Neuromodulasi Non-Invasif untuk Migrain dan Sakit Kepala Cluster:

Tinjauan Sistematis Uji Klinis

Uwe Reuter,1 Candace McClure,2 Eric Liebler,3 Patricia Pozo-Rosich4,5

ABSTRAK
Terapi neuromodulasi non-invasif untuk migrain dan sakit kepala kluster
adalah alternatif yang praktis dan aman dalam farmakologi. Perbandingan terapi ini
sulit karena heterogenitas dalam desain penelitian. Dalam tinjauan sistematis uji
klinis ini, ketelitian ilmiah dan relevansi klinis dari data yang tersedia dinilai untuk
menginformasikan keputusan klinis tentang neuromodulasi non-invasif. Basis data
PubMed, Cochrane Library dan ClinicalTrials.gov serta Platform Clinical Trials
Registry Internasional dari WHO dicari untuk studi klinis yang relevan dari
perangkat neuromodulasi non-invasif untuk migrain dan sakit kepala cluster (1
Januari 1990 hingga 31 Januari 2018), dan 71 teridentifikasi. Analisis ini
membandingkan desain penelitian menggunakan rekomendasi dari International
Headache Society untuk uji klinis farmakologis, satu-satunya pedoman yang
tersedia untuk migrain dan sakit kepala cluster. Stimulasi saraf vagus non-invasif
(nvNS), stimulasi magnetik transkranial tunggal dan stimulasi saraf trigeminal
eksternal (semua dengan izin regulator) telah dipelajari dengan baik dibandingkan
dengan perangkat lain, yang penelitiannya sering tidak memiliki penyimpangan
yang tepat, kontrol palsu, dan ukuran populasi yang cukup. Penelitian nvNS
menunjukkan kepatuhan paling konsisten terhadap pedoman yang tersedia. Studi
dari semua perangkat neuromodulasi harus berusaha untuk mencapai tingkat yang
tinggi dari kekakuan ilmiah yang sama untuk memungkinkan perbandingan yang
tepat di seluruh perangkat. Pedoman khusus perangkat untuk migrain dan sakit
kepala cluster akan segera tersedia, tetapi kepatuhan terhadap pedoman saat ini
untuk uji coba farmakologis akan tetap menjadi pertimbangan utama bagi peneliti
dan dokter.
PENDAHULUAN
Neuromodulasi non-invasif mengubah aktivitas saraf melalui stimulasi
saraf atau jaringan saraf. Teknologi ini muncul sebagai alternatif praktis dan aman
untuk intervensi farmakologis konvensional untuk pengobatan migrain dan sakit
kepala klaster.1 Kemanjuran dan keamanan yang ditunjukkan dari beberapa terapi
neuromodulasi non-invasif, termasuk stimulasi saraf vagus non-invasif (nVNS),
trigeminal eksternal stimulasi saraf (e-TNS) dan stimulasi magnetik transkranial
nadi tunggal (sTMS), telah membangkitkan minat di antara dokter dan pasien.2,3
Pembersihan terapi-terapi ini dengan tanda CE dalam European Union dan Badan
Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memberikan alternatif untuk pengobatan
sakit kepala primer.4-6 Perangkat ini dapat menyajikan pilihan pengobatan fleksibel
unik karena dapat digunakan sebagai terapi awal, baik secara mandiri atau
bersamaan dengan pengobatan farmakologis. Neuromodulasi non-invasif juga
menawarkan alternatif baru bagi mereka yang berada dalam populasi pasien yang
sensitif (misalnya, wanita hamil atau remaja), atau bagi mereka yang dipengaruhi
oleh tolerabilitas yang buruk atau kurangnya kemanjuran dengan farmakologis.

1
 Perbandingan antara peningkatan jumlah uji coba perangkat neuromodulasi
non-invasif adalah menantang karena heterogenitas desain penelitian klinis dan
berbagai hasil efikasi yang telah ditentukan. Ketidakkonsistenan ini di antara uji
neuromodulasi non-invasif mungkin sebagian disebabkan oleh tidak adanya
pedoman untuk melakukan uji coba pada sakit kepala primer. Sementara pedoman
tersebut sedang dalam pengembangan, dokter saat ini harus mendasarkan keputusan
perawatan mereka pada bukti terbaik yang tersedia dari uji klinis yang ketat. Sampai
rekomendasi studi neuromodulasi spesifik non-invasif tersedia, uji neuromodulasi
dirancang dan dilakukan sesuai dengan pedoman International Headache Society
(IHS) yang ada untuk studi terkontrol terapi farmakologis terus memberikan
kekakuan dan konsistensi ilmiah terbesar.7 Kepatuhan ke masa depan pedoman saat
ini sedang dikembangkan akan memungkinkan keseragaman yang lebih besar di
antara penelitian untuk membantu dokter membuat keputusan berdasarkan
informasi tentang pilihan pengobatan yang tepat untuk pasien mereka.
Tujuan
Tujuan dari artikel ini adalah untuk meninjau secara sistematis desain studi
klinis uji neuromodulasi non-invasif untuk pengobatan migrain dan sakit kepala
cluster untuk menilai ketelitian ilmiah dan relevansi klinis dari perangkat ini dan
data klinis yang terkait. Dokter dan peneliti dapat menggunakan penilaian ini untuk
membuat keputusan berdasarkan informasi tentang pilihan pengobatan dan
merancang studi yang lebih ketat untuk pasien migrain dan sakit kepala cluster.
METODE/STRATEGI PENCARIAN LITERATUR
Empat basis data secara sistematis mencari uji klinis dalam neuromodulasi
non-invasif migrain dan sakit kepala cluster: PubMed.gov, Perpustakaan Cochrane,
ClinicalTrials. gov dan Platform Pendaftaran Percobaan Klinis Internasional WHO
(WHO-ICTRP). Metodologi The Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) diikuti dalam ulasan ini.8
Identifikasi Studi Penelitian
Medline melalui PubMed.gov secara sistematis mencari semua uji klinis
yang menilai perawatan neuromodulasi pada migrain dan sakit kepala klaster yang
diterbitkan antara 1 Januari 1990 dan 31 Januari 2018. Istilah pencariannya adalah
'neuromodulasi ATAU neurostimulasi ATAU stimulasi' dan 'migrain ATAU sakit
kepala'; jenis publikasi ‘uji klinis BUKAN ulasan’; dan bahasa ‘Bahasa Inggris’.
Perpustakaan Cochrane dicari untuk 'neuromodulasi ATAU neurostimulasi ATAU
stimulasi' dalam Judul, Abstrak, Kata Kunci; ‘Migrain ATAU sakit kepala’ dalam
Judul, Abstrak, Kata Kunci; ‘TIDAK meninjau’ dalam Jenis Publikasi; dan ‘1990
to hingga‘ 2018 ’pada tahun publikasi. Batas pencarian ditempatkan pada
'percobaan' saja.

2
 ClinicalTrials.gov secara sistematis mencari semua uji klinis (yaitu, semua
jenis status rekrutmen) menilai neuromodulasi ATAU neurostimulasi ATAU
perawatan stimulasi pada migrain ATAU sakit kepala (yaitu, Kondisi atau penyakit)
antara 1 Januari 1990 dan 31 Januari 2018. WHO-ICTRP juga mencari semua uji
klinis (yaitu, semua jenis status rekrutmen) menilai neuromodulasi ATAU
neurostimulasi ATAU stimulasi (yaitu, Intervensi) perawatan dalam migrain
ATAU sakit kepala (yaitu, Kondisi) antara 1 Januari 1990 dan 31 Januari 2018.
Karena efek neurologis dapat menjadi rangsang atau penghambatan, istilah yang
lebih disukai adalah neuromodulasi daripada neurostimulasi, yang digunakan
dalam ulasan ini. Registrasi uji klinis saat ini diperlukan oleh US FDA untuk
persetujuan dan pembersihan perangkat dan oleh Komite Internasional Editor
Jurnal Medis sebagai syarat pertimbangan untuk publikasi.
Istilah pencarian luas 'sakit kepala' digunakan alih-alih 'sakit kepala cluster'
untuk memberikan hasil pencarian yang komprehensif dan meminimalkan
pengecualian studi yang relevan. 'Non-invasif' tidak ditentukan dalam pencarian
karena penelitian sering tidak secara eksplisit mengkategorikan perawatan dengan
cara ini dan sebagai gantinya menggunakan terminologi tersirat (misalnya,
transkutan, transkranial, eksternal).
Penyaringan
Percobaan dari WHO-ICTRP dirujuk silang dengan yang dari
ClinicalTrials.gov, dan duplikat dihapus untuk membuat daftar utama uji klinis
unik. Artikel penelitian dari PubMed dan Cochrane Library dicocokkan dengan uji
klinis terdaftar12; data yang cocok digabungkan sebagai satu catatan untuk analisis.

3
Kriteria inklusi dan eksklusi
Daftar kriteria inklusi dan eksklusi apriori diterapkan untuk memastikan
bahwa hanya studi yang relevan yang dievaluasi (tabel 1). Hanya uji klinis
perangkat neuromodulasi pada pasien migrain atau sakit kepala cluster,
sebagaimana didefinisikan oleh Klasifikasi Internasional dari Kelainan Sakit
Kepala Edisi Ketiga (atau edisi sebelumnya jika berlaku), yang memenuhi syarat.13-
15
Studi dengan populasi pasien yang terdiri dari komorbiditas dikeluarkan. Hanya
uji coba yang mengevaluasi pengobatan non-invasif sistem saraf pusat atau perifer
pada migrain dan sakit kepala cluster yang dimasukkan untuk analisis. Terapi
neuromodulasi invasif dikeluarkan dari ulasan ini karena pengobatan ini
dicadangkan untuk penyakit yang tidak dapat diobati dan dianggap terpisah dari
pilihan perawatan standar. Studi yang hanya observasional atau diagnostik atau
yang menggunakan perangkat invasif termasuk akupunktur dikeluarkan, seperti
studi yang hanya memiliki populasi pasien yang sehat atau pasien dengan nyeri
non-spesifik. Hanya studi yang dilaporkan dalam publikasi peer-review dan / atau
uji klinis terdaftar yang dimasukkan; poster dan abstrak kongres dikeluarkan dari
analisis formal. Dua pengulas secara independen meninjau inklusi penelitian sesuai
dengan kriteria inklusi apriori. Data dikategorikan secara independen oleh pengulas
yang sama dan dikonfirmasi oleh pengulas ketiga. Dua pengulas yang sama
mengevaluasi data dan hasil uji klinis yang termasuk dalam penilaian ini.
Koleksi data dan analisis
Data yang dikumpulkan dalam tinjauan sistematis ini dikategorikan
berdasarkan jenis pengobatan dan indikasi sakit kepala. Unsur-unsur yang
dievaluasi adalah total populasi pasien di antara semua penelitian dan apakah setiap
studi diuji tertutup, dikendalikan secara palsu dan menggunakan titik akhir yang
direkomendasikan oleh IHS. Untuk pengobatan migrain akut dan preventif, jumlah

4
studi yang sesuai dengan rekomendasi IHS yang memasukkan kedua pasien dengan
aura dan tanpa aura juga diperiksa.16 Rekomendasi IHS untuk uji coba terkontrol
obat migrain dan sakit kepala cluster digunakan untuk mengevaluasi apakah
rekomendasi titik akhir primer dan sekunder dievaluasi dalam studi yang
diidentifikasi untuk masing-masing perangkat. 16-18
Semua perangkat yang ditandai CE dan diperiksa oleh FDA untuk migrain
dan sakit kepala cluster serta perangkat yang digunakan dalam lebih dari dua studi
baik untuk pengobatan akut maupun pencegahan migrain dilaporkan di bagian
Hasil untuk semua indikasi studi yang berlaku. Perangkat yang tersisa yang
memiliki dua studi atau lebih sedikit disajikan hanya dalam tabel 2 dan 3. Semua
perangkat dalam sakit kepala cluster dilaporkan di bagian Hasil.
HASIL
Dari 647 studi yang diidentifikasi dalam pencarian sistematis, 509 disaring
untuk kelayakan, dan 71 memenuhi kriteria inklusi yang ditentukan (gambar 1).
Lima belas studi yang diterbitkan tidak terdaftar dengan ClinicalTrials.gov atau
registri utama WHO lainnya. Enam belas studi yang diterbitkan memiliki registrasi
yang sesuai dan dengan demikian memenuhi rekomendasi etis untuk melaporkan
hasil uji klinis. 19,40 studi sisanya terdaftar dengan ClinicalTrials.gov (34 penelitian)
atau registrasi utama WHO lainnya (enam studi) tanpa publikasi yang sesuai.
Pencarian mengidentifikasi uji klinis neuromodulasi non-invasif dalam pengobatan
akut migrain (20 studi), pencegahan migrain (48 studi), pengobatan akut sakit
kepala cluster (2 studi) dan pencegahan sakit kepala cluster (2 studi). Satu studi
mengevaluasi intervensi akut dan preventif pada migrain. Daftar lengkap studi
tersedia sebagai referensi tambahan online.

5
 Analisis ini membandingkan desain uji klinis perangkat neuromodulasi non-
invasif dengan pedoman yang tersedia dari IHS untuk pengobatan farmakologis
akut dan preventif migrain dan cluster headache.16-18 Dikembangkan sebagai
pedoman untuk desain uji klinis farmakologis, rekomendasi IHS saat ini dilakukan
tidak secara khusus menangani perangkat terapi. Pedoman ini ditentukan sebagai
standar yang paling ketat untuk menilai kualitas studi neuromodulasi non-invasif
dalam pengobatan migrain dan sakit kepala cluster.
Perangkat dengan lebih dari dua studi untuk indikasi dilaporkan. Enam
perangkat masing-masing memiliki dua atau lebih sedikit studi dalam pengobatan
akut migrain (tabel 2), dan delapan perangkat masing-masing memiliki dua atau
lebih sedikit studi dalam pencegahan migrain (tabel 3). Semua perangkat dengan
penelitian yang mengevaluasi pengobatan sakit kepala klaster disajikan pada tabel
4. Perangkat yang dilaporkan berdasarkan kriteria ini adalah sebagai berikut:
nVNS, e-TNS, stimulasi magnetik transkranial berulang (RTM), stimulasi arus
searah transkranial (tDCS), oksipital dan stimulasi saraf transkutan supraorbital
(OS-TNS), modulasi nyeri terkondisi (CPM) dan stimulasi vestibular kalori (CVS).
sTMS dievaluasi hanya dalam tiga studi (yaitu, dua dalam pengobatan akut; satu
dalam pengobatan pencegahan) tetapi dimasukkan karena tanda CE dan izin FDA
sebagai pengobatan akut dan preventif untuk migrain.
Stimulasi saraf vagus non-invasif
nVNS diperiksa dalam 10 studi untuk pengobatan sakit kepala primer:
empat studi tentang pengobatan akut migrain, empat studi dalam pencegahan
migrain, dua studi dalam pengobatan sakit kepala cluster akut dan satu studi dalam
pencegahan sakit kepala cluster. Satu studi nVNS termasuk rejimen pengobatan
migrain akut dan preventif dan dinilai dalam kedua intervensi. Empat studi terdaftar

6
di ClinicalTrials.gov atau registrasi utama WHO lainnya tetapi belum
dipublikasikan, sedangkan enam studi diterbitkan dan didaftarkan.
Migrain
Dalam pengobatan akut migrain (tabel 2), empat studi nVNS memiliki total
populasi 396 pasien yang menderita migrain dengan dan tanpa aura. Dua dari
percobaan nVNS akut menggunakan pengujian tertutup dan kontrol palsu bersama
dengan titik akhir efikasi primer dan sekunder yang direkomendasikan IHS; dua uji
coba nVNS akut yang tersisa adalah studi keselamatan eksklusif dan tidak
dimasukkan dalam penilaian titik akhir kemanjuran. Satu studi nVNS
(ClinicalTrials.gov identifier: NCT02378844) mengevaluasi rejimen pengobatan
akut dan preventif dan termasuk pasien dengan migrain episodik atau kronis; IHS
merekomendasikan untuk mengecualikan pasien dengan migrain kronis dari studi
pengobatan akut, tetapi titik akhir primer dan sekunder dari penelitian ini
difokuskan pada evaluasi pencegahan migrain.20 Dalam pencegahan migrain (tabel
3), empat studi nVNS memiliki total populasi 626 pasien yang menderita migrain
dengan dan tanpa aura. Tiga dari percobaan nVNS preventif menggunakan
pengujian tertutup dan kontrol palsu dengan setidaknya satu dari titik akhir
kemanjuran primer yang direkomendasikan IHS; satu percobaan menggunakan titik
akhir efikasi sekunder yang direkomendasikan oleh IHS. Satu percobaan
pencegahan nVNS dirancang sebagai studi keamanan dan tidak dimasukkan dalam
penilaian titik akhir kemanjuran.

Sakit kepala cluster

nVNS adalah satu-satunya alat neuromodulasi non-invasif yang
diidentifikasi yang telah dievaluasi dalam pengobatan akut sakit kepala cluster
(tabel 4). Dua studi nVNS memiliki total populasi 253 pasien, yang diuji tertutup
dan dikendalikan secara palsu dan dipatuhi titik akhir kemanjuran primer dan
sekunder yang direkomendasikan IHS. Dalam pencegahan sakit kepala cluster
(tabel 4), satu studi dengan populasi sampel ukuran 97 pasien secara acak dan
terkontrol, tetapi tidak diuji tertutup atau terkontrol palsu. Studi ini mematuhi titik
akhir kemanjuran primer dan sekunder yang direkomendasikan IHS.
Stimulasi saraf trigeminal eksternal
Migrain

7
 e-TNS diperiksa dalam enam studi untuk pengobatan migrain akut atau
preventif. Empat studi terdaftar di ClinicalTrials.gov, satu studi diterbitkan dan
terdaftar dan satu studi diterbitkan tanpa registrasi. Dalam pengobatan akut migrain
(tabel 2), tiga studi e-TNS memiliki total populasi 196 pasien dengan dan tanpa
aura; satu studi diuji tertutup dan dikontrol secara palsu. Satu studi e-TNS akut
menggunakan titik akhir primer yang direkomendasikan oleh IHS. Ketiga studi
menggunakan setidaknya satu titik akhir efikasi sekunder yang direkomendasikan
IHS. Berlawanan dengan rekomendasi IHS untuk studi dalam pengobatan migrain
akut, dua dari studi ini termasuk pasien dengan migrain kronis. Dalam migrain
preventif (tabel 3), tiga studi e-TNS memiliki total populasi 194 pasien dengan dan
tanpa aura; satu studi diuji tertutup dan dikontrol secara palsu. Satu studi e-TNS
preventif menggunakan titik akhir efikasi primer yang direkomendasikan oleh IHS;
ketiga studi menggunakan setidaknya satu titik akhir efikasi sekunder yang
direkomendasikan IHS.
Sakit kepala cluster
Tidak ada studi e-TNS untuk pengobatan sakit kepala klaster yang diidentifikasi.
Stimulasi magnetik transkranial pulsa tunggal
Migrain
sTMS dievaluasi dalam tiga studi untuk pengobatan migrain akut dan
preventif. Dua studi diterbitkan dan didaftarkan; satu studi diterbitkan tanpa
registrasi. Dalam pengobatan akut migrain (tabel 2), kedua studi sTMS memiliki
total populasi 309 pasien. Satu studi menggunakan pasien dengan dan tanpa aura.
Kedua studi akut diuji tertutup, dan satu menggunakan kontrol palsu. Satu studi
sTMS akut menggunakan titik akhir efikasi primer dan sekunder yang
direkomendasikan IHS. Satu studi sTMS dalam pengobatan akut migrain tidak
mematuhi rekomendasi IHS untuk mengecualikan pasien dengan migrain kronis.
Studi sTMS preventif mengevaluasi 263 pasien (tabel 3) dengan migrain episodik
atau kronis, baik dengan atau tanpa aura. Penelitian ini tidak diuji tertutup atau
dikendalikan secara palsu. Pengurangan hari sakit kepala menggunakan
pengurangan yang disarankan IHS pada hari-hari migrain sebagai titik akhir
kemanjuran primer. Tiga titik akhir efikasi sekunder yang direkomendasikan IHS
digunakan untuk pencegahan migrain episodik atau kronis.
Sakit kepala cluster
Tidak ada studi sTMS untuk pengobatan sakit kepala cluster yang diidentifikasi.
Stimulasi magnetik transkranial berulang
Migrain
RTM dievaluasi dalam 11 studi untuk pengobatan migrain akut dan
preventif. Empat studi terdaftar di ClinicalTrials.gov atau registrasi primer WHO
lainnya tetapi tidak dipublikasikan; satu studi diterbitkan dan didaftarkan; enam
studi diterbitkan tanpa registrasi. Dalam pengobatan akut migrain (tabel 2), satu
studi RTM dari 201 pasien diidentifikasi. Studi RTM diuji tertutup dan
dikendalikan secara palsu dan hanya mencakup pasien dengan aura. Studi RTM

8
menggunakan titik akhir kemanjuran primer dan sekunder yang direkomendasikan
IHS. Dalam pencegahan migrain (tabel 3), 10 RTM studi dengan total populasi 416
pasien diidentifikasi. Sembilan studi tentang RTM untuk pengobatan pencegahan
mengevaluasi pasien dengan migrain dengan dan tanpa aura, lima penelitian diuji
tertutup dan delapan penelitian dikendalikan secara palsu. Tiga puluh persen dari
studi RTM preventif menggunakan titik akhir efikasi primer yang
direkomendasikan oleh IHS, dan 80% menggunakan titik akhir efikasi sekunder
yang direkomendasikan oleh IHS.
Sakit kepala cluster
Tidak ada penelitian perangkat RTM untuk pengobatan sakit kepala cluster yang
diidentifikasi.
Stimulasi arus searah transkranial
tDCS dievaluasi dalam 20 studi untuk pengobatan migrain akut dan
preventif serta pencegahan sakit kepala cluster kronis. Lima belas studi terdaftar di
ClinicalTrials.gov atau registrasi primer WHO lainnya tetapi tidak dipublikasikan;
satu studi diterbitkan dan didaftarkan; empat studi diterbitkan tanpa registrasi.
Migrain
Dalam pengobatan akut migrain (tabel 2), studi tDCS tunggal memiliki
populasi 32 pasien dengan dan tanpa aura; penelitian ini tidak diuji tertutup dan
tidak dikontrol serta tidak mengevaluasi titik akhir primer dan sekunder yang
direkomendasikan IHS. Dalam pencegahan migrain (tabel 3), 18 studi dievaluasi
dengan total populasi 855 pasien. Tujuh belas studi memiliki pasien dengan dan
tanpa aura, 15 studi diuji tertutup dan 15 studi dikendalikan secara palsu. Lima
puluh persen dari penelitian menggunakan titik akhir efikasi primer yang
direkomendasikan IHS, dan 72% menggunakan titik akhir efikasi sekunder yang
direkomendasikan IHS.
Sakit kepala cluster
Dalam pencegahan sakit kepala cluster (tabel 4), satu studi tDCS diidentifikasi.
Penelitian ini melibatkan 32 pasien dan tidak diuji tertutup atau dikendalikan secara
palsu. Titik akhir efikasi primer yang direkomendasikan IHS tidak digunakan,
tetapi tiga titik akhir efikasi sekunder yang direkomendasikan IHS digunakan.
Stimulasi saraf transkutan oksipital dan supraorbital
Migrain
OS-TNS dievaluasi dalam tiga studi tentang pengobatan akut migrain (tabel
2), yang terdaftar di ClinicalTrials.gov tetapi tidak dipublikasikan. Studi-studi ini
memiliki total populasi 106 pasien yang menderita migrain dengan dan tanpa aura.
Semua terkendali, tetapi hanya dua dari tiga yang diuji tertutup. Tidak ada studi
OS-TNS yang menggunakan titik akhir primer yang direkomendasikan IHS, tetapi
semua menggunakan setidaknya satu titik akhir sekunder yang direkomendasikan
IHS. Dua dari studi akut tidak sesuai dengan rekomendasi IHS untuk
mengecualikan pasien dengan migrain kronis.

9
Sakit kepala cluster
Tidak ada penelitian perangkat OS-TNS untuk pengobatan sakit kepala cluster yang
diidentifikasi.
Modulasi nyeri terkondisi
Migrain
CPM dievaluasi dalam tiga studi tentang pengobatan akut migrain (tabel 2):
dua studi hanya terdaftar di ClinicalTrials.gov, dan satu studi diterbitkan dan
terdaftar. Tiga studi CPM memiliki populasi total 476 pasien, dan ketiganya terdiri
dari pasien dengan migrain dengan dan tanpa aura dan diuji secara tertutup serta
dikendalikan secara palsu. Tidak ada studi CPM yang menggunakan titik akhir
primer yang direkomendasikan IHS, dan hanya satu yang menggunakan setidaknya
satu dari titik akhir sekunder yang direkomendasikan IHS.
Sakit kepala cluster
Tidak ada studi tentang perangkat CPM untuk pengobatan sakit kepala cluster yang
diidentifikasi.
Stimulasi vestibular kalori
Migrain
CVS dievaluasi dalam tiga studi pencegahan migrain (tabel 3); dua studi
terdaftar di ClinicalTrials.gov tetapi tidak dipublikasikan; satu studi diterbitkan dan
didaftarkan. Tiga studi CVS memiliki total populasi 291 pasien; dua studi
mendaftarkan pasien dengan migrain dengan dan tanpa aura. Dua penelitian diuji
tertutup dan dikendalikan secara palsu. Ketiga studi menggunakan setidaknya satu
dari titik akhir kemanjuran primer yang direkomendasikan IHS; dua dari studi CVS
menggunakan setidaknya satu dari titik akhir efikasi sekunder yang
direkomendasikan IHS.
Sakit kepala cluster
Tidak ada penelitian perangkat CVS untuk pengobatan sakit kepala klaster yang
diidentifikasi.
PEMBAHASAN
Kami melakukan tinjauan sistematis komprehensif dari uji klinis
neuromodulasi non-invasif pada migrain dan sakit kepala cluster menggunakan
kriteria PRISMA untuk memastikan analisis yang tidak berbias dari semua studi
yang relevan. Analisis ini menggunakan rekomendasi IHS saat ini untuk studi obat
sebagai patokan untuk kekakuan ilmiah karena tidak adanya pedoman khusus untuk
neuromodulasi non-invasif16-18 dan lebih jauh menunjukkan heterogenitas desain
penelitian dan titik akhir dalam uji klinis dengan neuromodulasi non-invasif.
Pedoman IHS untuk studi pengobatan akut migrain merekomendasikan penilaian
nyeri migrain pada titik waktu yang konsisten (yaitu, kebebasan nyeri pada 2 jam)
setelah intervensi, dan pedoman untuk studi perawatan migrain preventif
merekomendasikan satu dari tiga hasil yang relevan secara klinis (yaitu , perubahan
pada hari-hari migrain, perubahan pada hari-hari sakit kepala sedang sampai berat,

10
atau tingkat responden), dengan dua sisanya direkomendasikan sebagai titik akhir
sekunder.

Dalam pencarian sistematis kami, kami mengidentifikasi studi penting

untuk tiga terapi neuromodulasi non-invasif pada migrain dan/atau sakit kepala
cluster (yaitu, nVNS, e-TNS, sTMS), yang merupakan fokus dari diskusi ini. Studi
penting adalah uji klinis yang dimaksudkan untuk memberikan bukti untuk
persetujuan regulatori. Publikasi penelitian ini untuk perangkat yang tersedia dinilai
menggunakan kriteria yang disediakan oleh Federasi Neurologis Eropa (EFNS;
tabel 5).21–30 Studi dengan klasifikasi bukti yang diterbitkan oleh American
Academy of Neurology juga dinilai bersama EFNS Kriteria. 21,27,31,32 Dua dari studi
penting dalam pengobatan akut migrain, studi Tassorelli et al21 tentang nVNS (n =
285) dan penelitian Lipton et al's28 tentang sTMS (n=267), memiliki ukuran sampel
populasi yang sebanding, dengan percobaan penting e-TNS yang telah
mendaftarkan sejumlah kecil pasien (n=106).26 Dari semua studi klinis yang
diidentifikasi tentang pencegahan migrain, studi PREMIUM tentang nVNS
memiliki sampel populasi terbesar (n = 479). 20,33 Percobaan penting oleh Starling
et al 29 untuk sTMS dan oleh Schoenen et al27 untuk e-TNS menggunakan ukuran
sampel populasi sebanyak 263 dan 84 pasien, masing-masing. Percobaan penting
nVNS dan e-TNS dalam pengobatan akut migrain dan ketiga studi pencegahan
migrain utama mengikuti rekomendasi IHS untuk mendaftarkan pasien baik dengan
dan tanpa aura, sedangkan studi sTMS akut mengevaluasi hanya pasien dengan
aura. Ketiga studi penting tentang pengobatan akut migrain serta uji coba
pencegahan nVNS PREMIUM dan studi penting pencegahan e-TNS menggunakan
uji tertutup dan dikontrol secara palsu. Studi penting sTMS dalam pencegahan
migrain adalah percobaan label terbuka dan menggunakan perkiraan efek plasebo
yang secara statistik diturunkan menurut kontrol historis (yaitu, tujuan kinerja)
daripada kelompok kontrol palsu.

11
 Studi penting nVNS dan sTMS akut mengevaluasi titik akhir primer yang
direkomendasikan IHS untuk periode bebas nyeri pada 2 jam. Studi penting e-TNS
akut menentukan titik akhir primernya sebagai perubahan skor nyeri skala analog
visual pada 1 jam dan menggunakan obat bebas nyeri pada 2 jam sebagai titik akhir
sekunder. Efek terapi pada tingkat respons bebas rasa sakit pada 2 jam adalah
sebanding di antara tiga studi penting dari pengobatan akut, dengan signifikansi (vs
palsu) yang ditunjukkan untuk sTMS (aktif, 39%; palsu, 22%; p = 0,0179)28 tetapi
tidak untuk nVNS (aktif, 30,4%; palsu, 19,7%; p = 0,067)21 atau e-TNS (aktif, 19%;
palsu, 8%; p = 0,136).26 Titik akhir primer yang direkomendasikan IHS untuk
pengurangan hari migrain (dari awal hingga bulan ketiga terapi) digunakan dalam
uji coba pencegahan migrain untuk kedua nVNS (aktif, –2,26 hari; palsu, –1,80
hari; p = 0,146)33 dan e-TNS (aktif, -2,06 hari; palsu, –0,32 hari; p = 0,054),27
sedangkan studi preventif penting sTMS menggunakan pengurangan hari-hari sakit
kepala sebagai titik akhir primer dan tidak mengevaluasi pengurangan nyeri
spesifik migrain.29
Interpretasi dari temuan akut dan preventif di ketiga perangkat ini
menantang karena perbedaan dalam karakteristik pasien, penggunaan obat
penyelamatan dan perangkat palsu yang digunakan dalam uji coba. Hasil studi
sTMS akut mewakili orang-orang dari populasi aura, sedangkan hasil nVNS dan e-
TNS akut berasal dari populasi yang terdiri dari pasien baik dengan dan tanpa aura.
Studi e-TNS akut memungkinkan penggunaan obat penyelamatan dalam waktu 24
jam setelah pengobatan, sedangkan studi nVNS dan sTMS akut menetapkan
persyaratan untuk menunda penggunaan obat penyelamatan selama 2 jam. 21,26,28
Perbedaan terapeutik antara nVNS dan palsu baik dalam akut maupun preventif
studi nVNS kemungkinan dipengaruhi oleh efek yang meningkat pada kelompok
palsu. Perangkat palsu yang digunakan dalam uji coba nVNS ditunjukkan dalam
penelitian terpisah untuk menjadi sebagian aktif sesuai dengan efek penghambatan
yang diamati pada refleks trigeminal otonom.34 Heterogenitas ini dalam studi
penting nVNS, e-TNS dan sTMS membuat perbandingan antara perangkat-
perangkat ini dan hasil kemanjurannya menjadi sulit.
Perangkat nVNS adalah satu-satunya terapi neuromodulasi non-invasif
yang saat ini digunakan untuk penggunaan akut dan preventif pada sakit kepala
cluster. Hanya satu perangkat lain (yaitu, tDCS untuk penggunaan pencegahan)
yang telah dievaluasi dalam studi sakit kepala cluster. Dua studi penting nVNS
untuk pengobatan sakit kepala cluster akut (ACT1 dan ACT2) mengevaluasi titik
akhir primer yang konsisten dengan rekomendasi IHS: pereda nyeri pada 15 menit
untuk serangan pertama tanpa penggunaan obat penyelamatan selama 60 menit dan
periode bebas nyeri pada 15 menit di antara semua serangan tanpa penggunaan obat
penyelamatan yang digunakan dalam 15 menit.22,23 Manfaat terapeutik yang
signifikan diamati untuk kohort sakit kepala cluster episodik dari kedua ACT1
(aktif, 34,2%; palsu, 10,6%; p = 0,008) 22 dan ACT2 (aktif, 48,0%; palsu, 6,0 %; p
<0,01) 23 tetapi tidak untuk total populasi atau kohort sakit kepala cluster kronis.
Dua studi penting nVNS untuk penggunaan preventif pada sakit kepala cluster
mengevaluasi frekuensi serangan per minggu sebagai titik akhir primer24,25 yang
konsisten dengan rekomendasi IHS.18 Studi PREVA24 menunjukkan pengurangan
yang lebih besar dalam jumlah serangan per minggu dibandingkan kontrol (−5.9 vs
−2.1, masing-masing) untuk keuntungan terapi rata-rata 3,9 lebih sedikit serangan

12
per minggu (p = 0,02). Penelitian Marin et al25 menunjukkan penurunan frekuensi
serangan rata-rata dari 26,6 serangan per minggu sebelum memulai pengobatan
nVNS menjadi 9,5 serangan per minggu (p <0,01) sesudahnya.
Ruang lingkup tinjauan sistematis ini dibatasi oleh heterogenitas di antara
uji klinis yang dianalisis dan tidak tersedianya banyak hasil studi, yang
menghalangi meta-analisis formal sistematis dari semua studi yang diidentifikasi.
Tiga puluh tujuh dari 41 studi yang terdaftar pada ClinicalTrials.gov atau registri
lain tetapi tidak dipublikasikan tidak memiliki hasil yang tersedia, dan beberapa
tidak melaporkan semua komponen desain penelitian secara komprehensif. Studi
yang dievaluasi dalam ulasan ini heterogen baik dalam desain studi dan kekuatan
statistik (yaitu, ukuran sampel populasi pasien), yang mempengaruhi kemampuan
untuk menafsirkan dan membandingkan efek sebenarnya.35,36 Penggunaan yang
sama dari ukuran hasil yang ditentukan sebelumnya dan komponen desain
penelitian lainnya sangat penting untuk melakukan meta-analisis dan analisis
terhadap biaya dan manfaat untuk membandingkan berbagai intervensi pengobatan.
Hal tersebut bukan ruang lingkup ulasan ini untuk membandingkan hasil uji klinis
karena adanya heterogenitas.
Hasil ulasan ini menyarankan beberapa pertimbangan untuk pengembangan
pedoman uji klinis untuk perangkat neuromodulasi non-invasif pada sakit kepala
primer. Pertama, dalam pengaturan akut, penekanan IHS pada serangan pertama
mungkin tidak optimal untuk perangkat neuromodulasi non-invasif. Perangkat ini
membutuhkan pelatihan pasien untuk memastikan pemberian yang tepat, yang
mungkin tidak lengkap pada serangan pertama. Untuk memungkinkan pelatihan
pasien lengkap dengan perangkat neuromodulasi non-invasif, mungkin disarankan
untuk menilai kemanjuran beberapa serangan atau setelah pemberian yang tepat
telah ditunjukkan. Kedua, mekanisme pengobatan neuromodulasi preventif
(misalnya, listrik atau magnetik) pada sakit kepala primer bersifat tidak langsung,
dan kemanjurannya mungkin multidimensi ketika mempertimbangkan patofisiologi
yang berbeda dari migrain dan sakit kepala cluster. Potensi preventif penuh dari
rejimen neuromodulasi mungkin paling baik dilihat dengan periode waktu
pengamatan yang sama dengan periode yang direkomendasikan oleh IHS untuk
terapi farmakologis (yaitu, minimal 12 minggu). Ketiga, reproduksibilitas
diperlukan untuk mendukung validitas hasil efikasi dalam semua uji coba
terapeutik. Banyak perangkat neuromodulasi belum dievaluasi dalam beberapa
studi terkontrol acak. Bidang neuromodulasi akan mendapat manfaat jika lebih
banyak perangkat dievaluasi dalam lebih dari satu penelitian yang ketat untuk
mendukung hasil kemanjuran. Terakhir, uji tertutup yang tepat adalah tantangan
khusus dalam uji neuromodulasi non-invasif. Idealnya, perangkat palsu harus
meniru perangkat aktif sedekat mungkin sambil menghindari aktivitas saraf yang
tidak disengaja. Perangkat palsu dengan risiko sinyal aktif menghasilkan efek terapi
aktif, yang dapat mengurangi kemampuan untuk mencapai perbedaan pengobatan
yang signifikan. Modifikasi yang disarankan untuk elemen desain klinis yang
direkomendasikan dalam ulasan ini dapat mendukung ketelitian ilmiah dan
menginformasikan pengembangan rekomendasi untuk studi neuromodulasi non-
invasif dalam migrain dan sakit kepala cluster.

13
 Efikasi dan beban efek samping yang rendah dari neuromodulasi non-
invasif menjadikannya sebagai pilihan terapi yang praktis, dapat ditoleransi dan
aman untuk pasien dan dokter, tetapi kemanjuran dapat bervariasi di berbagai
perangkat. Diperlukan ketelitian dan konsistensi yang lebih besar di antara studi
neuromodulasi non-invasif untuk meningkatkan kemampuan dokter dalam memilih
opsi yang sesuai untuk pasien mereka. Pengembangan pedoman untuk
mengevaluasi kemanjuran terapi neuromodulasi non-invasif sedang dilakukan.
Studi yang dirancang dengan baik, seperti untuk nVNS yang secara konsisten
mematuhi rekomendasi IHS yang ketat untuk uji farmakologis, dapat membantu
dalam desain uji klinis masa depan sampai pedoman spesifik neuromodulasi
ditetapkan.
KESIMPULAN
Dalam tinjauan sistematis studi perangkat neuromodulasi non-invasif ini
dalam pengobatan akut dan preventif migrain dan sakit kepala cluster, studi nVNS
menunjukkan kepatuhan paling konsisten terhadap rekomendasi IHS. Uji coba di
masa depan harus dirancang dengan cermat untuk memfasilitasi perbandingan antar
perangkat. Pedoman khusus untuk mengevaluasi terapi neuromodulasi non-invasif
untuk pengobatan migrain dan sakit kepala cluster akan segera tersedia, tetapi
kepatuhan terhadap rekomendasi saat ini untuk uji coba farmakologis akan
meminimalkan heterogenitas di antara studi neuromodulasi.
DAFTAR PUSTAKA
1 Martel MO, Finan PH, Dolman AJ, et al. Self-reports of medication side effects and pain-
related activity interference in patients with chronic pain. PAIN 2015;156:1–1100.
2 Schwedt TJ, vargas B. Neurostimulation for treatment of migraine and cluster headache.
Pain Med 2015;16:1827–34.
3 Martelletti P, Jensen RH, Antal A, et al. Neuromodulation of chronic headaches: position
statement from the european headache Federation. J Headache Pain 2013;14.
4 electroCore, inc. gammaCore®-S [Instructions for Use. Basking Ridge, NJ: electroCore,
inc., 2018.
5 Cefaly US inc. Cefaly dual. Available: https://www. cefaly. us/. Updated 2018 [Accessed
16 Nov 2018].
6 eNeura inc. sTMS miniTM [Instructions for Use]. Sunnyvale, CA: eNeura inc., 2018.
7 Hougaard A, Tfelt-Hansen P. Are the current iHS guidelines for migraine drug trials
being followed? J Headache Pain 2010;11:457–68.
8 Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews
and meta-analyses: the PRiSMA statement. BMJ 2009;339:b2535.
9 Clinical trials registration and results information submission. Available: https://www.
federalregister. gov/ documents/ 2016/ 09/ 21/ 2016- 22129/ clinical- trials- registration-
and- results- information- submission [Accessed 15 Aug 2018].
10 Section 801 of the food and drug administration amendments act of 2007. Available:
https://www. gpo. gov/ fdsys/ pkg/ PLAw- 110publ85/ pdf/ PLAw- 110publ85. pdf# page=
82 [Accessed 15 Aug 2018].

14
11 international Committee of Medical Journal editors. Clinical trials. Available: http://
www. icmje. org/ recommendations/ browse/ publishing- and- editorial- issues/ clinical-
trial- registration. html. identifier. [Accessed 15 Aug 2018].
12 Bashir R, Bourgeois FT, Dunn AG. A systematic review of the processes used to link
clinical trial registrations to their published results. Syst Rev 2017;6.
13 Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and
facial pain. Headache classification Committee of the international Headache Society.
Cephalalgia 1988;8(suppl 7):1–96.
14 Headache Classification Subcommittee of the international Headache Society. The
international Classification of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia 2004;24 suppl
1:9–160.
15 Headache Classification Committee of the international Headache Society. The
international Classification of Headache Disorders: 3rd edition. Cephalalgia 2018;38:1–
211.
16 Tfelt-Hansen P, Pascual J, Ramadan N, et al. Guidelines for controlled trials of drugs in
migraine: third edition. A guide for investigators. Cephalalgia 2012;32:6–38.
17 Tassorelli C, Diener H-C, Dodick Dw, et al. Guidelines of the international Headache
Society for controlled trials of preventive treatment of chronic migraine in adults.
Cephalalgia 2018;38:815–32.
18 Lipton RB, Micieli G, Russell D, et al. Guidelines for controlled trials of drugs in cluster
headache. Cephalalgia 1995;15:452–62.
19 world Health Organization, 2015. wHO statement on public disclosure of clinical trial
results. Available: http://www. who. int/ ictrp/ results/w HO_ Statement_ results_
reporting_ clinical_ trials. pdf? ua= 1. Updated April 9 [Accessed 16 Aug 2018].
20 ClinicalTrials. gov. A randomized, sham-controlled study of gammaCore® (nvNS) for
prevention of episodic migraine. Available: https:// clinicaltrials. gov/ ct2/ show/
NCT02378844 [Accessed 2 Apr 2018].
21 Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al. Noninvasive vagus nerve stimulation as
acute therapy for migraine: The randomized PReSTO study. Neurology 2018;91:e364–73.
22 Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al. Non-invasive vagus Nerve Stimulation
for the ACute Treatment of Cluster Headache: Findings From the Randomized,
DoubleBlind, Sham-Controlled ACT1 Study. Headache: The Journal of Head and Face
Pain 2016;56:1317–32.
23 Goadsby PJ, de Coo iF, Silver N, et al. Non-invasive vagus nerve stimulation for the
acute treatment of episodic and chronic cluster headache: a randomized, doubleblind,
sham-controlled ACT2 study. Cephalalgia 2018;38:959–69.
24 Gaul C, Diener HC, Silver N, et al. Non-invasive vagus nerve stimulation for prevention
and acute treatment of chronic cluster headache (PRevA): a randomised controlled study.
Cephalalgia 2016;36:534–46.
25 Marin J, Giffin N, Consiglio e, et al. Non-invasive vagus nerve stimulation for
treatment of cluster headache: early UK clinical experience. J Headache Pain 2018;19.

15
 26 Chou De, Shnayderman Yugrakh M, winegarner D, et al. Acute migraine therapy with
external trigeminal neurostimulation (ACMe): a randomized controlled trial. Cephalalgia
2018.
27 Schoenen J, vandersmissen B, Jeangette S, et al. Migraine prevention with a
supraorbital transcutaneous stimulator: a randomized controlled trial. Neurology
2013;80:697–704.
28 Lipton RB, Dodick Dw, Silberstein SD, et al. Single-pulse transcranial magnetic
stimulation for acute treatment of migraine with aura: a randomised, double-blind, parallel-
group, sham-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:373–80.
29 Starling AJ, Tepper SJ, Marmura MJ, et al. A multicenter, prospective, single Arm,
open label, observational study of sTMS for migraine prevention (eSPOUSe study).
Cephalalgia 2018;38:1038–48.
30 Leone MA, Brainin M, Boon P, et al. Guidance for the preparation of neurological
management guidelines by eFNS scientific task forces - revised recommendations 2012.
Eur J Neurol 2013;20:410–9.
31 Silberstein SD, Calhoun AH, Lipton RB, et al. Chronic migraine headache prevention
with noninvasive vagus nerve stimulation. Neurology 2016;87:529–38.
32 Gronseth GS, Cox J, Gloss D, et al. Classification of evidence schemes: criteria for
rating theurapeutic studies. in: American academy of neurology clinical practice guideline
process manual. 2017. American Academy of Neurology: Guideline Development,
Dissemination, and implementation Subcommittee, 2017.
33 Diener HC, Goadsby PJ, Ashina M, et al. Non-invasive vagus nerve stimulation (nvNS)
for the preventive treatment of episodic migraine: the multicentre, double-blind,
randomised, sham-controlled premium trial. Paper presented at: Migraine Trust
international Symposium, London, United Kingdom, 2018.
34 Moeller M, Schroeder C, May A. Comparison of active and "sham" non-invasive vagal
nerve stimulation on lacrimation in healthy volunteers. San Francisco, CA: American
Headache Society, 2018.
35 Nord CL, valton v , wood J, et al. Power-up: a reanalysis of ’power failure’ in
neuroscience using mixture modeling. J Neurosci 2017;37:8051–61.
36 Button KS, ioannidis JPA, Mokrysz C, et al. Power failure: why small sample size
undermines the reliability of neuroscience. Nat Rev Neurosci 2013;14:365–76.

16