1.

Saluran natrium (Na) yang diberi tegangan adalah protein yang berhubungan
dengan membran yang terdiri dari satu subunit α besar, yang melaluinya ion Na
lewat, dan satu atau dua subunit β yang lebih kecil. Saluran Na ada di
(setidaknya) tiga keadaan — istirahat (nonkonduktor), terbuka (konduktor), dan
tidak aktif (nonkonduktor). Anestesi lokal mengikat dan menghambat daerah
spesifik subunit α, mencegah aktivasi saluran dan masuknya Na yang terkait
dengan depolarisasi membran.

2. Sensitivitas serabut saraf terhadap penghambatan oleh anestesi lokal

dipengaruhi oleh diameter aksonal, mielinisasi, dan faktor lainnya.

3. Potensi anestesi lokal klinis berkorelasi dengan kelarutan oktanol dan

kemampuan molekul anestesi lokal untuk menembus membran lipid. Potensi
ditingkatkan dengan menambahkan gugus alkil besar ke dalam molekul induk.
Tidak ada pengukuran klinis potensi anestesi lokal yang analog dengan
konsentrasi alveolar minimum (MAC) anestesi inhalasi.

4. Timbulnya tindakan tergantung pada banyak faktor, termasuk kelarutan lemak

dan konsentrasi relatif dari bentuk freebase (B) yang tidak terionisasi, lebih larut
lipid (B) dan bentuk yang lebih larut dalam air terionisasi (BH +), dinyatakan oleh
pKa. PKa adalah pH di mana ada fraksi yang sama dari obat terionisasi dan
nonionisasi. Agen yang kurang kuat, kurang larut dalam lemak (misalnya,
lidokain atau mepivacaine) umumnya memiliki onset yang lebih cepat daripada
agen yang lebih kuat dan lebih larut dalam lemak (misalnya, ropivacaine atau
bupivacaine).

5. Durasi kerja berkorelasi dengan potensi dan kelarutan lemak. Anestesi lokal
yang sangat larut dalam lemak memiliki durasi aksi yang lebih lama, mungkin
karena mereka lebih lambat berdifusi dari lingkungan yang kaya lipid ke aliran
darah encer.

6. Dalam anestesi regional anestesi lokal biasanya diterapkan dekat dengan tempat
tindakan yang dimaksudkan; dengan demikian profil farmakokinetik mereka
 dalam darah adalah penentu penting eliminasi dan toksisitas dan sangat sedikit
hubungannya dengan durasi efek klinis yang diinginkan.

7. Tingkat penyerapan sistemik anestesi lokal dan peningkatan konsentrasi

anestesi lokal dalam darah terkait dengan vaskularisasi tempat injeksi, dan
umumnya mengikuti urutan peringkat ini: intravena (atau intraarterial)> trakea>
interkostal> paracervical> epidural> pleksus brakialis> sciatic> subkutan.

8. Anestesi lokal Ester dimetabolisme terutama oleh pseudocholinesterase.

Anestesi lokal amida dimetabolisme (Ndealkilasi dan hidroksilasi) oleh enzim
P-450 mikrosomal di hati.

9. Pada pasien yang terjaga peningkatan konsentrasi anestesi lokal dalam sistem
saraf pusat menghasilkan tanda-tanda sebelum keracunan anestesi lokal.

10. Toksisitas kardiovaskular utama biasanya membutuhkan sekitar tiga kali

konsentrasi anestesi lokal dalam darah seperti yang diperlukan untuk
menghasilkan kejang.

11. Injeksi bupivacaine intravaskular yang tidak diinginkan selama anestesi regional
dapat menghasilkan toksisitas kardiovaskular yang parah, termasuk depresi
ventrikel kiri, blok jantung atrioventrikular, dan aritmia yang mengancam jiwa
seperti takikardia ventrikel dan fibrilasi.

12. Reaksi hipersensitivitas sejati (karena antibodi IgG atau IgE) terhadap anestesi
lokal — yang berbeda dari toksisitas sistemik yang disebabkan oleh konsentrasi
plasma yang berlebihan — jarang terjadi. Ester tampaknya lebih cenderung
memicu reaksi alergi, terutama jika senyawa tersebut adalah turunan (misalnya,
prokain atau benzokain) dari asam p-aminobenzoat, alergen yang dikenal.

MEKANISME ANESTESI LOKAL

AKSI
Neuron (dan semua sel hidup lainnya) mempertahankan potensial membran
istirahat −60 hingga −70 mV. Pompa sodium-potassium (Na + K + -ATPase)
elektrogenik yang memakan energi menyandingkan pengangkutan tiga ion natrium
(Na) dari sel untuk setiap dua ion kalium (K) yang bergerak ke dalam sel. Ini
menciptakan gradien konsentrasi yang mendukung pergerakan ion K dari intraseluler
ke lokasi ekstraseluler, dan pergerakan ion Na dalam arah yang berlawanan.
Membran sel biasanya lebih "bocor" ke ion K daripada ion Na, sehingga kelebihan
relatif dari ion bermuatan negatif (anion) terakumulasi secara intraseluler. Ini
menjelaskan potensi membran istirahat negatif. Sel yang bersemangat (misalnya,
neuron atau miosit jantung) memiliki kemampuan yang tidak biasa dalam
menghasilkan potensi aksi. Saluran Na terkait-tegangan yang terkait membran dalam
akson saraf perifer dapat menghasilkan dan mentransmisikan depolarisasi membran
mengikuti stimulasi kimia, mekanik, atau listrik. Aktivasi kanal Na yang terjaga
tegangannya menyebabkan perubahan konformasi saluran yang sangat singkat
(sekitar 1 ms), memungkinkan masuknya ion Na dan menghasilkan potensial aksi
(Gambar 16-1). Peningkatan permeabilitas Na menyebabkan depolarisasi sementara
potensi membran menjadi +35 mV. Arus Na adalah singkat dan diakhiri dengan
inaktivasi saluran Na tegangan-gated, yang tidak melakukan ion Na. Ketika tidak ada
fluks ion Na membran kembali ke potensi istirahatnya. Ketika stimulus cukup untuk
mendepolarisasi patch membran, sinyal dapat ditransmisikan sebagai gelombang
depolarisasi sepanjang membran saraf (impuls). Gradien konsentrasi awal
dipertahankan oleh pompa natrium-kalium, dan hanya sejumlah kecil ion Na yang
masuk ke dalam sel selama potensial aksi.
Gambar 1.1

Saluran Na yang diberi tegangan yang disebutkan sebelumnya adalah protein yang
berasosiasi dengan membran yang terdiri dari satu subunit α besar, yang dilaluinya
ion Na lewat, dan satu atau dua subunit β kecil. Kanal Na ada di (setidaknya) tiga
keadaan — sandaran (nonkonduktor), terbuka (konduktor), dan tidak aktif
(nonkonduktor) (Gambar 16-2). Ketika anestesi lokal mengikat wilayah spesifik
subunit α, mereka mencegah aktivasi saluran dan masuknya Na melalui saluran
individu. Ikatan anestesi lokal pada saluran Na tidak mengubah potensial membran
istirahat Dengan meningkatnya konsentrasi anestesi lokal, fraksi yang meningkat dari
saluran Na dalam membran mengikat molekul anestesi lokal dan tidak dapat
melakukan ion Na. Sebagai konsekuensi dari lebih banyak saluran yang mengikat
anestesi lokal, ambang batas untuk eksitasi dan konduksi impuls di saraf meningkat,
laju kenaikan dan besarnya potensi aksi berkurang, dan kecepatan konduksi impuls
konduksi melambat. Pada konsentrasi anestesi lokal yang cukup besar (ketika
sebagian kecil saluran Na telah mengikat anestesi lokal), potensi aksi tidak lagi dapat
dihasilkan dan propagasi impuls dihapuskan. Anestesi lokal memiliki afinitas yang
lebih besar untuk saluran Na dalam keadaan terbuka atau tidak aktif daripada dalam
keadaan istirahat. Depolarisasi menyebabkan terbuka dan

saluran tidak aktif; oleh karena itu, depolarisasi mendukung pengikatan anestesi
lokal. Fraksi saluran Na yang mengikat anestesi lokal meningkat dengan seringnya
depolarisasi (misalnya, selama kereta impuls). Fenomena ini disebut blok
bekas-pakai. Dengan kata lain, penghambatan anestesi lokal saluran Na adalah
tegangan (potensial membran) dan tergantung frekuensi. Ikatan anestesi lokal lebih
besar ketika serabut saraf dinyalakan dan sering didepolarisasi dibandingkan dengan
depolarisasi yang jarang.

Gambar 1.2 Saluran sodium (Nav) tegangan-ada di setidaknya tiga negara-istirahat,

terbuka (diaktifkan), dan tidak aktif. Saluran Nav yang sedang beristirahat diaktifkan
dan dibuka ketika mereka didepolarisasi, secara singkat memungkinkan ion Na untuk
masuk ke dalam sel ke bawah gradien konsentrasi mereka, kemudian dengan cepat
dinonaktifkan. Saluran Nav yang tidak aktif kembali ke keadaan istirahat saat
membran sel melakukan repolarisasi. Pada gambar, ion Na ditampilkan pada sisi
ekstraseluler dari membran sel. Ion-ion ekstraseluler hanya melakukan melalui
saluran-saluran Nav terbuka yang belum mengikat molekul anestesi lokal. Situs
pengikatan saluran Nav untuk anestesi lokal lebih dekat ke sitoplasma daripada sisi
ekstraseluler saluran.

Anestesi lokal juga dapat mengikat dan menghambat kalsium (Ca), K, potensi
reseptor sementara vanilloid-1 (TRPV1), dan banyak saluran dan reseptor lainnya.
Sebaliknya, golongan obat lain, terutama antidepresan trisiklik (amitriptyline),
meperidin, anestesi volatil, penghambat saluran Ca, agonis reseptor α2, dan racun
saraf juga dapat menghambat saluran Na. Tetrodotoxin dan saxitoxin adalah racun
yang secara khusus mengikat saluran Na di situs di luar membran plasma. Penelitian
pada manusia sedang dilakukan dengan racun yang sama untuk menentukan apakah
mereka dapat memberikan analgesia yang berkepanjangan dan efektif setelah
infiltrasi lokal, terutama ketika digunakan bersama dengan anestesi lokal.

Sensitivitas serabut saraf terhadap penghambatan oleh anestesi lokal dipengaruhi

oleh diameter aksonal, mielinisasi, dan faktor lainnya. Tabel 16-1 mencantumkan
klasifikasi yang paling umum digunakan untuk serat saraf. Dalam membandingkan
serabut saraf dari jenis yang sama (myelinated versus unmyelinated), diameter yang
lebih kecil berhubungan dengan peningkatan sensitivitas terhadap anestesi lokal.
Dengan demikian, serat Aα yang lebih besar dan lebih cepat melakukan kurang
sensitif terhadap anestesi lokal daripada serat Aδ yang lebih kecil, lebih lambat. Serat
unmyelinated yang lebih besar kurang sensitif dibandingkan serat unmyelinated
yang lebih kecil. Di sisi lain, serat C kecil yang tidak mengandung mielin relatif tahan
terhadap penghambatan oleh anestesi lokal dibandingkan dengan serat mielin yang
lebih besar. Pada saraf perifer manusia timbulnya inhibisi anestesi lokal umumnya
mengikuti urutan ini: otonom sebelum sensorik sebelum motorik. Tetapi pada
kondisi stabil, jika ada anestesi sensorik, biasanya semua modalitas dihambat.

Tabel 1.1. Klasifikasi Serabut Saraf

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS

Anestesi lokal terdiri dari kelompok lipofilik (biasanya cincin benzena aromatik)
yang dipisahkan dari kelompok hidrofilik (biasanya amina tersier) oleh rantai
perantara yang mencakup hubungan ester atau amida. Sifat rantai menengah adalah
dasar dari klasifikasi anestesi lokal sebagai ester atau amida (Tabel 16-2). Articaine,
anestesi lokal populer untuk kedokteran gigi di beberapa negara Eropa, adalah
amida tetapi mengandung cincin tiofena daripada cincin benzena. Anestesi lokal
adalah basa lemah yang pada pH fisiologis biasanya membawa muatan positif pada
kelompok amina tersier. Sifat fisikokimia anestesi lokal tergantung pada substitusi
pada cincin aromatik, jenis hubungan dalam rantai menengah, dan gugus alkil yang
terikat pada nitrogen amina.

Tabel. 1.2 Physicochemical properties of local anesthetics

Potensi anestesi lokal klinis berkorelasi dengan kelarutan oktanol dan kemampuan
molekul anestesi lokal untuk menembus membran lipid. Potensi ditingkatkan dengan
menambahkan gugus alkil besar ke dalam molekul induk (bandingkan tetrakain
dengan prokain, atau bupivakain dengan mepivakain). Tidak ada pengukuran klinis
potensi anestesi lokal yang analog dengan konsentrasi alveolar minimum (MAC)
anestesi inhalasi. Konsentrasi minimum anestesi lokal yang akan memblokir konduksi
impuls saraf dipengaruhi oleh beberapa faktor, termasuk ukuran serat, jenis, dan
mielinisasi; pH (an

lingkungan asam memusuhi blok saraf klinis); frekuensi stimulasi saraf; dan
konsentrasi elektrolit (hipokalemia dan hiperkalsemia menghambat blokade).
Timbulnya tindakan anestesi lokal tergantung pada banyak faktor, termasuk
kelarutan lemak dan konsentrasi relatif dari bentuk basa bebas (B) nonionisasi, lebih
larut dalam lemak (B) dan bentuk larut air terionisasi (BH +), dinyatakan oleh pKa.
PKa adalah pH di mana ada fraksi yang sama dari obat terionisasi dan nonionisasi.
Agen yang kurang kuat, kurang larut dalam lemak (misalnya, lidokain atau
mepivacaine) umumnya memiliki onset yang lebih cepat daripada agen yang lebih
kuat dan lebih larut dalam lemak (misalnya, ropivacaine atau bupivacaine). Anestesi
lokal dengan pKa yang paling dekat dengan pH fisiologis akan memiliki (pada pH
fisiologis) fraksi yang lebih besar dari basa yang tidak terionisasi yang lebih mudah
meresap ke membran sel saraf, umumnya memfasilitasi serangan yang lebih cepat.
Ini adalah bentuk basa bebas larut lipid yang lebih mudah berdifusi melintasi
selubung saraf (epineurium) dan melalui membran saraf. Anehnya, begitu molekul
anestesi lokal memperoleh akses ke sisi sitoplasmik saluran Na, kation bermuatan
(bukan basa yang tidak terionisasi) yang lebih kuat mengikat saluran Na. Misalnya,
pKa lidokain melebihi pH fisiologis. Jadi, pada pH fisiologis (7,40), lebih dari setengah
lidokain akan ada sebagai bentuk kation yang diisi (BH +). Pentingnya pKa dalam
memahami perbedaan antara anestesi lokal sering dilebih-lebihkan. Telah ditegaskan
bahwa onset aksi anestesi lokal berkorelasi langsung dengan pKa. Ini tidak didukung
oleh data; sebenarnya, agen onset tercepat (2-chloroprocaine) memiliki pKa terbesar
dari semua agen yang digunakan secara klinis. Faktor-faktor lain, seperti kemudahan
difusi melalui jaringan ikat, dapat memengaruhi timbulnya aksi in vivo. Selain itu,
tidak semua anestesi lokal ada dalam bentuk yang dibebankan (misalnya,
benzocaine). Pentingnya bentuk terionisasi dan nonionisasi memiliki banyak
implikasi klinis untuk agen yang ada di kedua bentuk. Larutan anestesi lokal
disiapkan secara komersial sebagai garam hidroklorida yang larut dalam air (pH 6-7).
Karena epinefrin tidak stabil dalam lingkungan alkali, larutan anestesi lokal yang
diformulasikan secara komersial yang mengandung epinefrin umumnya lebih asam
(pH 4-5) dibandingkan larutan "biasa" yang sebanding yang kekurangan epinefrin.
Sebagai konsekuensi langsung, sediaan yang diformulasikan secara komersial dan
mengandung epinefrin ini mungkin memiliki fraksi yang lebih rendah dari basa bebas
dan onset yang lebih lambat daripada solusi yang epinefrin ditambahkan oleh dokter
segera sebelum digunakan. Demikian pula, rasio basis-ke-kation ekstraselular
menurun dan onsetnya
tertunda ketika anestesi lokal disuntikkan ke jaringan asam (misalnya, terinfeksi).
Beberapa peneliti telah menemukan bahwa alkalinisasi larutan anestesi lokal
(terutama yang disiapkan secara komersial, yang mengandung epinefrin) dengan
penambahan natrium bikarbonat (misalnya, 1 mL 8,4% natrium bikarbonat per 10
mL anestesi lokal) mempercepat onset dan meningkatkan kualitas blok. mungkin
dengan meningkatkan fraksi anestesi lokal berbasis-bebas. Menariknya, alkalinisasi
juga mengurangi rasa sakit selama infiltrasi subkutan. Durasi kerja berkorelasi
dengan potensi dan kelarutan lemak. Anestesi lokal yang sangat larut dalam lemak
memiliki durasi aksi yang lebih lama, mungkin karena mereka lebih lambat berdifusi
dari lingkungan yang kaya lipid ke aliran darah encer. Kelarutan lemak anestesi lokal
berkorelasi dengan pengikatan protein plasma. Dalam darah, anestesi lokal sebagian
besar terikat oleh α1-asam glikoprotein dan pada kadar yang lebih rendah dari
albumin. Sistem pelepasan berkelanjutan menggunakan liposom atau mikrosfer
secara signifikan dapat memperpanjang durasi anestesi lokal. Bupivacaine liposom
disetujui untuk infiltrasi lokal dan analgesia setelah operasi dan telah diselidiki untuk
bidang transversal abdominis (TAP) yang berkepanjangan dan blok saraf perifer. Blok
sensorik diferensial tetapi fungsi motorik tidak diinginkan. Sayangnya, hanya
bupivacaine dan ropivacaine yang menunjukkan beberapa selektivitas yang berguna
secara klinis (kebanyakan selama onset dan offset blok) untuk saraf sensorik; Namun,
konsentrasi yang diperlukan untuk anestesi bedah hampir selalu menghasilkan
beberapa blokade motorik. Farmakokinetik KLINIS Farmakokinetik Dalam anestesi
regional anestesi lokal biasanya diterapkan dekat dengan tempat tindakan yang
dimaksudkan; dengan demikian profil farmakokinetik mereka dalam darah adalah
penentu penting eliminasi dan toksisitas dan sangat sedikit hubungannya dengan
durasi efek klinis yang diinginkan.

A. Penyerapan Penyerapan setelah aplikasi topikal tergantung pada situs. Sebagian

besar selaput lendir (misalnya, mukosa trakea atau orofaringeal) memberikan
penghalang minimal untuk penetrasi anestesi lokal, yang mengarah ke onset aksi
yang cepat. Kulit yang utuh, di sisi lain, membutuhkan aplikasi topikal dari
konsentrasi tinggi dari anestesi lokal yang larut dalam lipid untuk memastikan
permeasi dan analgesia. EMLATM (Eutectic

Krim Campuran Obat Anestesi Lokal diformulasikan untuk mengatasi berbagai

kendala yang muncul dari kulit yang utuh. Ini terdiri dari campuran basa lidokain dan
prilokain dalam emulsi. Kedalaman analgesia (biasanya <0,5 cm), durasi aksi
(biasanya <2 jam), dan jumlah obat yang diserap tergantung pada waktu aplikasi,
aliran darah kulit, dan dosis total yang diberikan. Biasanya, 1 sampai 2 g krim
diaplikasikan per area kulit 10cm2. Analgesia kulit yang cukup untuk memasukkan
kateter intravena membutuhkan sekitar 1 jam di bawah pembalut oklusif. Krim EMLA
tidak boleh digunakan pada selaput lendir, kulit rusak, bayi yang berusia kurang dari
1 bulan, atau pasien dengan kontraindikasi baik lidokain atau prilokain. Penyerapan
sistemik dari anestesi lokal yang disuntikkan tergantung pada aliran darah, yang
ditentukan oleh faktor-faktor berikut.

1. Lokasi injeksi — Tingkat penyerapan sistemik anestesi lokal dan peningkatan

konsentrasi anestesi lokal dalam darah terkait dengan vaskularitas tempat injeksi
dan umumnya mengikuti urutan peringkat ini: intravena (atau intraarterial)> trakea>
intercostal> paracervical> epidural> pleksus brakialis> siatik> subkutan. 2. Adanya
aditif — Penambahan epinefrin — atau yang lebih jarang fenilefrin — menyebabkan
vasokonstriksi di tempat pemberian. Penurunan penyerapan yang diakibatkannya
mengurangi puncak konsentrasi anestesi lokal dalam darah, memfasilitasi
penyerapan neuron, meningkatkan kualitas analgesia, memperpanjang durasi
analgesia, dan membatasi efek samping toksik. Vasokonstriktor memiliki efek yang
lebih nyata pada durasi kerja yang lebih pendek daripada pada agen yang bekerja
lebih lama. Sebagai contoh, penambahan epinefrin ke lidokain biasanya
memperpanjang durasi anestesi setidaknya 50%, tetapi epinefrin memiliki efek
terbatas pada durasi blok saraf perifer bupivakain. Epinefrin dan clonidine juga dapat
menambah analgesia melalui aktivasi reseptor α2-adrenergik. Pemberian
deksametason atau steroid lain dengan anestesi lokal dapat memperpanjang blok
hingga 50%. Campuran anestesi lokal (misalnya, ropivacaine dan mepivacaine)
menghasilkan blok saraf dengan onset dan durasi yang sedang antara kedua
senyawa induk. 3. Agen anestesi lokal — Lebih banyak anestesi lokal yang larut
dalam lemak yang terikat jaringan juga lebih lambat diserap daripada agen yang
kurang larut dalam lemak. Agen-agen tersebut juga bervariasi dalam sifat vasodilator
intrinsiknya.

B. Distribusi

Distribusi tergantung pada pengambilan organ, yang ditentukan oleh faktor-faktor

berikut.

1. Perfusi jaringan — Organ-organ yang sangat perfusi (otak, paru-paru, hati, ginjal,
dan jantung) bertanggung jawab atas penghilangan awal cepat anestesi lokal dari
darah, yang diikuti oleh redistribusi yang lebih lambat ke jaringan yang lebih luas.
Secara khusus, paru-paru mengekstrak sejumlah besar anestesi lokal selama “operan
pertama”; akibatnya, pasien dengan pirau jantung kanan-ke-kiri lebih rentan
terhadap efek samping toksik dari lidokain yang disuntikkan sebagai agen antiaritmia.
2. Koefisien partisi jaringan / darah — Meningkatkan kelarutan lemak terkait dengan
pengikatan protein plasma yang lebih besar dan juga pengambilan jaringan anestesi
lokal yang lebih besar dari kompartemen air. 3. Massa jaringan — Otot menyediakan
reservoir terbesar untuk distribusi agen anestesi lokal dalam aliran darah karena
massanya yang besar. C. Biotransformasi dan Ekskresi Biotransformasi dan ekskresi
anestesi lokal ditentukan oleh struktur kimianya. Untuk semua senyawa, sedikit
sekali anestesi lokal yang tidak dimetabolisme diekskresikan oleh ginjal. 1. Ester —
Anestesi lokal Ester sebagian besar dimetabolisme oleh pseudocholinesterase (juga
disebut butyrylcholinesterase). Hidrolisis aster cepat, dan metabolit yang larut dalam
air diekskresikan dalam urin. Prokain dan benzokain dimetabolisme menjadi asam
p-aminobenzoat (PABA), yang telah dikaitkan dengan reaksi anafilaksis yang jarang
terjadi. Pasien dengan pseudocholinesterase yang secara genetik kekurangan akan
secara teoritis berisiko lebih tinggi untuk efek samping toksik dari anestesi lokal ester,
karena metabolisme lebih lambat, tetapi bukti klinis untuk ini masih kurang,
kemungkinan besar karena jalur metabolisme alternatif tersedia di hati. Berbeda
dengan anestesi ester lainnya, kokain terutama dimetabolisme (ester hidrolisis) di
hati.
2.

3. 2. Amida — Amida anestesi lokal dimetabolisme (N-dealkilasi dan hidroksilasi)

oleh enzim P-450 mikrosomal di hati. Tingkat metabolisme amida tergantung pada
agen spesifik (prilocaine> lidocaine> mepivacaine> ropivacaine> bupivacaine) tetapi
secara keseluruhan lebih lambat dari hidrolisis ester anestesi lokal ester. Penurunan
fungsi hati (misalnya, dengan sirosis) atau aliran darah hati (misalnya, gagal jantung
kongestif, β-blocker, atau H2

blocker reseptor) akan mengurangi laju metabolisme amida dan berpotensi

mempengaruhi pasien untuk memiliki konsentrasi darah lebih besar dan risiko
toksisitas sistemik yang lebih besar. Metabolit anestesi lokal yang larut dalam air
tergantung pada pembersihan ginjal.

Prilocaine adalah satu-satunya anestesi lokal yang dimetabolisme menjadi

o-toluidine, yang menghasilkan methemoglobinemia dengan cara yang tergantung
pada dosis. Pengajaran klasik adalah bahwa dosis prilocaine yang pasti (dalam
kisaran 10 mg / kg) harus dilampaui untuk menghasilkan methemoglobinemia yang
berakibat klinis; Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa pasien yang lebih
muda dan lebih sehat mengembangkan methemoglobinemia yang penting secara
medis setelah dosis prilocaine yang lebih rendah (dan pada dosis yang lebih rendah
daripada yang dibutuhkan pada pasien yang lebih tua dan sakit). Prilocaine saat ini
memiliki penggunaan terbatas di Amerika Utara, tetapi lebih umum digunakan di
daerah lain. Benzocaine, bahan umum dalam semprotan anestesi lokal topikal, juga
dapat menyebabkan tingkat methemoglobinemia yang berbahaya. Untuk alasan ini,
banyak rumah sakit tidak lagi mengizinkan semprotan benzocaine selama prosedur
endoskopi. Pengobatan methemoglobinemia yang penting secara medis termasuk
metilen biru metilen (1-2 mg / kg larutan 1% selama 5 menit). Methylene blue
mengurangi methemoglobin (Fe3 +) menjadi hemoglobin (Fe2 +).

Efek pada Sistem Organ

Karena saluran Na yang terjaga tegangannya mendasari potensi aksi dalam neuron di
seluruh tubuh serta pembentukan impuls dan konduksi dalam jantung, tidak
mengherankan bahwa anestesi lokal dalam konsentrasi yang bersirkulasi tinggi dapat
menghasilkan toksisitas sistemik. Meskipun efek sistem organ dibahas untuk obat ini
sebagai kelompok, obat individual berbeda. Potensi pada efek samping paling toksik
berkorelasi dengan potensi anestesi lokal di blok saraf. "Dosis aman maksimum"
tercantum pada Tabel 16-3, tetapi harus diakui bahwa dosis aman maksimum
tergantung pada pasien, blok saraf spesifik, kecepatan injeksi, dan daftar panjang
faktor-faktor lain. Dengan kata lain, tabel dosis aman maksimal yang diakui hampir
tidak masuk akal. Campuran anestesi lokal harus dianggap memiliki efek toksik
tambahan; oleh karena itu, menyuntikkan larutan yang menggabungkan 50% dosis
toksik lidokain dan 50% dosis toksik bupivacaine kemungkinan akan menghasilkan
efek toksik.

Tabel 1.3 Penggunaan klinis agen anestesi lokal.

A. Neurologis
Sistem saraf pusat rentan terhadap toksisitas sistemik anestesi lokal dan ada
tanda-tanda pertanda dan gejala peningkatan konsentrasi anestesi lokal dalam darah
pada pasien yang terjaga. Gejala-gejala tersebut termasuk mati rasa di sekeliling,
paresthesia lidah, pusing, tinitus, penglihatan kabur, dan perasaan akan datangnya
malapetaka. Tanda-tanda tersebut termasuk gelisah, gelisah, gugup, dan tidak bisa
bicara. Kedutan otot mendahului kejang tonik-klonik. Masih konsentrasi darah yang
lebih tinggi dapat menghasilkan depresi sistem saraf pusat (misalnya, koma dan
henti napas). Reaksi rangsang dianggap sebagai hasil dari blokade selektif jalur
penghambatan. Anestesi lokal yang kuat dan larut dalam lemak menghasilkan kejang
pada konsentrasi darah yang lebih rendah daripada agen yang kurang manjur.
Benzodiazepin, propofol, dan hiperventilasi meningkatkan ambang kejang yang
diinduksi oleh anestesi lokal. Asidosis respiratorik dan metabolik mengurangi
ambang kejang. Propofol (0,5-2 mg / kg) dengan cepat dan andal menghentikan
aktivitas kejang (seperti halnya dosis benzodiazepin atau barbiturat) yang sebanding.
Beberapa dokter menggunakan lipid intravena untuk menghentikan kejang yang
diinduksi anestesi lokal (lihat di bawah). Mempertahankan jalan napas yang jernih
dengan ventilasi dan oksigenasi yang memadai adalah yang terpenting.

Anestesi lokal diresapi memiliki berbagai tindakan. Infus Lidocaine telah digunakan
untuk menghambat aritmia ventrikel. Anestesi lokal yang diberikan secara sistemik
seperti lidokain (1,5 mg / kg) dapat menurunkan aliran darah otak dan mengurangi
peningkatan tekanan intrakranial yang mungkin menyertai intubasi pada pasien
dengan penurunan kepatuhan intrakranial. Infus lidokain dan prokain telah
digunakan untuk melengkapi teknik anestesi umum, karena mereka mampu
mengurangi MAC anestesi volatil hingga 40%. Infus lidokain menghambat
peradangan dan mengurangi rasa sakit pasca operasi. Dalam beberapa penelitian,
lidokain yang diinfuskan mengurangi kebutuhan opioid pasca operasi secara
memadai untuk mengurangi lama rawat inap setelah operasi. Kokain menstimulasi
sistem saraf pusat dan pada dosis sedang biasanya menyebabkan rasa euforia.
Overdosis dipicu oleh kegelisahan, emesis, tremor, kejang-kejang, aritmia, gagal
napas, dan henti jantung. Di masa lalu, injeksi yang tidak disengaja volume besar
kloroprokain ke dalam ruang subarachnoid (selama upaya anestesi epidural)
menghasilkan total anestesi spinal, ditandai hipotensi, dan defisit neurologis yang
berkepanjangan. Penyebab toksisitas saraf ini mungkin neurotoksisitas langsung atau
kombinasi dari rendahnya pH kloroprokain dan pengawet, natrium bisulfit.
Kloroprokain juga kadang-kadang dikaitkan dengan nyeri punggung parah yang tidak
dapat dijelaskan setelah pemberian epidural. Kloroprokain tersedia dalam formulasi
bebas pengawet (bisulfit) yang telah digunakan dengan aman dan berhasil bagi
ribuan anestesi tulang belakang singkat. Pemberian lidokain 5% telah dikaitkan
dengan neurotoksisitas (sindrom cauda equina) setelah digunakan dalam anestesi
spinal terus menerus. Ini mungkin karena pengumpulan obat di sekitar cauda equina.
Pada hewan percobaan 5% lidokain murni dapat menghasilkan kerusakan neuron
permanen. Gejala neurologis transien (termasuk disestesia, nyeri terbakar, dan nyeri
pada ekstremitas bawah dan bokong) telah dilaporkan mengikuti anestesi spinal
dengan berbagai agen anestesi lokal, tetapi paling umum setelah penggunaan
lidokain 5% untuk pasien rawat jalan pria yang menjalani operasi di litotomi. posisi.
Gejala-gejala ini (kadang-kadang disebut sebagai "iritasi radikuler") biasanya sembuh
dalam waktu 4 minggu. Banyak dokter telah meninggalkan lidokain dan mengganti
2chloroprocaine, mepivacaine, atau bupivacaine dosis kecil untuk anestesi spinal
dengan harapan dapat menghindari gejala sementara ini.

B. Respiratorik Lidokain menekan respons ventilasi terhadap PaO2 rendah (dorongan

hipoksia). Apnea dapat terjadi akibat kelumpuhan saraf frenikus dan interkostal (mis.,
Dari spinal "tinggi")

atau depresi pusat pernapasan meduler setelah paparan langsung dengan agen
anestesi lokal (misalnya, setelah blok retrobulbar; lihat Bab 36). Namun, apnea
setelah pemberian anestesi spinal atau epidural "tinggi" hampir selalu merupakan
hasil dari hipotensi dan iskemia otak, daripada blok frenik. Anestesi lokal
mengendurkan otot polos bronkial. Lidokain intravena (1,5 mg / kg) dapat
memblokir refleks bronkokonstriksi yang kadang-kadang dikaitkan dengan intubasi.

C. Kardiovaskular
 Tanda-tanda stimulasi kardiovaskular (takikardia dan hipertensi) dapat terjadi
dengan konsentrasi anestesi lokal yang menghasilkan eksitasi sistem saraf pusat atau
dari injeksi atau penyerapan epinefrin (sering diperparah dengan anestesi lokal).
Kontraktilitas miokard dan kecepatan konduksi juga ditekan pada konsentrasi darah
yang lebih tinggi. Semua anestesi lokal menekan otomatisitas miokard (depolarisasi
fase IV spontan). Efek ini dihasilkan dari aksi langsung pada membran otot jantung
(yaitu, penghambatan saluran Na jantung) dan pada organisme utuh dari
penghambatan sistem saraf otonom. Pada konsentrasi rendah semua anestesi lokal
menghambat oksida nitrat, menyebabkan vasokonstriksi. Semua anestesi lokal
kecuali kokain menghasilkan relaksasi otot polos dan vasodilatasi arteri pada
konsentrasi yang lebih tinggi, termasuk vasodilatasi arteriol. Pada peningkatan
konsentrasi darah kombinasi aritmia, blok jantung, depresi kontraktilitas ventrikel,
dan hipotensi dapat berujung pada henti jantung. Toksisitas kardiovaskular utama
biasanya membutuhkan sekitar tiga kali konsentrasi anestesi lokal dalam darah
seperti yang diperlukan untuk menghasilkan kejang. Aritmia jantung atau kolaps
sirkulasi adalah tanda-tanda umum keracunan anestesi lokal selama anestesi umum.
Hipertensi yang berhubungan dengan laringoskopi dan intubasi sering dilemahkan
dengan pemberian lidokain intravena (1,5 mg / kg) 1-3 menit sebelum instrumentasi.
Overdosis lidokain dapat menyebabkan disfungsi kontraktil ventrikel kiri yang
ditandai. Injeksi bupivacaine intravaskular yang tidak diinginkan selama anestesi
regional dapat menghasilkan toksisitas kardiovaskular yang parah, termasuk depresi
ventrikel kiri, blok jantung atrioventrikular, dan aritmia yang mengancam jiwa
seperti takikardia ventrikel dan fibrilasi. Kehamilan, hipoksemia, dan asidosis
respiratorik merupakan faktor risiko predisposisi. Anak kecil juga berisiko tinggi
mengalami keracunan. Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa bupivacaine
dikaitkan dengan perubahan konduksi yang lebih jelas dan risiko aritmia terminal
yang lebih besar daripada dosis lidokain yang sebanding. Mepivacaine,

ropivacaine, dan bupivacaine masing-masing memiliki karbon kiral dan karenanya

dapat ada di salah satu dari dua isomer optik (enantiomer). Isomer optik R (+) blok
bupivacaine lebih jelas dan terdisosiasi lebih lambat dari saluran Na jantung daripada
isomer optik S (-) (levobupivacaine atau ropivacaine). Resusitasi dari toksisitas
jantung yang diinduksi bupivacaine seringkali sulit dan resisten terhadap obat
resusitasi standar. Beberapa laporan klinis menunjukkan bahwa pemberian bolus
emulsi lipid gizi dengan 1,5 mL / kg dapat menyadarkan pasien yang mabuk karena
bupivakain yang tidak menanggapi terapi standar. Kami menganjurkan lipid menjadi
pengobatan lini pertama untuk toksisitas kardiovaskular anestesi lokal dan kami
prihatin bahwa laporan kasus menunjukkan penundaan penggunaan yang
terus-menerus dari pengobatan yang hampir bebas risiko ini meskipun ada pedoman
dari American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) tentang
anestesi lokal toksisitas sistemik tersedia dalam bentuk cetak, online, dan dalam
aplikasi seluler. Ropivacaine berbagi banyak sifat fisikokimia dengan bupivacaine.
Waktu onset dan durasi aksi serupa, tetapi ropivacaine menghasilkan lebih sedikit
blok motorik ketika disuntikkan pada volume dan konsentrasi yang sama dengan
bupivacaine (yang mungkin mencerminkan potensi keseluruhan yang lebih rendah
dibandingkan dengan bupivacaine). Ropivacaine tampaknya memiliki indeks terapi
yang lebih besar daripada bupivacaine rasemik. Profil keselamatan yang ditingkatkan
ini kemungkinan mencerminkan formulasinya sebagai isomer S (-) murni — yaitu,
tanpa isomer R (+) - yang bertentangan dengan bupivacaine rasemat.
Levobupivacaine, isomer S (-) dari bupivacaine, dilaporkan memiliki lebih sedikit efek
samping kardiovaskular dan serebral daripada campuran rasemik, tetapi tidak lagi
tersedia di Amerika Serikat. Reaksi kardiovaskular kokain tidak seperti reaksi anestesi
lokal lainnya. Kokain menghambat reuptake norepinefrin yang normal dengan
terminal saraf adrenergik, sehingga mempotensiasi efek stimulasi adrenergik.
Respons kardiovaskular terhadap kokain termasuk hipertensi dan ektopi ventrikel.
Pengobatan awal toksisitas kokain sistemik harus mencakup benzodiazepin untuk
mengurangi stimulasi sentral. Aritmia yang diinduksi kokain telah berhasil diobati
dengan antagonis α-adrenergik dan amiodaron. Kokain menghasilkan vasokonstriksi
ketika diterapkan secara topikal dan merupakan agen yang berguna untuk
mengurangi rasa sakit dan epistaksis terkait dengan intubasi hidung pada pasien
yang sadar.

D. Imunologi
Reaksi hipersensitivitas sejati (karena antibodi IgG atau IgE) terhadap anestesi lokal
— yang berbeda dari toksisitas sistemik yang disebabkan oleh konsentrasi plasma
yang berlebihan — jarang terjadi. Ester tampaknya lebih cenderung memicu reaksi
alergi, terutama jika senyawa tersebut merupakan turunan (misalnya, prokain atau
benzokain)

PABA, alergen yang dikenal. Sediaan multidosis komersial amida sering mengandung
metilparaben, yang memiliki struktur kimia yang agak mirip dengan PABA. Sebagai
akibatnya, generasi ahli anestesi berspekulasi apakah pengawet ini mungkin
bertanggung jawab untuk sebagian besar respon alergi terhadap agen amida,
terutama ketika pengujian kulit gagal untuk mengkonfirmasi alergi yang sebenarnya
terhadap anestesi lokal.

E. Musculoskeletal Ketika disuntikkan langsung ke otot rangka baik secara sengaja

(misalnya, pengobatan injeksi trigger-point untuk nyeri myofascial) atau tanpa
disengaja, anestesi lokal bersifat miotoksik ringan. Regenerasi biasanya terjadi dalam
4 minggu setelah injeksi. Senyawa anestesi lokal dengan steroid atau epinefrin
memperburuk mionekrosis. Ketika diinfus ke dalam sendi untuk waktu lama,
anestesi lokal dapat menghasilkan chondromalacia yang parah.

F. Hematologi Lidokain secara ringan menekan pembekuan darah normal

(mengurangi trombosis dan mengurangi agregasi trombosit) dan meningkatkan
fibrinolisis seluruh darah yang diukur dengan tromboelastografi. Tindakan ini dapat
mendasari kejadian kejadian tromboemboli yang lebih rendah pada pasien yang
menerima anestesi epidural (dalam penelitian yang lebih tua dari pasien yang tidak
menerima profilaksis terhadap trombosis vena dalam). Interaksi Obat Anestesi lokal
mempotensiasi blokade relaksan otot nondepolarisasi dalam percobaan
laboratorium, tetapi ini kemungkinan tidak memiliki kepentingan klinis. Seperti
disebutkan sebelumnya, anestesi lokal succinylcholine dan ester bergantung pada
pseudocholinesterase untuk metabolisme. Tidak ada bukti bahwa persaingan
potensial antara anestesi lokal ester dan suksinilkolin untuk enzim memiliki
kepentingan klinis. Dibucaine, anestesi lokal amida, menghambat
pseudocholinesterase, dan luasnya hambatan oleh dibucaine menentukan satu
bentuk pseudocholinesterase yang secara genetik abnormal (lihat Bab 11). Inhibitor
pseudocholinesterase (misalnya, racun organofosfat) dapat memperpanjang
metabolisme anestesi lokal ester (lihat Tabel 11-2). Seperti disebutkan sebelumnya,
obat-obatan yang mengurangi aliran darah hati (mis., H2-receptor blockers dan
β-blocker) menurunkan amida bius lokal. Opioid mempotensiasi analgesia yang
diproduksi oleh anestesi lokal epidural dan spinal. Demikian pula agonis
α2-adrenergik (misalnya, clonidine) mempotensiasi analgesik anestesi lokal

diproduksi setelah injeksi blok saraf epidural atau perifer. Kloroprokain epidural
dapat mengganggu tindakan analgesik neuraxial morfin, terutama setelah kelahiran
sesar.