro senyawa ini tidak
emiliki antivirus atau anti proliveratif langsung, namun lebih pada menginduksi
interferon-alfa, faktor nekrosis tumor alfa (tnf-ALFa), serta sitokin-sitokin dan
kemokin-kemokin lainnya.

2.5 Prinsip Penggunaan Antimikrobia (Antifungi dan Antivirus)

2.6 Penggunaan Antimikrobia dalam Klinik