BIOKIMIA KLINIS

“Gangguan Mitokondria Pada Masalah Sistem Otot Yang Mengakibatkan Miopati

(Mitokondrial Myopathy)”

Disusun oleh :

M. Hugo Syavisfa (1115102000000)

Tanisa Intan Murbarani (1117102000009)
Hasbiah Luthfi (1117102000000)
Dery Akmal Arhandika (1117102000000)
Rahmah Dinda P (1117102000060)
Wulan Sari (1117102000069)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI (UIN) SYARIF HIDAYATULLAH
JAKARTA
SEPTEMBER 2019
KATA PENGANTAR
DAFTAR ISI
DAFTAR GAMBAR
DAFTAR TABEL
DAFTAR SINGKATAN
 PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
B. Rumusan Masalah
C. Tujuan
 ISI

A. Mitokondria

Mitokondria merupakan bagian integral fungsi sel normal karena mereka bertanggung jawab
untuk produksi energi pada sel eukariotik, termasuk sintesis fosfolipid dan heme, homeostasis
kalsium, aktivasi apoptosis dan kematian sel.

Perubahan dalam fungsi mitokondria sering berkaitan dengan keadaan suatu penyakit termasuk
gangguan endokrin seperti diabetes mellitus, yang mencerminkan pusat homeostasis energi
dalam fisiologi sel beta.

Mitokondria telah mempertahankan genom mereka sendiri, yang mencerminkan asal evolusi
bakteri yang mana sebagian besar protein mitokondria dikodekan oleh inti sel, beberapa protein
pernapasan dan tRNA mitokondria tetap dikode oleh genetik mitokondria.

Biogenesis mitokondria memerlukan koordinasi dari ekspresi gen yang dikodekan oleh nukleus
dan mitokondria dalam rangka untuk memastikan perakitan yang benar dan fungsi dari set besar
protein yang terdiri dari rantai pernapasan mitokondria.

Oksigen digunakan untuk mendukung respirasi mitokondria yang digunakan untuk membangun
proton gradient untuk meningkatkan luas permukaan dari krista. Proton gradien sebgaian besar
dinyatakan sebagai potensi gradien mitokondria transmembran, yang kemudian mendorong
banyak fisiologi mitokondria - sintesis adenosin trifosfat (ATP), transfer kalsium dan penukar
ion lainnya, dan impor protein.

Fosforilasi oksidatif kemudian diatur oleh cross-talk dengan selular kalsium sinyal, sehingga
transfer Ca 2 þ ke dalam matriks mitokondria merupakan sinyal permintaan

energi meningkat dan mendorong peningkatan penyediaan energi dengan fosforilasi oksidatif
oleh upregulating tingkat membatasi enzim dari siklus asam

sitrat. 10 Kegagalan bioenergi sering fatal bagi fungsi sel, di inmuscle dan sel saraf tertentu.
Excessivemitochondrial Ca 2 þ serapan ini penting dalam
andmuscle otak, jantung, di mana kenaikan unphysiological berkepanjangan di Ca 2 þ di fl ux,
terutama bila dikombinasikan dengan stres oksidatif, dapat

mengakibatkan transformasi patologis - pembukaan mitokondria permeabilitas transisi pori

(MPTP) dan induksi kematian sel nekrotik. 1 Memang,

mitokondria telah disebut sebagai ' lemari racun ' sel protein kunci dilepaskan dari matriks dan
membran dalam memulai kematian sel apoptosis. Dengan

demikian, mitokondria diposisikan di jantung kehidupan sel dan kematian sel sehingga fungsi sel
sering mencerminkan tingkat kelangsungan hidup

mitokondria, dan gangguan fungsi mitokondria semakin berhubungan dengan penyakit.

bioenergetika mitokondria

organel mitochondria merupakan sistem utama enzimatis yang digunakan untuk melengkapi
oksidasi gula, lemak dan protein untuk menghasilkan energi yang dapat digunakan dalam bentuk
ATP ( Gambar. 1 ).

Masing-masing dari tiga substrat ini dapat di katabolisme menjadi asetil-CoA, yang kemudian
memasuki proses pertama dari proses ini: siklus asam sitrat, yang terjadi di matriks mitokondria.
Gula memasuki mitokondria sebagai piruvat setelah menjalani glikolisis dalam

sitosol. Piruvat dehidrogenase memfasilitasi perubahan substrat menjadi asetil-CoA. Beta

oksidasi merubah asam lemak menjadi asetil-CoA dalam mitokondria, sementara berbagai enzim
mengubah asam amino tertentu menjadi piruvat, asetil-CoA atau langsung ke siklus intermediet
asam sitrat tertentu.
Dalam siklus asam sitrat, juga dikenal sebagai asam trikarboksilat (TCA) atau siklus Krebs,
kelompok asetil dua-karbon dari asetil-CoA ditransfer ke oksaloasetat empat karbon, membentuk
molekul sitrat enam karbon.

Dalam tujuh tahap enzimatik berikutnya, sitrat yang teroksidasi kembali ke oksaloasetat, dengan
kelebihan karbon terbawa sebagai dua molekul karbon dioksida dan elektron dilepaskan dalam
proses diteruskan ke kofaktor nikotinamida adenin dinukleotida (NADH) dan flavin

Gambar. 1. Bioenergetika dari rantai transpor elektron dan TCA / siklus Kerbs. Piruvat diubah
menjadi molekul energi tinggi seperti NADH, GTP dan FADH 2 melalui catalyzation oleh enzim
TCA / Kerbs siklus. NADH yang dihasilkan shuttled ke I kompleks dan dikonversi ke NAD þ
mengemudi fosforilasi oksidatif. Transfer elektron melalui rantai mempertahankan potensial
membran melalui proton memompa ke dalam IMS. Di dalam fi nal langkah ADP adalah
terfosforilasi untuk membentuk ATP melalui V kompleks (ATP sintase).

Oksaloasetat yang sekarang bebas untuk berpartisipasi dalam siklus lagi, sementara energi bebas
dibebaskan dibawa oleh NADH dan FADH 2 untuk rantai transpor elektron mitokondria. Juga
dikenal sebagai rantai pernapasan, rantai transpor elektron terdiri dari serangkaian kompleks
protein multisubunit tertanam dalam membran mitokondria bagian dalam ( Gambar. 1 ). Di sini,
elektron dikeluarkan dari siklus asam sitrat oleh NADH dan FADH 2 digunakan untuk
menyalakan pompa proton dari matriks ke ruang antarmembran, menghasilkan perbedaan
potensial melintasi membran mitokondria bagian dalam. Perbedaan potensi ini akhirnya
digunakan untuk daya sintesis ATP di fi Langkah terakhir dari fosforilasi oksidatif. NADH
membawa energi bebas ke rantai transpor elektron dengan mengikat yang terbesar dari kompleks
pernapasan, NADH dehidrogenase, atau I. kompleks enzim berbentuk L ini mengandung domain
hidrofobik tertanam dalam membran mitokondria bagian dalam dan lengan hidrofilik, menonjol
ke mitokondria matriks, yang berisi NADH situs mengikat. Kompleks ini terdiri dari 45 subunit
dan hampir 1 MDA massa. Ekspresi tertentu fi subunit c bervariasi antara jaringan dan, saat ini,
Mitokondria memiliki membran luar yang permeable terhadap sebagian besar metabolit dan
membran dalam yang permeable selektif, dan membungkus matriks didalamnya. (gambar 13.1).
membran luar ditandai oleh adanya berbagai enzim,termasuk asil-KoA sintetase dan gliserol
fosfat asil transferase. Adenilil kinase dan kreatinkinase ditemukan di ruang antar membran.
Fosfolipid kardiolipin terkonsentrasi di membran dalam bersama dengan enzim rantai
respiratorik, ATP sintase dan berbagai transporter membran.

Sebagian besar enegi yang di bebaskan selama oksidasi karbohidrat, asam lemak, dan asam
amino terdapat didalam mitokondria sebagai ekuivalen pereduksi ( reducing equivalents) ( -H
atau elektron) (gambar 13.2).

Perhatikan bahwa enzim-enzim siklus asam sitrat dan oksidasi beta terdapat didalam mitokindria,
bersamaan dengan rantai respiratori yang mengumpulkan dan mengangkut ekuivalen pereduksi,
serta mengarahkan enzim-enzim tersebut menuju reaksi akhir dengan oksigen untuk
menghasilkan air dan komponen fosfrorilasi oksidatif, yaitu proses penyerapan energy bebas
yang dihasilkan sebagai fosfat berenergi tinggi.

Elektorn mengalir melalui rantai respiratori pada potensial redoks 1,1 V dari NAD+ atau NADH
ke O2/2H2O (tabel 12.1) , yang melewati tiga kompleks protein besar : NADH- Q
oksidoreduktase ( kompleks 1 ), tempat elektron dipindahkan dari NADH ke coenzim Q(Q)
(disebut juga ubiquinun)., Q-Sitokrom c oksidoreduktase ( kompleks III), yang memindahkan
elektron ke sitokrom c., dan sitokrom c oksidase ( kompleks IV) yang menunttaskan raintai ini
dengan memindahkan elektron ke O2 dan menyebabkan elektron tersebut tereduksi menjadi
H2O (gambar 13.3).

Beberapa substrat dengan potensial redoks yang lebih positif daripada NAD+ / NADH (misalnya
subsinat) menyalurkan elektron ke Q malalui kompleks ke-IV, suksinat Q reduktase (kompleks
II), dan bukan kompleks I. ke empat kompleks ini terbenam di membran dalam mitokondria,
tetapi Q dan sitocrom bersifat mobil. Q cepat berdifusi didalam membran, sementara sitokrom c
merupakan suatu protein terlarut. Aliran elektron melalui kompleks I, III dan IV menyebabkan
proton terpompa dari matriks melalui membran dalam mitokondria menuju ruang antar membran
(gambar 13.7)
Flavoprotein adalah komponen penting dalam kompleks I dan II. Nukleotida plavin teroksidasi (
FMN / FAD) dapat mengalami reduksi pada reaksi yang melibatkan pelepasan 2 elektron ( untuk
membentuk FMNH2 atau FADH2 ), tetapi senyawa ini juga dapat menyerap satu elektron untuk
membentuk semiquinon (gambar 12.2).

Protein besi – belerang (protein besi non – heme, Fe – S- ) ditemukan pada kompleks I, II dan
III. Protein-protein ini dapat mengandung satu, dua, atau empat atom Fe yang terikat pada atom
Sulfur anorganik dan/ atau melalui gugus sistein – SH pada protein (gambar13.4). Fe-S ikut
serta dalam reaksi pemindahan satu elektron, yaitu satu atom Fe mengalami reaksi redoks antara
Fe 2+ dan Fe 3+.

NADH-Q oksidoreduktase atau kompleks I adalah suatu protein multi sub-unit besar berbentuk L
yang mengkatalisis pemindahan elektron dari NADH ke Q, bersamaan dengan pemindahan
empat H+ melewati membran :

NADH + Q + 5 H+ matriks NAD + QH2 + 4H+ ruang antar membran

Pada awalnya, elektron di pindahkan dari NADH ke FMN, kemudian menuju rangkaian inti Fe-
S, dan akhirnya ke Q (gambar 13.5). di kompleks II (suksinat – Q reduktase), FADH2 dibentuk
sewaktu terjadinya konfersi suksinat menjadi fumarat dalam siklus asam sitrat (gambar 17.3).
dan elektron selanjutnya dipindahkan melalui beberapa inti Fe – S ke Q (gambar 13.5). gliserol –
3 – fosfat (dihasilkan saat penguraian triasil gliserol dari proses glikolisis, gambar 18.2). dan asil
KoA juga menyalurkan elektron ke Q melalui jalur berbeda yang melibatkan flavoprotein
(gambar 13.5)

Elektron dipindahkan dari QH ke sitokrom c melalui Kompleks III (Q – sitokrom c

oksidoreduktase) :

QH2 + 2Cyt cteroksidasi + 2H+ matriks Q + + 2Cyt ctereduksi + 4H+ ruang antarmmbran

Proses ini di percayai melibatkan sitokrom c1, b2, dan bH, serta Rieske Fe – S (suatu Fe – S
yang tidak lazim dengan satu atom Fe yang terikat pada dua gugus histidin – SH bukan ke dua
gugus sistein – SH) (gambar 13.5), dan di kenal sebagai siklus Q (gambar 13.6). Q dapat berada
dalam tiga bentuk, kuinon teroksidasi, kuinon tereduksi atau semikuinon (gambar 13.6).
semikuinon terebntuk sebentar selama siklus, dan setiap satu siklus menghasilkan oksidasi 2QH2
menjadi Q, membebaskan 4H+ ke dalam ruang antar membran, dan tereduksi satu Q menjadi
QH2, menyebabkan 2H+ diambil dari matriks (gambar 13.6). sewaktu Q membawa dua elektron,
sitokrom hanya membawa satu, sehingga oksidasi satu QH2 bergabung dengan reduksi dua
molekul sitokrom c melalui siklus Q.

Sitokorm c tereduksi di oksidasi oleh Kompleks IV (sitokrom c oksidase), disertai oleh reduksi
O2 ini melibatkan dua gugus heme, a dan a3, dan Cu (gambar 13.5). elektron pada awalnya
dipindahkan ke sebuah inti Cu (CuA) yang mengandung 2 atom Cu yang terikat pada dua gugus
protein sintein – SH (mirip suatu Fe – S), kemudian secara berurutan pada heme a, heme a3,
pusat Cu kedua, CuB, yang terikat pada heme a3, dan akhirnya pada O2. Dari delapan H+ yang
dikeluarkan dari matriks, empat diantaranya digunakan untuk membentuk dua molekul air dan
empat sisanya dipompa kedalam ruang antarmembran.

Jadi untuk tiap pasangan elektron yang melintasi rantai respiratorik dari NADH atau FADH2,
2H+ dipompa melewati membran oleh Kompleks IV. O2 tetep terikat erat pada Kompleks IV
sampai tereduksi sempurna, dan hal ini meminimalkan pembebasan zat-zat antara yang
berpotensi merusak, seperti anion superoksida atau peroksida yang terbentuk jika O2 menerima
satu atau dua elektron.

Gradient proton yang memicu pembentukan ATP

Aliran elektron melalui rantai respiratorik menghasilkan ATP melalui proses fosforilasi
oksidatif. Teori teori kemiosmotik, yang ditemukan oleh Peter Michaell (1961), mendalilkan
bahwa kedua proses ini berkopel dengan gradient proton yang melewati membran dalam
mitokondria sehingga daya gerak proton yang dtimbulkan oleh perbedaan potensial elektrokimia
(negative disisi matriks) memicu proses pembentukan ATP.

Kompleks I, III, dan IV bekerja sebagai pompa proton. Karena membran dalam mitokondria
bersifat impermeable terhadap ion secara umum dan terhadap proton, khususnya proton
terakumulasi di ruang antar membran yang menghasilkan daya gerak proton seperti diperkirakan
dalam teori kemiosmotik.
ATP Sintase di membran berfungsi sebagai penggerak pemutar untuk membentuk ATP

Daya gerak proton mengaktifkan ATP sintase di membran yang jik terdapat Pi + ADP akan
membentuk ATP. ATP sintase terbenam di membran dalam, bersama dengan kompleks rantai
respiratorik (gambar 13.7). beberapa subunit protein ini memiliki bentuk seperti bola yang
tersusun mengitari sebuah sumbu yang dikenal sebagai F1, yang menonjol ke dalam matriks dan
berperan dalam mekanisme fosforilasi (gambar 13.8). F1 melekat pada suatu kompleks protein
membran yang dikenal sebagai F0, yang juga terdiri dari beberapa subunit protein. F0 ¬
menembus membran mitokondria dan membentuk suatu kanal proton. Aliran proton melalui F0
menyebabkan F0 berputar dan memicu produksi ATP di kompleks F1 (gambar 13.7 dan 13.8).
hal ini diperkirakan terjadi melalui suatu binding change mechanism dengan perubahan
konfirmasi β – subunit – nya di F1 beruah sewaktu sumbu berputar dari konfirmasi yang
membebaskan ATP dan mengikat ADP dan P1 sehingga dapat dibentuk ATP berikutnya.
Menurut perkiraan, untuk setiap NADH yang teroksidasi, Kompleks I dan III masing-masing
memindahkan empat proton dan Kompleks IV memindahkan dua proton.

Rantai respiratorik menghasilkan energy selama katabolisme

ADP menangkap (dalam bentuk fosfat bernergi tinggi) cukup banyak energy bebas yang
dilepaskan melalui proses- proses katabolic. ATP yang terbentuk dinamai juga “alat tukar”
energy sel karena senyawa ini menyalurkan energy bebas untuk menjalankan proses-proses yang
memerlukan energy (gambar 11.6)

Dalam reaksi glikolitik terjadi penyerapan langsung netto dua gugus berenergi tinggi (tabel 18 –
1). Dalam siklus asam sitrat selama perubahan suksinil KoA menjadi suksinat dua fosfat
tambahan bernergi tinggi per mol glukosa diserap. Semua fosforilasi ini berlangsung di tingkat
substrat. Jika substrat dioksidasi melalui KOmpleks I, III dan IV dalam rantai respirasi maka
dibentuk 2,5 mol ATP per separuh mol O2 yang di konsumsi; yi, rasio P:O = 2,5 (gambar 13.7).
Dipihak lain, jikasuatu substrat ( misalkan suksinat atau 3-fosfogliserat) teroksidasi melalui
Kompleks II, III dan IV hanya 1,5 mol ATP yang terbentuk; yi, rasio P:O = 1,5. Reaksi – reaksi
ini dikenal sebagai fosforilasi oksidatif di tingkat rantai respiratorik. Dengan mempertimbangkan
angka-angka ini, dapat diperkirakan bahwa hampir 90% fosfat bernergi – tinggi yang dihasilkan
dari oksidasi sempurna 1 mol glukosa diperoleh melalui fosforilasi oksidatif yang digabungkan
dengan rantai respiratorik ( Tabel 18 – 1).

Laju respiratorik mitokondria dapat dikendalikan oleh ketersediaan ADP. Hal ini terjadi karena
oksidasi dan fosforilasi berkopel erat; yi, oksidasi tidak dapat berlangsung melalui rantai
respiratorik tanpa dibarengi oleh fosforilasi ADP. Tabel 13 – 1 memperlihatkan 5 keadaan yang
mengendalikan laju respirasi dalam mitokondria. Sebagian besar sel dalam keadaan istirahat
berada di keadaan 4, dan respirasi dikontrol oleh ketersediaan ATP. Jika sel melakukan kerja,
ATP diubah menjadi ADP sehingga respirasi dapat meningkat yang selanjutnya memulihkan
simpanan ATP. Dalam kondisi tertentu, konsentrasi fosfat organic juga dapat mempengaruhi laju
fungsi rantai respiratorik.

Tabel 13 – 1. Keadaan control respiratorik

Kondisi yang Memengaruhi Laju Respirasi

Keadaan 1 Ketersediaan ADP dan substrat

Keadaan 2 Hanya ketersediaan substrat

Keadaan 3 Kapasitas rantai respiratorik itu sendiri, jika semua substrat dan komponen berada
dalam keadaann jenuh

Keadaan 4 Hanya ketersediaan ADP

Keadaan 5 Hanya ketersediaan oksigen

Keadaan 3 atau 5 sewaktu kapasitas rantai respiratorik menjadi tersaturisasi atau PO2 menurun
di bawah Km heme a3. Juga terdapat kemungkinan bahwa transporter ADP/ATP, yang
memfasilitasi masuknya ADP sitosol ke dalam dan keluarnya ATP dari mitokondria, menjadi
faktor penentu kecepatan.

Oleh karena itu, mekanisme proses oksidatif biologik yang memungkinkan energi bebas hasil
dari oksidasi bahan makanan tersedia dan dapat diserap berlangsung secara bertahap, efisien, dan
terkendali-bukan eksplosif, inefisien, dan tidak terkendali, seperti pada kebanyakan proses
nonbiologis. Energi bebas sisanya yang tidak diserap sebagai fosfat berenergi tinggi dibebaskan
sebagai panas. Hal ini jangan dianggap sebagai "pemborosan" karena hal ini menjamin
keseluruhan sistem respirasi cukup eksergonik untuk digeser dari kesetimbangan sehingga ATP
dapat terus mengalir ke satu arah dan selalu tersedia. Hal ini juga ikut berperan dalam
mempertahankan suhu tubuh.

Banyak informasi mengenai rantai respiratorik diperoleh melalui pemakaian inhibitor dan
sebaliknya hal ini memberikan pengetahuan tentang mekanisme kerja beberapa racun (gambar
13.9). Inhibitor dapat diklasifikasikan sebagai inhibitor rantai respiratorik, inhibitor fosforilasi
oksidatif, dan pemisah kopel fosforilasi oksidatif.

Barbiturat, misalnya amobarbital, menghambat pemindahan elektron melalui kompleks I dengan

menghambat pemindahan elektron dari Fe-S ke Q. Pada dosis yang memadai, senyawa ini
bersifat fatal in vivo. Antimisin A dan dimerkaprol menghambat rantai respiratorik di kompleks
III. Racun klasik H2S, karbon monoksida, dan sianida menghambat kompleks IV dan karenanya
dapat menghentikan respirasi secara total. Malonat adalah inhibitor kompetitif kompleks II

Atraktilosid menghambat fosforilasi oksidatif dengan menghambat pemindahan ADP ke

dalam ATP keluar mitokondria(Gambar 13.10)

Uncouplers ("pemisah kopel") memisahkan oksidasi dalam rantai respiratorik dari fosforilasi
(Gambar 13.7). Senyawa ini bersifat toksik in vivo, menyebabkan respirasi menjadi tidak
terkendali karena lajunya tidak lagi dipengaruhi oleh konsentrasi ADP atau Pi. Pemisah kopel
yang paling sering digunakan adalah 2,4-dinitrofenol, tetapi senyawa lain juga bekerja dengan
cara serupa. Termogenin (atau protein pemisah kopel) adalah pemisah kopel fisiologis yang
ditemukan di jaringan adiposa cokelat yang berfungsi menghasilkan panas tubuh, terutama pada
neonatus dan hewan yang berhibernasi. Antibiotik oligomisin menghambat oksidasi dan
fosforilasi sepenuhnya dengan menghambat aliran proton melalui ATP sintase (Gambar 13.9).

Perbedaan potensial elektrokimia di kedua sisi membran, begitu terbentuk sebagai hasil
translokasi proton akan menghambat transpor lebih lanjut ekuivalen pereduksi melalui rantai
respiratorik kecuali jika terjadi translokasi balik (back-translocation proton) melewati membran
melalui ATP sintase. Hal ini selanjutnya bergantung pada ketersediaan ADP dan Pi.
 Pemisah kopel (misalnya dinitrofenol) bersifat amfifatik dan meningkatkan permeabilitas
lipoid membran dalam mitokondria terhadap proton sehingga potensial elektrokimia menurun
dan memintas ATP sintase (Gambar 13.7). Dengan cara ini, oksidasi dapat berlangsung tanpa
fosforilasi.

Di membran,terdapat sistem difusi pertukaran yang melibatkan protein protein transporter (yang
menembus membran) untuk penukaran anion terhadap ion OH- dan kation terhadap ion H+.
Sistem semacam ini diperlukan untuk menyerap dan mengeluarkan metabolit terionisasi
sementara keseimbangan listrik dan osmotik tetap dipertahankan. Membran dalam mitokondria
bersifat permeabel terhadap molekul kecil tidak bermuatan misalnya oksigen, air, CO2, NH3,
dan asam monokatboksilat, misalnya 3-hidroksibutirat, asetoasetat, dan asetat. Asam lemak
rantai panjang diangkut ke dalam mitokondria melalui sistem karnitin (Gambar 22.1), dan juga
terdapat carrier khusus untuk piruvat yang melibatkan suatu simpor (symport) yang
memanfaatkan gradien H+ dari luar ke dalam mitokondria (Gambar 13.10). Namun, anion di
karboksilat dan trikarboksilat serta asam amino memerlukan sistem transporter atau carrier
spesifik untuk memfasilitasi zat-zat ini menembus membran. Asam monokarboksilat lebih
mudah menembus membran dalam bentuk tidak terdisosiasi dan lebih larut lipid.

Transpor anion di- dan trikarboksilat berkaitan erat dengan transpor fosfat anorganik, yang
mudah menembus dalam bentuk ion H2PO4- untuk dipertukarkan dengan OH-. Ambilan netto
malat oleh transporter dikarboksilat memerlukan fosfat anorganik untuk dipertukarkan dalam
arah berlawanan. Ambilan netto sitrat, isositrat, atau cis-akoniat oleh transpor trikarboksilat
memerlukan alat dalam pertukaran nya. Transpor Alfa-ketoglutarat juga memerlukan pertukaran
dengan malat. Transporter adenin dinukleotida memungkinkan pertukaran ATP dan ADP, tetapi
tidak AMP. Transporter ini sangat penting agar ATP dapat keluar dari mitokondria ke tempat-
tempat pemakaiannya di luar mitokondria dan ADP kembali ke dalam mitokondria untuk
menghasilkan ATP (Gambar 13.11). Karena dalam pemindahan ini, empat muatan negatif
dikeluarkan dari matriks untuk setiap tiga muatan yang masuk, gradien elektrokimia yang
melintasi membran (daya gerak proton) memicu ekspor ATP. Na+ dapat dipertukarkan dengan
H+, akibat gradien proton. Diyakini bahwa ambilan aktif Ca2+ oleh mitokondria terjadi dengan
pemindahan satu muatan netto (unipor/uniport Ca2+), mungkin melalui antipor (antiport)
Ca2+/H+. Pelepasan kalsium dari mitokondria difasilitasi melalui pertukaran dengan Na+.
Ionofor (ionophores) adalah molekul lipofilik yang mengikat kation spesifik dan memfasilitasi
transportation tersebut menembus membran biologis, misal valinomisin (K+). Pemisah kopel
klasik, misalnya dinitrofenol, pada kenyataannya adalah suatu ionofor proton.

Transhidrogenase terkait-energi, suatu protein di membran dalam mitokondria, mengkopel aliran

proton menurut gradien elektrokimia dari luar ke dalam mitokondria dengan pemindahan H dari
NADH intramitokondria ke NADPH untuk enzim-enzim intramitokondria misalnya glutamat
dehidrogenase dan berbagai hidroksilase yang berperan dalam sintesis steroid.

NADH tidak dapat menembus membran mitokondria, tetapi dihasilkan secara terus menerus di
sitosol oleh 3-fosfogliseraldehid dehidrogenase, suatu enzim dalam proses glikolisis (Gambar
18.2). Namun, dalam kondisi aerob NADH ekstramitokondria tidak terakumulasi dan
diperkirakan teroksidasi oleh rantai respiratorik di mitokondria. Pemindahan ekuivalen pereduksi
melalui membran mitokondria memerlukan pasangan substrat yang dihubungkan oleh
dehidrogenase yang sesuai di kedua sisi membran mitokondria. Mekanisme pemindahan yang
menggunakan pengangkut gliserofosfat diperlihatkan di gambar 13.12. Karena enzim
mitokondria dihubungkan dengan rantai respiratorik melalui plafon protein dan bukan NAD,
maka hanya 1,5 mol (bukan 2,5 mol) ATP yang dibentuk per atom oksigen yang dikonsumsi.
Meskipun pengangkut ini terdapat di beberapa jaringan (misalnya otak, serabut otot putih),
namun sangat jarang terdapat di jaringan lain (misalnya otot jantung). Oleh karena itu diyakini
bahwa sistem pengangkut malat kegunaannya sangat luas (Gambar 13.13). Kompleksitas sistem
ini disebabkan oleh impermeabilitas membran mitokondria terhadap oksaloasetat, yang harus
bereaksi dengan glutamat untuk membentuk aspartat dan Alfa-ketoglutarat melalui transaminasi
sebelum diangkut melewati membran mitokondria dan dibentuk kembali menjadi oksaloasetat di
sitosol.

Mitokondria mempertahankan atau mengakumulasi kation seperti K+, Na+, Ca2+, Mg2+ , dan
Pi. Diperkirakan bahwa pompa Proton primer memicu pertukaran kation ini.

Sistem pengangkut ini (Gambar 13.14) mendukung fungsi kreatin fosfat sebagai penyangga
energi dengan bekerja sebagai suatu sistem dinamik untuk memindahkan fosfat berenergi tinggi
dari mitokondria di jaringan aktif, seperti jantung dan otot rangka. Suatu isoenzim kreatine
kinase (CKm) ditemukan di ruang antar membran mitokondria, mengkatalisis pemindahan fosfat
berenergi tinggi ke kreatine dari ATP yang berasal dari transporter adenin nukleotida.
Selanjutnya kreatin fosfat diangkut ke dalam sitosol melalui pori protein di membran luar
mitokondria sehingga tersedia untuk membentuk ATP di luar mitokondria.

Pada keadaan yang dikenal sebagai disfungsi ginjal dan miopati mitokondria infantil fatal, terjadi
penurunan hebat atau ketiadaan sebagian besar oksidoreduktase dalam rantai respiratorik.
MELAS ( ensefalopati mitokondria, asidosis laktat, dan stroke) adalah suatu sindrom herediter
akibat defisiensi NADH:Q oksidoreduktase (Kompleks 1) atau sitokrom oksidase (Kompleks
IV). Sindrom ini disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria dan mungkin terlibat dalam
patogenesis penyakit alzheimer dan diabetes melitus. Sejumlah obat dan racun bekerja dengan
menghambat fosforilasi oksidatif.

Oleh karena itu, mekanisme proses oksidatif biologik yang memungkinkan energi bebas hasil
dari oksidasi bahan makanan tersedia dan dapat diserap berlangsung secara bertahap, efisien, dan
terkendali-bukan eksplosif, inefisien, dan tidak terkendali, seperti pada kebanyakan proses
nonbiologis. Energi bebas sisanya yang tidak diserap sebagai fosfat berenergi tinggi dibebaskan
sebagai panas. Hal ini jangan dianggap sebagai "pemborosan" karena hal ini menjamin
keseluruhan sistem respirasi cukup eksergonik untuk digeser dari kesetimbangan sehingga ATP
dapat terus mengalir ke satu arah dan selalu tersedia. Hal ini juga ikut berperan dalam
mempertahankan suhu tubuh.

BANYAK RACUN YANG MENGHAMBAT RANTAI RESPIRATORIK

Banyak informasi mengenai rantai respiratorik diperoleh melalui pemakaian inhibitor dan
sebaliknya hal ini memberikan pengetahuan tentang mekanisme kerja beberapa racun (gambar
13.9). Inhibitor dapat diklasifikasikan sebagai inhibitor rantai respiratorik, inhibitor fosforilasi
oksidatif, dan pemisah kopel fosforilasi oksidatif.

Barbiturat, misalnya amobarbital, menghambat pemindahan elektron melalui kompleks I

dengan menghambat pemindahan elektron dari Fe-S ke Q. Pada dosis yang memadai, senyawa
ini bersifat fatal in vivo. Antimisin A dan dimerkaprol menghambat rantai respiratorik di
kompleks III. Racun klasik H2S, karbon monoksida, dan sianida menghambat kompleks IV dan
karenanya dapat menghentikan respirasi secara total. Malonat adalah inhibitor kompetitif
kompleks II

Atraktilosid menghambat fosforilasi oksidatif dengan menghambat pemindahan ADP ke

dalam ATP keluar mitokondria(Gambar 13.10)

Uncouplers ("pemisah kopel") memisahkan oksidasi dalam rantai respiratorik dari fosforilasi
(Gambar 13.7). Senyawa ini bersifat toksik in vivo, menyebabkan respirasi menjadi tidak
terkendali karena lajunya tidak lagi dipengaruhi oleh konsentrasi ADP atau Pi. Pemisah kopel
yang paling sering digunakan adalah 2,4-dinitrofenol, tetapi senyawa lain juga bekerja dengan
cara serupa. Termogenin (atau protein pemisah kopel) adalah pemisah kopel fisiologis yang
ditemukan di jaringan adiposa cokelat yang berfungsi menghasilkan panas tubuh, terutama pada
neonatus dan hewan yang berhibernasi. Antibiotik oligomisin menghambat oksidasi dan
fosforilasi sepenuhnya dengan menghambat aliran proton melalui ATP sintase (Gambar 13.9).

TEORI KEMIOSMOTIK DAPAT MENJELASKAN KONTROL RESPIRASI DAN KERJA

PEMISAH KOPEL

Perbedaan potensial elektrokimia di kedua sisi membran, begitu terbentuk sebagai hasil
translokasi proton akan menghambat transpor lebih lanjut ekuivalen pereduksi melalui rantai
respiratorik kecuali jika terjadi translokasi balik (back-translocation proton) melewati membran
melalui ATP sintase. Hal ini selanjutnya bergantung pada ketersediaan ADP dan Pi.

Pemisah kopel (misalnya dinitrofenol) bersifat amfifatik dan meningkatkan permeabilitas

lipoid membran dalam mitokondria terhadap proton sehingga potensial elektrokimia menurun
dan memintas ATP sintase (Gambar 13.7). Dengan cara ini, oksidasi dapat berlangsung tanpa
fosforilasi.

IMPERMEABILITAS RELATIF MEMBRAN DALAM MITOKONDRIA MEMERLUKAN

TRANSPORTER PENUKAR
Di membran,terdapat sistem difusi pertukaran yang melibatkan protein protein transporter (yang
menembus membran) untuk penukaran anion terhadap ion OH- dan kation terhadap ion H+.
Sistem semacam ini diperlukan untuk menyerap dan mengeluarkan metabolit terionisasi
sementara keseimbangan listrik dan osmotik tetap dipertahankan. Membran dalam mitokondria
bersifat permeabel terhadap molekul kecil tidak bermuatan misalnya oksigen, air, CO2, NH3,
dan asam monokatboksilat, misalnya 3-hidroksibutirat, asetoasetat, dan asetat. Asam lemak
rantai panjang diangkut ke dalam mitokondria melalui sistem karnitin (Gambar 22.1), dan juga
terdapat carrier khusus untuk piruvat yang melibatkan suatu simpor (symport) yang
memanfaatkan gradien H+ dari luar ke dalam mitokondria (Gambar 13.10). Namun, anion di
karboksilat dan trikarboksilat serta asam amino memerlukan sistem transporter atau carrier
spesifik untuk memfasilitasi zat-zat ini menembus membran. Asam monokarboksilat lebih
mudah menembus membran dalam bentuk tidak terdisosiasi dan lebih larut lipid.

Transpor anion di- dan trikarboksilat berkaitan erat dengan transpor fosfat anorganik, yang
mudah menembus dalam bentuk ion H2PO4- untuk dipertukarkan dengan OH-. Ambilan netto
malat oleh transporter dikarboksilat memerlukan fosfat anorganik untuk dipertukarkan dalam
arah berlawanan. Ambilan netto sitrat, isositrat, atau cis-akoniat oleh transpor trikarboksilat
memerlukan alat dalam pertukaran nya. Transpor Alfa-ketoglutarat juga memerlukan pertukaran
dengan malat. Transporter adenin dinukleotida memungkinkan pertukaran ATP dan ADP, tetapi
tidak AMP. Transporter ini sangat penting agar ATP dapat keluar dari mitokondria ke tempat-
tempat pemakaiannya di luar mitokondria dan ADP kembali ke dalam mitokondria untuk
menghasilkan ATP (Gambar 13.11). Karena dalam pemindahan ini, empat muatan negatif
dikeluarkan dari matriks untuk setiap tiga muatan yang masuk, gradien elektrokimia yang
melintasi membran (daya gerak proton) memicu ekspor ATP. Na+ dapat dipertukarkan dengan
H+, akibat gradien proton. Diyakini bahwa ambilan aktif Ca2 + oleh mitokondria terjadi dengan
pemindahan satu muatan netto (unipor/uniport Ca2+), mungkin melalui antipor (antiport)
Ca2+/H+. Pelepasan kalsium dari mitokondria difasilitasi melalui pertukaran dengan Na+.

IONOFOR MEMUNGKINKAN KATION SPESIFIK MENEMBUS MEMBRAN

Ionofor (ionophores) adalah molekul lipofilik yang mengikat kation spesifik dan memfasilitasi
transportation tersebut menembus membran biologis, misal valinomisin (K+). Pemisah kopel
klasik, misalnya dinitrofenol, pada kenyataannya adalah suatu ionofor proton.

TRANSHIDROGENASE PEMINDAH-PROTON ADALAH SUMBER NADPH

INTRAMITOKONDRIA

Transhidrogenase terkait-energi, suatu protein di membran dalam mitokondria, mengkopel aliran

proton menurut gradien elektrokimia dari luar ke dalam mitokondria dengan pemindahan H dari
NADH intramitokondria ke NADPH untuk enzim-enzim intramitokondria misalnya glutamat
dehidrogenase dan berbagai hidroksilase yang berperan dalam sintesis steroid.

OKSIDASI NADH EKSTRAMITOKONDRIA DIPERANTARAI OLEH PENGANGKUT

SUBSTRAT

NADH tidak dapat menembus membran mitokondria, tetapi dihasilkan secara terus menerus di
sitosol oleh 3-fosfogliseraldehid dehidrogenase, suatu enzim dalam proses glikolisis (Gambar
18.2). Namun, dalam kondisi aerob NADH ekstramitokondria tidak terakumulasi dan
diperkirakan teroksidasi oleh rantai respiratorik di mitokondria. Pemindahan ekuivalen pereduksi
melalui membran mitokondria memerlukan pasangan substrat yang dihubungkan oleh
dehidrogenase yang sesuai di kedua sisi membran mitokondria. Mekanisme pemindahan yang
menggunakan pengangkut gliserofosfat diperlihatkan di gambar 13.12. Karena enzim
mitokondria dihubungkan dengan rantai respiratorik melalui plafon protein dan bukan NAD,
maka hanya 1,5 mol (bukan 2,5 mol) ATP yang dibentuk per atom oksigen yang dikonsumsi.
Meskipun pengangkut ini terdapat di beberapa jaringan (misalnya otak, serabut otot putih),
namun sangat jarang terdapat di jaringan lain (misalnya otot jantung). Oleh karena itu diyakini
bahwa sistem pengangkut malat kegunaannya sangat luas (Gambar 13.13). Kompleksitas sistem
ini disebabkan oleh impermeabilitas membran mitokondria terhadap oksaloasetat, yang harus
bereaksi dengan glutamat untuk membentuk aspartat dan Alfa-ketoglutarat melalui transaminasi
sebelum diangkut melewati membran mitokondria dan dibentuk kembali menjadi oksaloasetat di
sitosol.

TRANSPOR ION DI MITOKONDRIA BERKAITAN DENGAN ENERGI

Mitokondria mempertahankan atau mengakumulasi kation seperti K+, Na+, Ca2+, Mg2+, dan
Pi. Diperkirakan bahwa pompa Proton primer memicu pertukaran kation ini.

SISTEN PENGANGKUT KREATIN FOSFAT MEMFASILITASI TRANSFER FOSFAT

BERENERGI TINGGI DARI MITOKONDRIA

Sistem pengangkut ini (Gambar 13.14) mendukung fungsi kreatin fosfat sebagai penyangga
energi dengan bekerja sebagai suatu sistem dinamik untuk memindahkan fosfat berenergi tinggi
dari mitokondria di jaringan aktif, seperti jantung dan otot rangka. Suatu isoenzim kreatine
kinase (CKm) ditemukan di ruang antar membran mitokondria, mengkatalisis pemindahan fosfat
berenergi tinggi ke kreatine dari ATP yang berasal dari transporter adenin nukleotida.
Selanjutnya kreatin fosfat diangkut ke dalam sitosol melalui pori protein di membran luar
mitokondria sehingga tersedia untuk membentuk ATP di luar mitokondria.

ASPEK KLINIS

Pada keadaan yang dikenal sebagai disfungsi ginjal dan miopati mitokondria infantil fatal, terjadi
penurunan hebat atau ketiadaan sebagian besar oksidoreduktase dalam rantai respiratorik.
MELAS ( ensefalopati mitokondria, asidosis laktat, dan stroke) adalah suatu sindrom herediter
akibat defisiensi NADH:Q oksidoreduktase (Kompleks 1) atau sitokrom oksidase (Kompleks
IV). Sindrom ini disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria dan mungkin terlibat dalam
patogenesis penyakit alzheimer dan diabetes melitus. Sejumlah obat Dan Racun bekerja dengan
menghambat fosforilasi oksidatif.
B. Miopati Mitokondria
Beberapa miopati mitokondria yang umum adalah sindrom Kearns-Sayre, epilepsi
myoclonus dengan serat compang-camping-merah, dan encephalomyopathy mitokondria
dengan asidosis laktat dan episode seperti stroke.
Penyakit yang dihasilkan dari mutasi mtDNA tidak mengikuti pewarisan Mendel tetapi
diwariskan melalui garis ibu, dan menunjukkan tingkat keparahan variabel ekspresi re fl
ecting yang heteroplasmi penduduk mtDNA - inwhich campuran dari jenis liar dan mutan
mtDNA hidup berdampingan.
Dalam kebanyakan penyakit ini beban mutan yang lebih tinggi umumnya dikaitkan
dengan manifestasi yang lebih parah dari penyakit. Gangguan ini cenderung
menimbulkan patologi pada jaringan yang bergantung pada fungsi mitokondria
sepenuhnya, dalam fosforilasi oksidatif tertentu dan dengan kapasitas kecil untuk
meningkatkan regulasi dalam glikolisis yang menunjukkan korelasi langsung antara
produksi energy efisien dan fungsi mitokondria.
KESIMPULAN
DAFTAR PUSTAKA