Diabetes Mellitus sebagai Faktor Risiko dalam Fisiopatologi Glaukoma dan Waktu Survival

Bedah: Tinjauan Literatur

ABSTRAK

Glaukoma adalah kondisi multifaktorial yang memiliki pengaruh serius terhadap banyak
faktor risiko. Peran diabetes mellitus (DM) dalam etiologi glaucoma atau progresi yang
belum dapat dibuktikan. Meskipun, pasien diabetes memiliki mekanisme penyembuhan yang
berbeda dengan populasi umum dan memiliki kemungkinan peran negatif pada hasil bedah.

Tinjauan artikel ini mencoba untuk menganalisis hubungan antara kedua penyakit,
glaukoma dan DM, sebelum dan sesudah operasi.

Studi epidemiologi, yang terutama didasarkan pada analisis prevalensi populasi, telah
menunjukkan hasil yang berlawanan dan bahkan di artikel terbaru juga menunjukkan hasil
yang tidak meyakinkan. Sebaliknya, model eksperimental berdasarkan hiperglikemia kronik
pada hewan menunjukkan hubungan penting kedua penyakit tersebut, dijelaskan oleh
mekanisme neurodegeneratif yang umum.

Pasien diabetes memiliki proses penyembuhan luka yang berbeda pada mata ataupun
organ lain. Proses penyembuhannya lebih banyak dan ini menghasilkan waktu bertahan
operasi yang lebih rendah, tingkat tekanan intraokular yang lebih tinggi (IOP) dan, oleh
karena itu, pasien ini biasanya memerlukan lebih banyak obat untuk menurunkan TIO. Baik
penelitian retrospektif dan eksperimen acak maupun nonrandomized telah menunjukkan
hubungan antara DM dan glaukoma.

Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan penjelasan lebih baik tentang
hasil pada prosedur pembedahan yang lebih baru dan penggunaan antifibrotik.

Kata kunci: Diabetes melitus, Fibroblas dan sitokin, Glaukoma, operasi glaukoma, proses
penyembuhan, faktor risiko.

LATAR BELAKANG

Glaukoma adalah kondisi multifaktorial. Artikel ini mengulas kemungkinan adanya

hubungan antara diabetes mellitus (DM) dan tekanan intraokular (IOP) / glaukoma sudut
terbuka primer (POAG). Dengan tujuan ini, para penulis telah menganalisis penelitian
laboratorium dan eksperimental, artikel epidemiologi pertama dan terbaru serta beberapa
penelitian acak dan non-acak retrospektif yang telah menunjukkan hasil pada operasi
glaukoma yang baru berkembang.

Beberapa faktor risiko untuk etiologi penyakit dan perkembangannya ditinjau secara
ekstensif untuk ulasan artikel ini. Kita bisa menemukan hubungan yang signifikan secara
statistik dengan usia yang lebih tinggi, ras kulit hitam, IOP> 21 mmHg atau dengan fluktuasi,
riwayat keluarga glaukoma positif dalam tingkat pertama dan ketebalan korne (CCT).
Masing-masing faktor ini memiliki hubungan yang jelas dengan etiologi glaukoma, bahkan
perkembangannya.1-3

Diabetes mellitus bukanlah faktor risiko yang dipahami dengan baik dan
hubungannya dengan IOP atau POAG masih kontroversial. Akan baik untuk mengevaluasi
kembali status asosiasi saat ini untuk memahami etiologi dan / atau progresi yang lebih
baik.1-4

STUDI EKSPERIMENTAL

Individu POAG dan mekanisme fisiologis DM sudah dikenal.

Etiologi glaukoma didasarkan pada tingkat IOP yang lebih tinggi yang menghasilkan
perubahan biomekanik pada struktur lamina cribrosa,terlebih pada lokasi kerapuhan yang
tinggi (inferior dan superior neuroretinal). Iskemia juga merupakan kontributor penting dalam
prosesnya karena aliran darah yang berubah dan mekanisme vaskular autoregulatori.1-3,7,10
Perubahan individu pada hiperglikemia kronis pada dasarnya bersifat vaskular, di bawah
disfungsi sel endotel sistemik, stres oksidatif dan glycation lipid.4,5 Studi epidemiologi tetap
tidak meyakinkan, namun artikel eksperimen berusaha untuk menjelaskan mekanisme
biokimia yang menghubungkan kedua penyakit tersebut.5-10 Studi hiperglikemia kronik yang
diinduksi oleh laboratorium telah menunjukkan mekanisme neurodegeneratif yang
mempengaruhi saraf dan glial. transportasi dan remodeling jaringan kolagen pada meshwork
trabekular dan lamina cribrosa, mirip dengan POAG.5,6,8-10

Dalam glaukoma, ada gangguan transportasi akson retrograde dengan penurunan

produksi faktor neurotropika, seperti faktor neurotropika pertumbuhan otak yang diturunkan
dari otak (BDNF). Demikian pula, mata hewan dengan hiperglikemia akibat eksperimental
memiliki tingkat yang lebih rendah dari faktor trofik neuro yang diperlukan untuk apoptosis
sel ganglion. Bukti laboratorial terakhir, menunjukkan bahwa degenerasi saraf dan glial
terjadi sebelum perubahan vaskular.11-13

Ketika kita melihat efek TIO pada meshwork trabecular dan lamina cribrosa,
remodeling matriks colla-genous dan ekstraselular oleh faktor pertumbuhan transformasi B
(TGF-B) dan faktor pertumbuhan jaringan ikat, ternyata hal tersebut menyebabkan lebih
rentan terhadap terjadinya stres. Sekali lagi, dalam model DM eksperimental, periset mampu
menginduksi pertumbuhan faktor yang sama, yang mengakibatkan perubahan struktural
jaringan ikat. 11-13

Analisis terbaru pada mekanisme neurodegenerative telah menunjukkan adanya

kerugian sel ganglion tambahan yang disebabkan oleh DM pada pasien glaukoma. Sel
ganglion yang sudah rentan di mata glaukoma berada di bawah tekanan tambahan pada
kondisi hiperglikemik.11-13
STUDI EPIDEMIOLOGI

Penelitian percobaan hewan telah menunjukkan mekanisme umum molekuler dan seluler
yang berkaitan dengan DM dan IOP / glaukoma, namun artikel epidemiologi baru-baru ini
tetap tidak meyakinkan.14,15

Mengkaji pengalaman pertama di bidang ini, bukti tersebut telah mengemukakan

tingkat IOP dan glaukoma yang lebih tinggi pada pasien kohort diabetes.16-19 Bukti pertama
dalam studi prevalensi Amstrong dan Becker menunjukkan insiden dua sampai tiga kali lebih
tinggi kejadian IOP dan POAG yang meningkat pada pasien diabetes. Becker dkk telah
menunjukkan hasil tambahan dari hasil tekanan darah yang meningkat akibat kortikoid, rasio
cup / disk yang lebih besar atau kerentanan yang lebih tinggi. Sebaliknya, Bankes dkk belum
mendapatkan kesimpulan ini dalam uji coba prevalensinya.16-19

Studi populasi yang besar, seperti studi Beaver Dam, studi Rotterdam atau studi Blue
Mountains Eye telah menunjukkan hubungan antara DM dan IOP yang lebih tinggi atau
pengembangan POAG.20,21,26,27

Studi Rotterdam, misalnya, telah menunjukkan bahwa pasien dengan DM memiliki

peningkatan keseluruhan dalam IOP rata-rata 0,31 mmHg dan peningkatan POAG, kadar
glukosa serum> 10 mmol / l dikaitkan dengan mean yang lebih tinggi. IOP dan rasio yang
lebih tinggi terhadap glaukoma 2,82.20,21

Penelitian lain (Framingham Eye study atau Baltimore Eye Survey) tidak menguatkan
hipotesis ini.22,23,25

Sebaliknya, European Prevention Study (EGPS) dan Studi Pengobatan Hipertensi

Ocular (OHTS) menemukan bahwa diabetes melindungi pasien dengan tingkat IOP tinggi
dan perkembangannya menjadi glaukoma. Namun, para penulis telah menyatakan bahwa
hasilnya terlalu banyak bias dan efek perlindungannya ditolak.24

Tapi mencari hasil yang paling baru, pertanyaan dan jawabannya tetap tidak terjawab.
Coleman et al28 menyarankan bahwa diabetes dapat dikaitkan dengan perkembangan
glaukoma sudut terbuka.28 Ellis dkk gagal mengkonfirmasi hubungannya.15 Leske dkk
menganalisis prediktor untuk kemajuan jangka panjang dalam glaukoma dan menunjukkan
peran faktor vaskular, namun mereka tidak menganggap diabetes pada khususnya.

Hasil yang paling kontroversial datang pada studi Rotterdam yang baru. Perbedaan
dalam penelitian dapat disebabkan oleh kurangnya metodologi standar yang sama atau
pendekatan statistik.20,21
 Kriteria klinis, struktural dan fungsional untuk mendiagnosis glaukoma telah berubah
seiring waktu dan penggunaan pedoman baru telah menyebabkan berkurangnya jumlah
pasien dalam analisis terbaru. Bahkan, parameter hasil untuk mendiagnosis atau mengukur
diabetes berbeda. Penelitian sebelumnya bahkan menggunakan laporan sendiri untuk
mengklasifikasikan kelompok diabetes atau kelompok kontrol, yang tentunya telah
menciptakan bias.20,21

Dengan perubahan pedoman dan kriteria untuk mendiagnosis glaukoma, kelompok

dalam penelitian Rotterdam baru-baru ini telah berkurang, dan dengan demikian mengubah
tanda statistik yang jelas.20,21

Sementara penyelidikan klinis berdasarkan epidemiological dan prevalensi telah

mencoba membuktikan atau membantah asosiasi ini, pendekatan ilmiah baru mencoba
menghubungkan penggunaan obat antidiabetes untuk mengurangi risiko glaukoma.29

Studi eksperimental yang dipresentasikan dalam Annual Meeting of Association for

Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2014 telah menunjukkan metformin mampu
mengurangi risiko pengembangan POAG. Hubungan ini ditemukan bergantung pada dosis
dan penurunannya 0,01% lebih tinggi untuk masing-masing 1 gm lebih banyak dalam dosis
metformin (p <0,001). Pasien dengan diabetes dengan dosis kumulatif lebih dari 1110 gm
pada 2 tahun memiliki risiko 25% lebih rendah untuk mengembangkan POAG, dibandingkan
dengan nondiabetes. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memahami mekanisme
bagaimana obat antidiabetes memodulasi efek hiperglikemia pada pasien diabetes dan
bagaimana hal ini melindungi perkembangan glaukoma.29

APAKAH DIABETES FAKTOR RISIKO GLAUCOMA?

Pencarian literatur menunjukkan bahwa penderita diabetes biasanya memiliki nilai IOP yang
lebih tinggi pada periode pasca operasi dan juga pada waktu tindak lanjut yang lebih lama.
Kesimpulan penting lainnya adalah waktu bertahan operasi terburuk.30-33

Hasil bedah telah dipelajari secara ekstensif untuk trabeculectomy klasik dan
trabeculoplasty laser argon (ALT), namun literaturnya jarang ketika kita mencari prosedur
yang lebih baru, seperti alat sklerektomi atau alat drainase yang tidak menentu.30-33
Dalam Studi Intervensi Glaukoma Lanjutan (AGIS), penulis telah menunjukkan prevalensi
trabekulektomi atau kegagalan ALT tiga kali lebih tinggi (2,83, 1,88-4,36, p <0,001)
dibandingkan pada pasien tanpa diabetes.31

Penelitian retrospektif dan acak sebelumnya telah menganalisis kelompok pasien

diabetes tanpa memberi stratifikasi mereka sesuai durasi penyakit atau stadium. literatur
memiliki keragaman artikel yang sangat besar mengingat kesimpulan ini pada beragam
kelompok pasien, seperti retinopati diabetes proliferatif, tidak ada retinopati diabetes
proliferatif dalam perkembangan atau diabetes tanpa retinopati.30-33
 Baru-baru ini, Law et al30 menggunakan kohort pasien diabetes tanpa retinopati
untuk membandingkan hasil trabekulektomi klasik dengan adjuvan Mitomycin C (MMC)
setelah 6 bulan dan selama periode yang lebih lama (1-8 tahun) masa tindak lanjut.30
Penelitian ini mengkonfirmasi IOP rendah dalam periode follow up yang singkat dan
panjang. Waktu bertahan operasi pada kelompok kontrol lebih tinggi, namun perbedaan
antara kedua kelompok tidak signifikan.30

Mariotti dkk telah melaporkan dalam 'hasil jangka panjang dan faktor risiko
kegagalan dengan perangkat drainase glaukoma Express' kegagalan yang lebih tinggi pada
kelompok pasien diabetes, ras non-kaukasia atau operasi glaukoma sebelumnya. Tingkat
keberhasilan yang lengkap menurun dari 83% pada 1 tahun menjadi 57% pada follow up 5
tahun pada kelompok kontrol. Berbeda, dalam kelompok dengan diabetes, hasilnya pada 1
tahun adalah 63% dan mengalami gangguan hingga 42% pada usia 5 tahun.34

Stephen dkk memeriksa hasil perbaikan pada perangkat drainase setelah terpapar
pertama dan mereka mendapatkan faktor-faktor yang menyebabkan kegagalan operasi: ras
hitam, DM, meningkatkan jumlah pengobatan glaukoma sebelum implantasi, riwayat
beberapa operasi laser glaukoma dan kombinasi implantasi aquos dengan operasi lain.35

Pasien diabetes tiga kali lebih mungkin mengalami intervensi berulang daripada
pasien tanpa diabetes. Karena analisis utama hasil bedah menunjukkan hasil yang lebih buruk
pada kelompok diabetes, untuk semua operasi termasuk trabeculectomy klasik dengan atau
tanpa agen antifibrotik atau operasi tanpa penetrasi, prosedur laser atau implantasi, kita harus
mengerti mengapa hal ini terjadi? Mungkin bedanya proses penyembuhan luka pasca operasi.
Mekanisme lain yang mungkin adalah kelainan vaskularitas yang terkait dengan iskemia. 30,34-
36

PROSES PENYEMBUHAN LUKA PADA HYPERGLICEMIA KRONIK

Diabetes bertanggung jawab atas perubahan sistemik pada sel endotel vaskular di semua
organ, terlebih pada struktur pembuluh darah mikro, seperti jantung, ginjal dan mata.
Pembentukan scar dan penyembuhan luka pada pasien ini adalah tugas besar dalam evolusi
diabetes. Di bawah kadar serum glikemik tinggi respon fibroblastik pada luka biasanya
terganggu dan penyembuhan total terjadi lebih lambat daripada pada pasien nondiabetes.37-41

Praktik klinis menunjukkan bahwa sebaliknya terjadi pada mata. Pembentukan parut
pada subconjunctival dan kapsul Tenon, setelah operasi glaukoma, lebih banyak pada
penderita diabetes. Prognosisnya lebih buruk.37-41

Browning dkk telah menyarankan bahwa fibroblas kapsul Tenon (hTCF) dari mata
memiliki tindakan yang sama dengan fibroblas dari jaringan nonokular. Analisis konsentrasi
sitokin dalam aqueous humor dan vitreous menunjukkan peningkatan konsentrasi faktor
pertumbuhan transformasi [mengubah faktor 2) dan faktor pertumbuhan turunan trombosit
(PDGF)2 (TGF-pertumbuhan- -BB]. Proliferasi yang lebih tinggi pada luka jaringan di
mata akan mengaktivasi fibroblas karena sitokin meningkat.40
 Kottler dkk menemukan bukti kontribusi signifikan TGF-beta 2 dan efek tambahan
TGF-beta dalam pembentukan bekas luka setelah operasi glaukoma. Jadi, TGF-beta bisa
menjadi kunci lain untuk perawatan tambahan.

Denk et al39 telah menunjukkan bukti kuat bahwa TGF- beta-isoform menginduksi
transformasi fibroblas pada myofibroblas dan isoform PDGF sangat penting dalam
pertumbuhan kapsul Tenon. Artikel eksperimental lain menunjukkan peran yang melibatkan
faktor TGF-beta baru dan sinyal inhibitor spesifik. Ini menunjukkan potensi besar terapi
kombinasi.

KESIMPULAN

Pasien diabetes dengan POAG memiliki mekanisme tambahan kerusakan pada lamina
cribrosa dan kerja trabekular dan mereka memiliki IOP yang relatif lebih tinggi.

Hasil laboratorium eksperimental menggunakan hiperglikemia kronis pada hewan

menunjukkan bahwa pasien glaukoma dengan diabetes lebih rentan terhadap kerusakan
diskus optikus. Tapi, studi prevalensi dalam 40 tahun terakhir tetap tidak meyakinkan.

Fakta penting lainnya adalah meningkatnya risiko kegagalan operasi glaukoma pada
penderita diabetes. Pasien ini memiliki tingkat IOP yang lebih tinggi setelah operasi dan
membutuhkan lebih banyak obat antiglaucoma pada pasien diabetes, lebih banyak jaringan
parut terbentuk di jaringan subconjunctival dan ini menutup fistula. Konsentrasi sitokin yang
lebih tinggi di segmen anterior pada pasien diabetes dicatat dapat sembuh dengan
menginduksi aktivasi fibroblas.