JURNAL READING

“NEW TREATMENTS OF BACTERIAL KERATITIS”

Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Penyakit Mata

RST dr. Soedjono Tingkat II Magelang

Disusun Oleh :

Rudolf Noer Addien Binanda Putra 1710221096

Pembimbing :

dr. YB. Hari Trilunggono, SpM

dr. Dwidjo Pratiknjo, SpM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA

PERIODE 19 NOVEMBER – 21 DESEMBER 2018

 LEMBAR PENGESAHAN

“New Treatments Of Bacterial Keratitis”

Diajukan untuk Memenuhi Persyaratan Tugas

Kepaniteraan Klinik Departemen Ilmu Penyakit Mata Rumah Sakit Tentara Tk. II

dr. Soedjono Magelang

Oleh :

Rudolf Noer Addien Binanda Putra 1710221096

Magelang, November 2018

Telah dibimbing dan disahkan oleh :

Pembimbing

dr. Dwidjo Pratiknjo, SpM dr. YB. Hari Trilunggono, SpM

 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya lah
penulis dapat menyelesaikan jurnal reading yang berjudul “New Treatments Of Bacterial Keratitis”.
Laporan Kasus ini dibuat untuk memenuhi salah satu syarat Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Penyakit Mata.

Penyusunan tugas ini terselesaikan atas bantuan dari banyak pihak yang turut membantu
terselesaikannya laporan ini. Untuk itu, dalam kesempatan ini penulis ingin menyampaikan terima kasih yang
sebesar-besarnya kepada dr. Y.B Hari Trilunggono, Sp.M dan dr. Dwidjo Pratiknjo, Sp.M selaku pembimbing
dan seluruh teman kepaniteraan klinik Ilmu Penyakit Mata atas kerjasamanya selama penyusunan tugas ini.
Semoga makalah ini dapat bermanfaat baik bagi penulis sendiri, pembaca maupun bagi semua pihak-
pihak yang berkepentingan.

Magelang, Oktober 2018

Penulis
 Pengobatan Baru Untuk Keratitis Bakteri

Raymond L. M. Wong,1 R. A. Gangwani,1 LesterW. H. Yu,2 and Jimmy S. M. Lai1

1Eye Institute, The University of Hong Kong, Room 301, Level 3, Block B, 100 Cyberport Road,
Cyberport 4, Hong Kong
2Department of Ophthalmology, Queen Mary Hospital, Hong Kong

Correspondence should be addressed to Jimmy S. M. Lai, laism@hku.hk

Received 31 May 2012; Revised 30 July 2012; Accepted 19 August 2012

Academic Editor: Rajesh Sinha

Copyright © 2012 Raymond L. M.Wong et al. This is an open access article distributed under the
Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and
reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Tujuan. Untuk meninjau pengobatan baru untuk keratitis bakteri. Sumber Data. PubMed
literatur pencarian sampai dengan April 2012. Studi Pemilihan. Kata kunci yang digunakan
untuk pencarian literatur: "keratitis menular", "keratitis mikroba", "keratitis infektif",
"pengobatan baru untuk keratitis menular", "fluoroquinolones generasi ke-empat",
"moksifloksasin", "gatifloksasin", "kolagen silang", dan "terapi photodynamic". Ekstraksi
data. Lebih dari 2.400 artikel yang diambil. Studi skala besar atau publikasi di tanggal yang
lebih baru dipilih. Sintesis Data. Antibiotik spektrum luas telah menjadi yang utama dalam
pengobatan untuk keratitis bakteri tetapi dengan munculnya resistensi bakteri; ada kebutuhan
untuk agen antimikroba baru dan metode pengobatan. Generasi ke-empat fluoroquinolone
dan kolagen kornea silang adalah satu di antara pengobatan baru. Dalam studi vitro dan calon
uji klinis telah menunjukkan bahwa fluoroquinolone generasi ke-empat yang lebih baik dari
fluoroquinolone generasi tua dan adalah sebagai ampuh sebagai gabungan antibiotik
pendukung terhadap patogen umum yang menyebabkan keratitis bakteri. Kolagen silang
ditunjukkan untuk meningkatkan penyembuhan ulkus kornea menular dalam kasus
pengobatan-tahan atau sebagai tambahan untuk pengobatan antibiotik. Kesimpulan.
Fluoroquinolone generasi ke-empat alternatif yang baik untuk pengobatan standar keratitis
bakteri menggunakan gabungan antibiotik topikal pendukung. Kolagen silang dapat
dipertimbangkan dalam pengobatan resistensi keratitis infeksius atau sebagai tambahan untuk
terapi antibiotik.
1. Pendahuluan
Keratitis infeksius adalah kondisi kornea mata yang berpotensi membutakan dan dapat
menyebabkan kehilangan penglihatan berat jika tidak diobati pada tahap awal. Jika pengobatan
antimikroba yang sesuai tertunda, hanya 50% pemulihan visual mata yang dapat diperoleh [1]. Hal
ini dapat disebabkan oleh bakteri, virus, jamur, protozoa, dan parasit. Faktor risiko keratitis infeksius
secara umum adalah trauma okular, pemakaian kontak lensa, operasi bedah mata baru-baru ini,
penyakit permukaan mata yang sudah ada, mata kering, deformitas tertutup, gangguan sensasional
kornea, penggunaan lama steroid topikal, dan imunosupresi sistemik [2-5]. Kuman patogen secara
umum adalah Staphylococcus aureus, coagulase-negative Staphylococcus, Pseudomonas
aeruginosa, Streptococcus pneumonia, dan spesies Serratia. Mayoritas masyarakat memperoleh
kasus keratitis bakteri yang diatasi dengan pengobatan empiris dan tidak memerlukan kultur [6].
Penggoresan kornea untuk kultur dan tes sensitivitas diindikasikan untuk ulkus kornea yang
memiliki ukuran besar, lokasi di tengah, mengenai dari tengah ke stroma dalam, ada nyeri, adanya
reaksi ruang anterior secara simultan atau hipopion, pandangan kabur, dan adanya abses kornea atau
terapi antibiotik spektrum luas yang tidak responsif [6]. Studi terbaru menunjukkan peningkatan
bukti resistensi mikroba terhadap agen antimikroba [7-9]. Mikroorganisme mengembangkan
resistansi dengan mutasi kromosomal, ekspresi gen kromosom laten dengan induksi atau pertukaran
materi genetik melalui transformasi [9, 10]. Hal ini dapat menyebabkan perkembangan lanjutan dari
proses penyakit meskipun menggunakan antibiotik spektrum luas. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk meninjau pengobatan yang lebih baru dan tersedia untuk mengobati keratitis infeksius
termasuk yang resisten terhadap terapi antimikroba.

2. Metode
Sebuah pencarian literatur PubMed dilakukan sampai April 2012 menggunakan kata-kata
kunci berikut: "keratitis infeksius", "keratitis mikroba", "keratitis infektif", "pengobatan baru untuk
keratitis infeksius", "fluoroquinolone generasi ke-empat", "moksifloksasin", "gatifloksasin",
"kolagen silang", dan "terapi photodynamic". Artikel melaporkan efikasi menggunakan
fluoroquinolone generasi ke-empat atau terapi photodynamic dalam pengobatan keratitis infeksius
telah dipilih dan dianalisis. Selama pemilihan artikel, studi prospektif memiliki peringkat lebih tinggi
dibanding penelitian retrospektif, dan studi klinis / in vivo memiliki peringkat lebih tinggi dibanding
studi in vitro.
3. Ikhtisar Ulasan Literatur
3.1. Keratitis Infeksius
Ulkus kornea atau keratitis infeksius adalah kondisi serius dari kornea yang memerlukan
manajemen yang tepat. Ketika seorang pasien menunjukkan tanda-tanda keratitis infeksius, riwayat
klinis dan pemeriksaan klinis terinci akan memandu untuk kategori resiko tinggi atau ciri-ciri risiko
rendah [3]. Adanya riwayat trauma mata, penggunaan lensa kontak, penyakit yang sudah ada
sebelumnya permukaan mata, riwayat penggunaan jangka lama atau penggunaan sembarangan
steroid topikal, ukuran besar dari ulkus, dan lokasi ditengah dari ulkus dianggap menjadi ciri-ciri
risiko tinggi. Menurut pedoman American Academy of Ophthalmology untuk keratitis bakteri,
sebagian besar kasus masyarakat yang menderita keratitis infeksius memiliki respon terhadap
pengobatan empiris dengan antibiotik. Penggoresan kornea diindikasikan untuk ulkus kornea dengan
ukuran besar, lokasi di tengah, mengenai dari tengah ke stroma dalam, adanya nyeri, adanya reaksi
ruang anterior secara simultan atau hipopion, pandangan kabur, dan adanya abses kornea atau terapi
antibiotik spektrum luas yang tidak responsif [6]. Pendekatan kultur terpandu terdiri dari
pengambilan sampel dari jaringan kornea dengan penggoresan kornea atau biopsi dan melakukan tes
mikrobiologi untuk menentukan jenis organisme bakteri dan sensitivitasnya terhadap kelompok
antibiotik tertentu. Namun, pemberian antibiotik empiris biasanya akan dimulai setelah spesimen
mikrobiologi dikumpulkan jika ada kecurigaan klinis terjadinya infeksi.

4. Pilihan Pengobatan
4.1. Fluoroquinolone
Fluoroquinolone adalah antibiotik spektrum luas sintetis. Fluoroquinolone menghambat DNA
girase (topoisomerase II) dan enzim topoisomerase IV, yang merupakan enzim kunci yang terlibat
dalam replikasi dan transkripsi DNA [11]. Penghambatan enzim ini akan menyebabkan kematian sel
bakteri [12]. Topoisomerase IV merupakan target utama bagi sebagian besar bakteri Gram-positif.
DNA Girase di sisi lain adalah target utama untuk bakteri Gram negatif [12]. Asam nalidiksat,
generasi pertama fluorokuinolon, yang digunakan untuk mengobati infeksi saluran kemih.
Meningkatnya insiden resistensi terhadap fluoroquinolone generasi sebelumnya menunjukkan
perlunya antibiotik generasi baru [13, 14]. Fluoroquinolone generasi ke-dua meliputi ciprofloxacin
dan ofloxacin; fluoroquinolone generasi ke-tiga meliputi levofloxacin, fluoroquinolones generasi ke-
empat meliputi moxifloxacin dan gatifloksasin. Kemajuan dalam struktur molekul fluoroquinolone
generasi ke-empat, yaitu moksifloksasin dan gatifloksasin, menghasilkan pada penghambatan kedua
DNA girase dan topoisomerase IV pada bakteri gram-positif [15]. Perubahan ini meningkatkan
potensi antibiotik melawan organisme Gram-positif saat menjaga kegiatan spektrum luas antibiotik
dalam melawan bakteri Gram-negatif [12]. Modifikasi struktural ini juga mengurangi risiko
perkembangan organisme resisten sejak dua mutasi bersamaan diperlukan untuk pengembangan
resistensi [16-18]. Selanjutnya, struktur moksifloksasin memiliki mekanisme penembusan terhadap
resistensi sel bakteri, sehingga meningkatkan potensinya untuk membunuh bakteri [11]. Penerapan
pada bidang Mata dari fluoroquinolone dimulai pada tahun 1990-an ketika fluoroquinolone generasi
ke-dua seperti ciprofloxacin dan ofloxacin telah tersedia dalam sediaan topikal. Obat-obat itu telah
digunakan untuk pengobatan keratitis infeksius dan konjungtivitis [19, 20]. Dalam tulisan ini, kami
meninjau literatur dan melihat ke dalam penggunaan klinis dari fluoroquinolone generasi ke-empat
dalam pengobatan keratitis infeksius.

4.1.1. Potensi In Vitro Fluoroquinolone

Potensi antibiotik dalam melawan bakteri tercermin dalam konsentrasi hambat minimum
(MIC) yang diperoleh pada organisme yang berbeda selama analisis mikrobiologi. Obat dengan MIC
rendah untuk organisme tertentu berarti bahwa obat tersebut memiliki efek antibiotik yang kuat pada
organisme tertentu. Kowalski dkk. menentukan MIC90s dari 177 keratitis bakteri yang diisolasi ke
dalam ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloksasin, dan moksifloksasin [21]. Mereka
menemukan bahwa MIC90s untuk bakteri Gram-positif secara signifikan lebih rendah untuk
fluoroquinolone generasi ke-empat daripada generasi ke-dua atau ke-tiga, terutama untuk
fluorokuinolon-resistant Staphylococcus aureus (3,0 ug / mL di moxifloxacin dan gatifloksasin
dibandingkan 64,0 ug / mL di levofloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin dan). Namun, ciprofloksasin
(generasi ke-2) masih lebih baik daripada fluoroquinolone generasi ke-tiga dan ke-empat dalam
melawan bakteri Gram-negatif seperti Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacin 0,125 ug / mL,
ofloksasin 1,5 ug / mL, levofloxacin 0,5 ug / mL, moksifloksasin 0,75 ug / mL, gatifloksasin 0,38 ug
/ mL). Di antara dua fluoroquinolone generasi ke-empat, moksifloksasin menunjukkan statistik
MIC90s yang lebih rendah untuk kebanyakan bakteri Gram-positif; gatifloxacin di sisi lain tercatat
memiliki MIC90s rendah untuk kebanyakan bakteri Gram-negatif [21]. Sueke et al. mengumpulkan
772 bakteri isolat dari kasus keratitis bakteri di beberapa pusat di Inggris dan diuji terhadap
antibiotik standar dan baru [22]. Di antara fluoroquinolone (ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin,
dan moksifloksasin), moksifloksasin menunjukkan MIC terendah untuk bakteri baik Gram-positif
dan Gram-negatif [22]. Chawla et al. mengidentifikasi 292 bakteri isolat dari kasus berturut-turut
yang diduga keratitis bakteri dan diulas respon mikrobiologinya untuk cefazolin, tobramisin,
gatifloksasin, dan moksifloksasin [23]. Kesensitifan Moksifloksasin dan gatifloksasin mirip: 92,8%
dan 95,5% dari semua bakteri isolat yang sensitif terhadap moxifloxacin dan gatifloksasin, berturut-
turut. Hanya 83,6% dan 90,1% dari isolat yang sensitif terhadap cefazolin dan tobramycin, masing-
masing [23]. Beberapa penelitian lain telah mencoba untuk melihat ke dalam kesensitifan in vitro
bakteri isolat yang diperoleh dari infeksi mata seperti blepharitis, konjungtivitis, keratitis, dan
endophthalmitis terhadap antibiotik umum yang diresepkan. Hasil yang sama mengenai
fluoroquinolone diperoleh dalam studi ini di mana fluoroquinolone generasi ke-empat umumnya
unggul dari generasi lain dari fluoroquinolone dalam aksinya pada bakteri Gram-positif [24-27].
Meskipun hasil yang konsisten diperoleh untuk organisme Gram-positif diantara penelitian ini,
dalam penelitian oleh Oliveira et al., Ciprofloxacin memiliki MIC dua kali lebih rendah daripada
fluoroquinolone generasi ke-empat untuk bakteri Gram negatif, terutama untuk spesies Pseudomonas
[27]. Hasil penelitian in vitro tidak dapat langsung ditafsirkan ke efektivitas klinis karena tidak ada
titik henti kesensitifan untuk antibiotik topikal yang diaplikasikan ke mata.

4.1.2. Percobaan Klinis Fluoroquinolone

Tiga uji klinis yang ditemukan dalam literatur menyelidiki tentang kemanjuran klinis dari
fluoroquinolone generasi ke-empat dalam mengobati keratitis infeksius. Studi terbesar dilakukan
oleh Constantinou et al. [28]. Mereka merekrut 229 pasien dengan keratitis bakteri dan diacak untuk
tiga kelompok perlakuan, kelompok moksifloksasin (1,0%), kelompok ofloksasin (0,3%), dan
didukung kombinasi kelompok tobramycin (1,33%) / cefazolin (5.0%). Semua pasien diberi
antibiotik topikal berangsur-angsur pada 48 jam pertama kemudian dihentikan sesuai dengan
protokol setelah hari ke-7 ketika frekuensi pemberian disesuaikan dengan respon klinis. Bakteri
isolat yang diperoleh, tidak satupun yang resisten terhadap moksifloksasin, 2,5% resisten terhadap
ofloksasin, 2,8% untuk ciprofloxacin, 14,8% untuk cefazolin, 1,6% untuk tobramycin, dan 17,5%
terhadap kloramfenikol. Angka kesembuhan adalah rata-rata waktu penyembuhan, skor gejala klinis,
dan tingkat komplikasi serius tidak ada perbedaan secara signifikan antara ketiga kelompok. Dua
pasien dilaporkan merasa kesakitan dan yang satunya berkembang menjadi ulserasi pada konjungtiva
bulbar inferior setelah diberi antibiotik tetes mata, semuanya berasal dari kelompok perlakuan yang
dibuat. Tak ada satu pun komplikasi minor yang dicatat dalam kelompok monoterapi
fluoroquinolone. Studi lain yang dilakukan oleh Parmar et al. membandingkan efek gatifloksasin
topikal 0,3%, jenis fluorokuinolon generasi ke-empat, dengan ciprofloxacin 0,3%, jenis
fluorokuinolon generasi ke-dua, untuk pengobatan pasien dengan keratitis bakteri dan ulkus yang
berukuran minimal 2 mm [29]. Penelitian ini merekrut total 104 pasien yang diacak untuk dua
kelompok perlakuan, dengan pasien diberi antibiotik topikal berangsur-angsur sampai ulkus mulai
sembuh dengan frekuensi dosis yang disesuaikan. Hasil kultur menunjukkan bahwa proporsi
signifikan lebih besar dari kedua bakteri Gram-positif dan Gram-negatif yang sensitif terhadap
gatifloksasin daripada ciprofloxacin. 96,2% dari Gram-positif kokus sensitif terhadap gatifloksasin
dibandingkan 60,4% terhadap ciprofloxacin; semua basil Gram-positif sensitif terhadap gatifloksasin
tetapi hanya 75% yang sensitif terhadap ciprofloxacin; 92,9% dari basil Gram-negatif sensitif
terhadap gatifloksasin dibandingkan dengan 85,7% untuk ciprofloxacin. Bahkan untuk Pseudomonas
aeruginosa, 87,5% sensitif terhadap gatifloksasin sementara hanya 75% yang sensitif terhadap
ciprofloxacin. Secara klinis, 95,1% dari pasien dalam kelompok gatifloksasin memiliki respon yang
baik dan penyembuhan ulkus yang lengkap, yang secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok
ciprofloksasin yang hanya 80,9% pasien yang sembuh lengkap. Rata-rata waktu yang dibutuhkan
untuk menyembuhkan ulkus sama pada kedua kelompok. Studi klinis terbaru semacam ini dilakukan
oleh Shah et al. pada tahun 2010 [30]. Sebanyak 61 pasien yang diacak untuk tiga kelompok yang
membandingkan efek klinis moksifloksasin 0,5%, gatifloksasin 0,5%, dan didukung kombinasi
tobramycin 1,3% / cefazolin 5% pada keratitis bakteri. Semua pasien secara klinis menderita keratitis
bakteri dengan ulkus berukuran antara 2 mm dan 8 mm. Dalam penelitian ini, 46% dari subjek telah
cedera mata sebelum perlakuan. Antibiotik topikal diberikan untuk 48-72 jam pertama dan kemudian
dihentikan sesuai dengan protokol penelitian. Dari bakteri isolat yang diuji, 5,2% mengalami resisten
terhadap tobramycin dan 10,4% mengalami resisten terhadap cefazolin. Semua isolat sensitif
terhadap dua fluoroquinolone generasi ke-empat yang diteliti. Tingkat kesembuhan dari kelompok
yang diperkuat antibiotik adalah 90% sedangkan kelompok gatifloksasin dan moksifloksasin sebesar
95%. Namun, perbedaan itu tidak signifikan secara statistik. Rata-rata waktu penyembuhan,
ketajaman visual akhir, dan ukuran kekeruhan kornea pada akhir penelitian juga ditemukan secara
statistik tidak signifikan. Dua pasien mengeluhkan ketidaknyamanan mata yang ringan setelah
menerapkan gatifloksasin. Tidak ada efek samping lainnya yang dilaporkan.

4.2. Kolagen Silang (CXL)

Sekitar 90% dari ketebalan kornea terdiri dari stroma. Stroma kornea terdiri dari serat kolagen
secara teratur diatur dengan adanya keratosit. Bakteri dan jamur menghasilkan enzim yang memiliki
kemampuan untuk mencerna kolagen manusia dan menyebabkan mencairnya kornea.
Kolagen silang (CXL) adalah teknik yang menggunakan riboflavin dan radiasi Ultraviolet-A
yang menyebabkan efek penguatan pada jaringan kornea yang meningkatkan kekakuan kornea [31-
33]. Efek interaktif dari riboflavin dengan radiasi UV-A memperkuat pembentukan ikatan kimia
antara serat kolagen dalam stroma kornea dan membantu dalam meningkatkan resistensi terhadap
pencernaan enzimatik [34]. Riboflavin atau vitamin B2 adalah zat alami. Vitamin tersebut
merupakan mikronutrien penting yang memainkan peran kunci dalam menjaga kesehatan manusia.
Hal itu ditunjukkan oleh ilmuwan Jepang bahwa ketika riboflavin terkena cahaya tampak atau UV,
dapat digunakan untuk menonaktifkan RNA yang dikandung virus tobaccomosaic [35]. Sejak
penemuan itu, fenomena ini telah digunakan di beberapa subspesialisasi obat untuk menonaktifkan
virus, bakteri, dan parasit [36-39]. Foto aktivasi dari riboflavin menyebabkan kerusakan RNA dan
DNA dari mikroorganisme oleh proses oksidasi dan menyebabkan lesi pada helai kromosom [13].
Selain itu, radiasi ultraviolet sendiri memiliki efek pembunuh spora dan pembunuh virus [40, 41].
Prosedur kolagen silang digunakan dalam pengobatan keratitis infeksius yang hampir identik
dengan protokol standar pengobatan keratoconus, dengan pengecualian setelah pemberian tetes mata
anestesi, hanya epitel longgar dan epitel di sekitar lokasi infeksi telah terkelupas pada keratitis
infeksius [42-44]. Tujuan menghilangkan epitel kornea adalah untuk mencapai penetrasi yang cukup
dari tetes mata riboflavin. Riboflavin (riboflavin / larutan dekstran 0,5-0,1%) diberikan di atas
permukaan kornea dalam waktu 20-30 menit pada interval 2-3 menit. Dan diikuti dengan iluminasi
kornea menggunakan lampu UV-X, UV-A 365 nm, dengan radiasi dari 3.0mW / cm2 dan jumlah
dosis 5,4 J / cm2.

4.2.1. Studi In Vitro CXL

Spoerl et al. menunjukkan bahwa silang kornea meningkatkan resistensi terhadap pencernaan
enzimatik oleh protease dan kolagenase [45]. Martins et al. melakukan studi in vitro untuk
menunjukkan sifat antimikroba dari riboflavin / UVA (365 nm) terhadap patogen umum. Mereka
menemukan pengobatan ini efektif terhadap bakteri tertentu seperti Staphylococcus aureus (SA),
Staphylococcus epidermidis (SE), methicillin-resistant S. aureus (MRSA), Pseudomonas aeruginosa,
dan resistan terhadap obat Streptococcus pneumoniae tetapi tidak efektif terhadap Candida albicans
[46 ]. Dalam sebuah studi oleh Kashiwamochi et al., Peneliti tidak menemukan pengobatan dengan
UVA + riboflavin efektif terhadap trofozoit Acanthamoeba secara in vitro atau in vivo [47].
Meskipun tidak efektif dalam uji in vitro, dalam laporan kasus oleh Garduno Vieira et al. dan, kasus
seri oleh Khan et al. YA, UVA + riboflavin terbukti efektif dalam pengobatan keratitis
Acanthamoeba. Pasien menunjukkan pengurangan gejala okular dan ukuran ulkus secara cepat [48,
49].

4.2.2. Studi klinis

CXL kornea awalnya digunakan dalam kondisi ectasia kornea, misalnya, keratoconus.
Kolagen CXL meningkatkan kekuatan biomekanik kornea dan membantu dalam menghentikan
perkembangan keratoconus [43, 50]. Muller et al. menunjukkan bahwa CXL mampu meningkatkan
penyembuhan pada pasien dengan kornea meleleh sekunder terhadap keratitis infeksius terkait lensa
kontak [51]. Iseli et al. dalam kasus seri mereka dari 5 pasien dengan antibiotik pengobatan resistensi
keratitis infeksius menunjukkan kemanjuran pengobatan UVA / riboflavin dalam menghentikan
perkembangan kornea meleleh [44]. Dalam sebuah studi oleh Makhdoumi et al. yang terdiri dari 7
mata, kornea meleleh dapat dicegah dan terjadi epitelisasi lengkap yang dicapai dalam semua kasus
setelah pengobatan kolagen silang dengan riboflavin [42]. Untuk dua pasien dengan hypopyon,
hypopyon mengalami regresi setelah dua hari dengan CXL [42]. Dalam studi terbaru oleh
Makhdoumi et al., CXL telah berhasil digunakan sebagai pengobatan utama pasien dengan keratitis
infeksius [52]. Hanya 2 dari 16 pasien dalam penelitian antibiotik diperlukan; yang diperlukan untuk
transplantasi membran amnion. Ferrari et al. juga melaporkan kasus keratitis Escherichia coli tanpa
perbaikan dengan antibiotik topikal dan sistemik, dapat mulai sembuh setelah menggunakan CXL
[53].

5. Diskusi
Studi in vitro MIC dari antibiotik yang berbeda terhadap keratitis isolat telah memberikan
gambaran tentang potensi dari fluoroquinolone generasi ke-empat moksifloksasin, gatifloksasin, dan
tobramycin-cefazolin terhadap patogen keratitis infeksius [23]. Namun, kita tidak bisa
membandingkan potensi relatif antibiotik tersebut karena memiliki kelas antibiotik yang berbeda
(fluoroquinolone, aminoglikosida, sefalosporin) yang memiliki mekanisme aksi yang berbeda.
Perbandingan potensi hanya dapat dilakukan dalam kelas antibiotik yang sama. Fluoroquinolone
generasi ke-empat yang ditemukan pun sama atau lebih baik dari generasi fluoroquinolone
sebelumnya (misalnya, siprofloksasin, ofloksasin, levofloxacin) dalam membunuh bakteri penyebab
pada ulkus kornea infeksius [21, 22, 24-47]. Umumnya, moksifloksasin dan gatifloksasin memiliki
potensi tinggi terhadap organisme Gram-positif selama menjaga aktifitas spektrum luasnya terhadap
organisme Gram-negatif. Namun, ciprofloxacin masih lebih baik dari fluoroquinolone generasi ke-
tiga dan ke-empat terhadap bakteri Gram-negatif termasuk Pseudomonas aeruginosa [21].
Sebagaimana yang dibahas, potensi in vitro mungkin tidak dirubah langsung ke efikasi klinis karena
yang terakhir juga dipengaruhi oleh penetrasi jaringan dan konsentrasi antibiotik jaringan akhir.
Namun, selama antibiotik topikal tetes mata dalam jaringan mata biasanya dapat mencapai sepuluh
sampai seratus kali lebih tinggi konsentrasi dari MIC biasa untuk organisme [54, 55], bahkan jika
satu spesies bakteri ditemukan menjadi resisten terhadap antibiotik tertentu in vitro, secara klinis
masih mungkin merespon antibiotik itu. Juga, moksifloksasin memiliki keuntungan lebih dari
fluoroquinolone lain seperti gatifloksasin dan levofloxacin dalam hal itu mampu mencapai
konsentrasi dari konjungtiva, kornea, dan aquos yang lebih tinggi [56-60]. MIC juga mencatat
korelasi ukuran bekas luka kornea setelah penyembuhan keratitis infeksius. Untuk setiap kenaikan
dua kali lipat pada MIC, akan ada peningkatan diameter bekas luka 0.33 mm, meskipun tidak
ditemukan korelasi dengan ketajaman visual terbaik yang telah dikoreksi [61]. Oleh karena itu, MIC
lebih rendah dari fluoroquinolone generasi ke-empat ditampilkan dalam studi in vitro menandakan
potensi penyembuhan yang lebih baik dari ulkus kornea [21-27]. Hasil dari tiga uji klinis berkorelasi
baik dengan hasil penelitian in vitro fluoroquinolone generasi ke-empat yang sebanding dengan
antibiotik pendukung dan lebih baik dari fluoroquinolone generasi ke-dua dalam pengobatan keratitis
infeksius [28-30]. Tingkat resistensi antibiotik bakteri isolat yang secara konsisten lebih rendah pada
moxifloxacin dan gatifloksasin dari hampir semua antibiotik lainnya. Namun, penting untuk dicatat
bahwa dalam studi oleh Constantinou et al. [28], persentase bakteri Gram-positif merupakan 76,2%
dari semua bakteri isolat dan bakteri gram negatif sebesar 23,8%. Sebaliknya, studi Hong Kong dan
Inggris melaporkan sebuah spektrum yang berbeda dari patogen keratitis bakteri, dengan 46,8%
Gram-positif dan 53,2% Gram-negatif di Hong Kong, [60] dan 38,9% Gram-positif dan 61,1% Gram
negatif di Inggris [62]. Sejak fluoroquinolone generasi ke-empat dikenal, antibiotik tersebut
memiliki potensi tinggi terhadap Gram-positif bakteri [12] dan memiliki potensi lebih rendah dari
ciprofloxacin dalam penghambatan Pseudomonas aeruginosa [21, 27], yang khasiatnya sebanding
dengan moksifloksasin, ofloksasin, dan kombinasi pendukung tobramycin / cefazolin yang mungkin
tidak direproduksi di negara-negara seperti Hong Kong dan Inggris, terutama ketika Pseudomonas
aeruginosa hanya 7% dari semua isolat dalam penelitian Constantinou tetapi 36,4% dan 49,1% di
Hong Kong dan Inggris. Tingkat penyembuhan moksifloksasin mungkin bisa lebih rendah dari yang
dilaporkan oleh Constantinou et al. Argumen ini juga dapat berlaku untuk studi yang dilakukan oleh
Parmar et al. (81,3% Gram-positif dan 18,7% Gram-negatif; 10,7% Pseudomonas aeruginosa) [29]
dan Shah et al. (kultur kasus positif: 85,5% Gram-positif dan 14,5% Gram-negatif; 11,3%
Pseudomonas aeruginosa) [30]. Selain itu, meskipun tingkat kegagalan pengobatan tidak ada
perbedaan secara signifikan, kita dapat melihat persentase sebenarnya dari kegagalan pengobatan
yang lebih rendah pada kelompok tobramycin / cefazolin (0,0%) dibandingkan kelompok
moksifloksasin (10,6%) dan kelompok ofloksasin (6,6% ) [28]. Sekali lagi, meskipun tidak
signifikan secara statistik, durasi rata-rata penyembuhannya lebih pendek pada kelompok tobramycin
/ cefazolin (38,2 hari) dan kelompok moksifloksasin (36,4 hari) bila dibandingkan dengan kelompok
ofloksasin (46,2 hari) [28]. Parmar et al. juga melaporkan bahwa meskipun secara statistik tidak
signifikan, hanya 50% (1 dari 2) dari pasien dalam kelompok gatifloksasin dengan Pseudomonas
keratitis telah sembuh dibandingkan dengan 100% (5 dari 5) pada kelompok ciprofloxacin [29]. Hal
ini menunjukkan bahwa gatifloksasin mungkin kurang efektif daripada ciprofloxacin terhadap
Pseudomonas aeruginosa. Dengan sampel perhitungan ukuran berdasarkan perbedaan diperkirakan
15% di antara kelompok-kelompok, > 85% dari tingkat respons secara keseluruhan dan probabilitas
85% untuk mendeteksi perbedaan, studi klinis perlu 77 subyek untuk masing-masing kelompok
perlakuan (yaitu, 154 untuk studi yang melibatkan dua kelompok intervensi dan 231 untuk studi
yang melibatkan tiga kelompok intervensi) untuk mencapai kekuatan yang cukup untuk
mengidentifikasi perbedaan klinis yang bersangkutan. Karena jumlah pasien terlalu kecil dalam studi
yang dilakukan oleh Shah et al. (Sekitar 20 pasien per kelompok) [30] dan Parmar et al. (Sekitar 50
pasien per kelompok) [29], hasil mereka tidak mungkin dapat mencapai tingkat yang signifikan
secara statistik meskipun begitu perbedaan asli masih ada. Dengan demikian, data dari penelitian ini
harus ditafsirkan dengan hati-hati dan hanya dapat dilihat sebagai suplemen untuk penelitian yang
lebih besar lainnya. Teknik invasif minimal dari CXL awalnya digunakan dalam manajemen kondisi
ektatik kornea seperti keratoconus, degenerasi pelusida marjinal, dan keratectasia iatrogenik yang
terdapat pada Laser in situ keratomileusis (LASIK) telah efektif digunakan untuk pengobatan
keratitis infeksius dengan atau tanpa risiko kornea meleleh. Studi terbaru telah menunjukkan
kemanjuran secara modalitas pengobatan ini sebagai pengobatan utama keratitis infeksius [52].

6. Kesimpulan
Fluoroquinolone generasi ke-empat topikal, yaitu moksifloksasin dan gatifloksasin
merupakan alternatif yang baik untuk kombinasi antibiotik pendukung dalam pengelolaan keratitis
infeksius. Antibiotik tersebut dapat digunakan sebagai terapi empiris setelah penggoresan kornea
dilakukan. Dua antibiotik resistensi rendah fluoroquinolone ini dapat diandalkan dengan melihat
modifikasi struktural dan mekanisme ganda inhibisinya. Namun, karena moksifloksasin dan
gatifloksasin mungkin tidak ampuh seperti ciprofloxacin atau tobramycin terhadap organisme Gram-
negatif seperti Pseudomonas aeruginosa, maka penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
membandingkan respon dari infeksi Pseudomonas terhadap antibiotik ini sebelum kita dapat
menyimpulkan bahwa fluoroquinolone baru ampuh seperti kombinasi standar antibiotik yang
diperuntukkan dalam pengelolaan keratitis infeksius. Untuk saat ini, hanya beberapa makalah dalam
literatur yang melaporkan efek terapi photodynamic (kolagen CXL) dalam pengelolaan keratitis
infeksius. Hasil uji coba ini menjanjikan dan menandakan bahwa pengobatan baru modalitas ini
mungkin berguna dalam pengobatan ulkus infeksi kornea yang resisten atau sebagai tambahan untuk
pengobatan antibiotik standar. Namun, karena semua penelitian yang diterbitkan mengenai CXL
sebagai pengobatan keratitis infeksius baik pada hewan atau sejumlah kecil pasien, skala yang lebih
besar dan diacak, percobaan yang dikontrol harus dilakukan evaluasi mengenai efek tambahan CXL
terhadap keratitis infeksius dari antibiotik topikal konvensional di atas. Selanjutnya, diperlukan lebih
banyak bukti sebelum disarankan untuk menggunakan CXL sebagai pengobatan lini pertama untuk
ulkus kornea infeksius.