BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tumor Otak Primer

2.1.1 Manifestasi klinis
Tumor otak primer yang timbul dari meningen, jaringan neuroepithelial,
hipofisis dan struktur terkait, saraf kranial, sel kuman, organ pembentuk darah, atau
tumor primer subklinis yang dikenal sebagai tumor otak primer. Tumor primer pada
orang dewasa jarang terjadi dengan perkiraan 23.380 kasus baru yang didiagnosis
pada tahun 2014, yang menyebabkan 14.320 kematian. Tumor otak menyumbang
1,4% dari semua kasus tumor ganas baru dan 2,4% dari semua kematian akibat
tumor ganas. Insiden tumor otak baru adalah 6,4 per 100.000 orang per tahun dengan
tingkat kelangsungan hidup lima tahun keseluruhan 33,4%. Prevalensi puncak
terdapat pada usia antara 55 dan 64 tahun, dengan kejadian yang sedikit lebih tinggi
pada pria dibandingkan pada wanita. Perkiraan risiko terdiagnosis dengan tumor otak
atau tumor sistem saraf lainnya sepanjang hidup yaitu sebesar 0,6%.6
Ada banyak hipotesis mengenai patogenesis tumor otak primer. Genetika
dianggap memainkan peran dalam perkembangannya. Paparan radiasi pengion dosis
tinggi adalah satu-satunya faktor risiko lingkungan yang terbukti untuk tumor otak
primer. Zat toksin dan paparan lain yang diteliti belum terbukti meningkatkan risiko
tumor otak.7,8,9
Tanda dan gejala klinis tumor otak primer bisa bersifat umum atau fokal.
Gejala umum, seperti sakit kepala dan kejang, disebabkan oleh peningkatan tekanan
intrakranial. Gejala fokal, seperti kelemahan unilateral atau perubahan kepribadian,
disebabkan oleh kerusakan jaringan atau kompresi. Low grade tumor atau tahap
awal tumor sering memberikan gejala awal fokal, dan seiring perkembangan ukuran
dan penyebaran tumor , gejala berkembang menjadi gejala umum.10
Berikut ini gejala awal dari tumor otak primer yang didapatkan yaitu sakit
kepala (23,5% pasien), kejang umum (21,3%), kelemahan unilateral (7,1%),
ketidakstabilan (6,1%), gangguan bahasa ekspresif (5,8%), gangguan visual (3,2%),

5
kebingungan (4,5%), mati rasa unilateral (2,3%), perubahan kepribadian (1,6%),
diplopia (0,3%) dan gejala lainnya (24,2%), seperti anosmia, apraksia,
keterlambatan kognitif, mengantuk, disfagia, halusinasi, kehilangan ingatan, mual
dan muntah, nyeri, dan leher kaku.11
Sakit kepala yang terkait dengan tumor secara klasik dianggap sebagai sakit
kepala yang memberat, memburuk di pagi hari, dan disertai dengan mual dan
muntah. Namun, pasien dengan tumor otak lebih sering melaporkan sakit kepala
tipe bifrontal. Selain itu, sakit kepala kronis yang persisten disertai mual, muntah,
kejang, perubahan pola sakit kepala, gejala neurologis, atau memburuk dengan
perubahan posisi harus dicurigai sebagai gejala tumor otak dan segera dilakukan
evaluasi untuk menegakkan diagnosis. Disfungsi kognitif (misalnya bahasa,
perhatian, fungsi eksekutif) sering terjadi pada orang dengan tumor otak dan dapat
disebabkan oleh tumor, epilepsi terkait tumor, pengobatan, tekanan psikologis, atau
kombinasi dari faktor-faktor tersebut. Gejala neurologis umum dapat berkembang
menjadi ensefalopati dan demensia, yang mungkin merupakan gejala yang
muncul.13,14,15
Ketika pasien dicurigai menderita tumor otak, funduskopi dan pemeriksaan
neurologis yang lengkap harus dilakukan sebagai data tambahan pada riwayat
penyakit dan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan ini harus mencakup penilaian status
mental, saraf kranial, dan fungsi motorik, sensorik, dan serebelar.16

2.1.2 Klasifikasi
Klasifikasi lesi primer susunan saraf pusat dilakukan berdasarkan derajat
keganasan (grading). WHO derajat I untuk tumor dengan potensi proliferasi rendah,
kurabilitas pasca reseksi cukup baik. WHO derajat II untuk tumor bersifat infiltratif,
aktivitas mitosis rendah, namun sering timbul rekurensi. Jenis tertentu cenderung
untuk bersifat progresif ke arah derajat keganasan yang lebih tinggi. Pada WHO
derajat III didapatkan gambaran aktivitas mitosis jelas, kemampuan infiltrasi tinggi,
dan terdapat anaplasia. Sementara, pada WHO derajat IV terlihat mitosis aktif,

6
cenderung nekrosis, pada umumnya berhubungan dengan progresivitas penyakit yang
cepat pada pra/ pascaoperasi.18

Tabel 1. Klasifikasi tumor susunan saraf pusat menurut WHO (2016)17:

World Health Organization Classification of Tumors of
the Central Nervous System
Neuronal and
Diffuse astrocytic and
mixed neuronal
oligodendroglial tumors:
glial tumors:
Dysembryoplasti
Diffuse astrocytoma,
9400/3 c neuroepithelial 9413/0
IDH mutant
tumor
Gemistocytic
astrocytoma, IDH 9411/3 Gangliocytoma 9492/0
mutant
Diffuse astrocytoma,
9400/3 Ganglioglioma 9505/1
IDH wild type
Diffuse astrocytoma, Anaplastic
9400/3 9505/3
NOS ganglioglioma
Dysplastic
cerebellar
Anaplastic astrocytoma,
9401/3 gangliocytoma 9493/0
IDH mutant
(Lhermitte-
Duclos disease)
Desmoplastic
Anaplastic astrocytoma, infantile
9401/3 9412/1
IDH wild type astrocytoma and
ganglioglioma
Papillary
Anaplastic astrocytoma,
9401/3 glioneuronal 9509/1
NOS
tumor
Rosette forming
Glioblastoma, IDH wild
9440/3 glioneuronal 9509/1
type
tumor
Diffuse
leptomeningeal
Giant cell glioblastoma 9441/3
glioneuronal
tumor
Central
Gliosarcoma 9442/3 9506/1
neurocytoma
Extraventricular
Epithelioid glioblastoma 9440/3 9506/1
neurocytoma
Glioblastoma IDH 9445/3 Cerebellar
9506/1
mutant * liponeurocytoma
Glioblastoma, NOS 9440/3 Paraganglioma 8693/1

7
Diffuse midline glioma 9385/3 Tumors of the
H3 K27M mutant * pineal region:
Oligodendroglioma, IDH
mutant and 1p / 19q 9450/3 Pineocytoma 9361/1
codeleted
Pineal
parenchymal
Oligodendroglioma,
9450/3 tumor of 9362/3
NOS
intermediate
differentiation
Anaplastic
oligodendroglioma, IDH
9451/3 Pineoblastoma 9362/3
mutant and 1p / 19q
codeleted
Anaplastic
Papillary tumor of
oligodendroglioma, 9451/3 9395/3
the pineal region
NOS
Embryonal
Oligoastrocytoma, NOS 9382/3
tumors:
Medulloblastoma,
Anaplastic
9382/3 Genitcally
oligoastrocytoma, NOS
defined
Medulloblastoma,
Other astrocytic tumors: 9475/3*
WNT activated
Medulloblastoma,
Pilocytic astrocytoma 9421/1 SHH activated 9476/3*
and TP53 mutant
Medulloblastoma,
SHH activated
Pilomyxoid astrocytoma 9425/3 9471/3*
and TP53
wildtype
Medulloblastoma,
Subependymal giant
9384/1 non WNT / non 9477/3*
cell astrocytoma
SHH
Pleomorphic Medulloblastoma,
9424/3
xanthoastrocytoma group 3
anaplastic pleomorphic Medulloblastoma,
9424/3
xanthoastrocytoma group 4
Medulloblastoma,
Ependymal tumors: histologically
defined
Medulloblastoma,
Subependymoma 9383/1 9470/3
classic
Medulloblastoma,
Myxopapillary
9394/1 desmoplastic / 9471/3
ependymoma
nodular
Medulloblastoma
Ependymoma 9391/3 9471/3
with extensive

8
 nodularity
Medulloblastoma,
Papillary ependymoma 9393/3 large cell / 9474/3
anaplastic
Medulloblastoma,
Clear cell ependymoma 9391/3 9470/3
NOS
Embryonal tumor
with multilayered
Tanycytic ependymoma 9391/3 9478/3*
rosettes, C19MC
altered
Embryonal tumor
Ependymoma, RELA 9396/3
with multilayered 9478/3
fusion positive *
rosettes, NOS
Anaplastic Medulloepithelio
9392/3 9501/3
ependymoma ma
CNS
Other gliomas: 9500/3
neuroblastoma
CNS
Chordoid glioma of the
9444/1 ganglioneuroblas 9490/3
third ventricle
toma
CNS embryonal
Angiocentric glioma 9431/1 9473/3
tumor, NOS
Atypical teratoid
astroblastoma 9430/3 9508/3
rhabdoid tumor
CNS embryonal
Choroid plexus tumors: tumor with 9508/3
rhabdoid features
Tumors of the
Choroid plexus cranial and
9390/0
papilloma paraspinal
nerves:
Atypical choroid plexus
9390/1 Schwannoma 9560/0
papilloma
Choroid plexus Cellular
9390/3 9560/0
carcinoma schwannoma
Plexiform
9560/0
schwannoma

2.1.3 Diagnosis
A. Diagnosis Radiologis
Neuroimaging adalah sarana yang penting untuk menemukan lokasi lesi dan
dapat menentukan diagnosa dan karakter keganasan dari tumor. Radiografi cranium
dapat menunjukkan adanya kelainan di sella turcica, menunjukkan adanya tumor
pituitari atau erosi tulang seperti yang terdapat pada pasien dengan meningioma,

9
serta klasifikasi astrocytoma, oligodendroglioma, atau low grade meningioma.
Angiografi serebral membantu membedakan tumor dari malformasi vaskular atau
aneurisma, dan dapat juga menunjukkan feeding arteri dari tumor, yang dapat
membantu dalam tatalaksana pembedahan. 16,18
CT scan dan MRI otak dengan kontras saat ini menjadi sarana pencitraan
yang paling banyak digunakan. Scan MRI otak menjadi sarana pencitraan pilihan
untuk tumor otak. Scan MRI Ini memungkinkan untuk melihat tumor melalui
bidang aksial, koronal, dan sagital, sehingga memberikan gambaran tiga dimensi
dari tumor dan keterkaitannya dengan struktur sekitarnya. Scan MRI memiliki
resolusi kontras jaringan yang lebih besar daripada CT Scan dan memungkinkan
untuk melihat tidak hanya lesi yang sangat kecil, tetapi juga lesi di temporal, di
lobus frontal inferior atau fossa posterior, dan di dasar tengkorak. Zat paramagnetik
asam gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic membantu untuk menentukan lesi
intrakranial, untuk membedakan neoplasma dari lesi lain, dan untuk
mengidentifikasi bahkan perubahan minimal dari gambaran tumor selama
perawatan. Scan MRI dengan gadolinium juga berguna dalam mendiagnosis
metastasis leptomeningeal. 16,18
Positron Emission Tomography (PET) dan Single Positron Emission
Computed Tomography (SPECT) kurang bermanfaat dalam diagnosis, tetapi kedua
pemindaian ini dapat membantu membedakan nekrosis tumor dengan nekrosis yang
diinduksi radiasi. Pemeriksaan lainnya yaitu pemeriksaan MR spektroskopi masih
dalam tahap penelitian, namun pemeriksaan MR spektroskopi memiliki potensi
untuk menjadi sarana diagnostik non-invasif yang baik untuk membedakan low
grade glioma dan anaplastik glioma. 16,18

B. Diagnosis Patologis
Tumor otak primer diklasifikasikan secara histologis berdasarkan klasifikasi
dari World Health Organization (WHO). Tumor otak primer yang paling sering
adalah glioma, yang diklasifikasikan berdasarkan jenis sel sebagai tumor astrositik,
tumor oligodendroglial, atau glioma campuran. Tingkat keganasan didasarkan pada

10
seluleritas, adanya mitosis, proliferasi endotel vaskular, dan nekrosis. Untuk
penilaian yang akurat, ahli patologi perlu mengetahui apakah pasien mendapatkan
radioterapi atau kemoterapi sebelumnya, karena nekrosis jaringan yang tampak
pada pemeriksaan dapat disebabkan oleh radioterapi dan kemoterapi dan
menyerupai nekrosis yang disebebkan oleh beberapa tumor ganas, terutama
glioblastoma multiforme. Beberapa skema klasifikasi telah dikembangkan untuk
menilai glioma ganas. 16,18
Gambaran histologis merupakan penentu penting dari prognosis. Daumas-
Duport et al menentukan bahwa lamanya kelangsungan hidup pasca operasi
berbanding terbalik dengan jumlah gambaran histologis dari tingkat keganasan,
seperti nukleus atypic, mitosis, proliferasi endotel vaskular, dan nekrosis yang
ditemukan pada tumor. Dari sudut pandang praktis, sistem penilaian dengan grading
cocok untuk tumor pada pasien dewasa karena tumor anaplastik low grade (grade
II) cenderung berkarakter lebih agresif dan perlu diperlakukan sebagai tumor
anaplastik daripada sebagai low grade tumor. Glioma yang terjadi sebelum usia 10
tahun dan setelah usia 45 tahun memiliki kecenderungan lebih besar untuk tidak
berdiferensiasi dan dikaitkan dengan karakter yang lebih agresif dan kelangsungan
hidup pasca operasi yang lebih rendah. Oligodendroglioma dan oligoastrositoma
campuran memiliki prognosis yang lebih baik. Penentuan pola proliferasi sel tumor,
menggunakan penentuan indeks mitosis dengan bromodeoxyuridine (BUdR) atau
antigen nuklir Ki-67 atau sitometri aliran, sedang diselidiki sebagai cara untuk
menentukan prognosis. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian telah berfokus
pada mendefinisikan perubahan genetik dan interaksi antara gen tumorsuppressor,
onkogen dan produknya, faktor pertumbuhan, dan sistem enzim.16,18

2.1.4 Gambaran EEG Pada Tumor Otak

Tumor otak merupakan lesi yang tidak memiliki gelombang secara elektrikal .
Abnormalitas yang didapatkan pada gambaran EEG disebabkan karena adanya
gangguan pada fungsi neuron, yang dapat berasal dari penekanan langsung oleh
tumor itu sendiri maupun karena gangguan tak langsung akibat obstruksi cairan

11
serebrospinal. Hal tersebut baik lokasi tumor, ukuran, derajat maupun obstruksi LCS
akan menyebabkan perubahan pada aktivitas elektrik otak.18
Abnormalitas EEG pada tumor otak bergantung pada derajat keganasan
tumor. Perubahan EEG terutama berasal dari gangguan yang terbatas pada parenkim
otak. Secara teori, pada tumor otak derajat I dan II atau low grade tumor adalah tumor
yang tumbuh lambat sehingga abnormalitas EEG yang muncul lebih banyak teradi
akibat perubahan metabolisme pada jaringan sekitar tumor, berupa perubahan pH,
perubahan morfologi, perubahan asam amino serta perubahan ion pada area
peritumoral yang mengakibatkan iritasi pada jaringan otak, sehingga perubahan EEG
yang lebih banyak ditemukan pada low grade tumor adalah aktifitas epileptiform.
Sedangakan pada high grade tumor yaitu tumor derajat III dan IV yang merupakan
tumor yang tumbuh cepat, abnormalitas EEG biasanya ditemukan lebih menyeluruh
dan lebih kompleks berupa gelombang lambat dengan amplitudo yang lebih tinggi
dibandingkan low grade tumor, perlambatan latar belakang dan juga dapat disertai
dengan aktifitas epileptiform. Meski demikian, kejang lebih sering terjadi pada low
grade tumor dibandingkan pada high grade tumor, belum diketahui alasan pasti
mengapa demikian, namun perubahan metabolisme peri tumoral pada low grade
tumor dan harapan hidup yang rendah pada high grade tumor yang menyebabkan
penderita biasnya tidak bertahan hidup cukup lama untuk mendapatkan kejang.18

Perubahan EEG yang terjadi pada tumor otak meliputi :

A. Delta wave activity
B. Focal attenuation of background activity
C. Localized attenuation of background activity
D. Disturbance of the alpha rhythm
E. Asymmetric beta activity
F. Interictal epileptiform discharges
G. Kejang
Secara umum, adanya tumor otak akan memberikan gambaran berupa
perlambatan latar belakang. Gambaran abnormal ini dapat ditemukan baik fokal

12
maupun general, dan dapat berbeda berdasarkan jenis tumor, lokasi, waktu dan tahap
pertumbuhan tumor tersebut. 18,19

A. Delta Wave Activity

Gelombang delta bermanfaat dalam mengidentifikasi hubungan antara
gelombang lambat yang terlokalisasi pada EEG dan tumor pada hemisfer otak.
Aktivitas focal delta adalah tanda elektrografi klasik dari gangguan lokal pada
fungsi otak. Lesi struktural dicurigai jika terdapat aktivitas delta secara terus
menerus. Gelombang EEG menunjukkan variasi dalam amplitudo, durasi,
morfologi (polimorfik) dan bertahan pada perubahan kondisi fisiologis, seperti
prosedur tidur atau bangun. Ketika fokus delta ditemukan tanpa kelainan
pencitraan yang sesuai, biasanya pada kejang akut (terutama pasca-iktal), infark
atau trauma nonhemoragik. Pengamatan klinis dan eksperimental menunjukkan
bahwa aktivitas delta polimorfik (PDA) muncul terutama dari lesi yang
mempengaruhi otak. Lesi terbatas pada area kortikal umumnya tidak
menghasilkan aktivitas delta yang signifikan. Aktivitas delta ritmik intermiten
(IRDA) sering terlihat pada pasien tumor otak, tetapi penelitian yang berkorelasi
dengan spesimen patologis menunjukkan bahwa IRDA juga terkait dengan
penyakit \grey matter yang difus.18,19

13
Gambar 1. FIRDA pada pasien dengan glioma subkortikal menujukkan high voltage,
bisynchronous, and well formed delta waves.

B. Focal Attenuation of Background Activity

Sebagian besar jaringan tumor tidak menghasilkan aktivitas listrik yang
dapat dideteksi dengan teknik perekaman konvensional; maka hilangnya aktivitas
listrik adalah tanda lokalisasi terbaik dari tumor otak. Namun, ini adalah penemuan
yang jarang, hanya terjadi ketika tumor melibatkan area kortikal yang signifikan
dengan gangguan subkortikal minimal. Hilangnya aktivitas yang sebagian, terutama
irama normal yang lebih cepat, lebih sering didapakan dan secara diagnostik
membantu.18

C. Disturbance of the Alpha Rhythm

Melambatnya irama alfa ipsilateral pada lokasi tumor adalah penemuan
yang lebih umum dan signifikan. Namun, gangguan irama alfa tergantung pada lokasi
tumor. Semakin posterior lokasi, alpha cenderung semakin melambat, tidak persisten
atau bercampur dengan gelombang theta.18,19

14
Gambar 2. EEG menunjukkan pola slow alpha activity pada pasien berusia 46 tahun
dengan glioma, area yang ditandai menunjukkan disturbed alpha rhythms.

D. Asymmetric Beta Activity

Abnormalitas aktivitas beta biasanya terbatas pada asimetri voltase.
Aktivitas tersebut dianggap benar-benar abnormal, ketika terdapat perbedaan
amplitudo sebesar sepertiga atau lebih (dinyatakan sebagai fraksi dari tegangan
yang lebih tinggi) dan persisten. Aktivitas beta yang berkurang akibat disfungsi
kortikal seperti pada tumor parenkim atau peningkatan resistensi korteks dari
elektroda kulit kepala, seperti pada meningioma.16,18,19

15
Gambar 3. EEG menunjukkan pola slow beta activity pada pasien berusia 56 tahun
dengan tumor parenkim. Area yang ditandai menunjukkan abnormal beta rhythms

E. Interictal Epileptiform Discharges

Gelombang paku, gelombang tajam, atau gelombang paku kompleks yang
terjadi dengan lokalisasi yang konsisten terjadi pada awal perjalanan tumor otak.
Namun, gelombag-gelombang tersebut lebih umum muncul sebagai temuan awal
neoplasma yang tumbuh lambat terkait dengan kejang. Pasien dengan tumor dapat
menunjukkan pelepasan gelombang epileptiform periodik lateralis (PLEDs), terutama
setelah serangkaian kejang. Kejang terlihat pada sebagian besar pasien dengan tumor
otak. Jika kejang terjadi cukup dekat dan persisten; polanya cenderung mewakili
keadaan transisi antara pelepasan gelombang epileptiforn iktal dan interiktal.18,19

16
Gambar 4. EEG menunjukkan left temporal PLEDs plus pada pasien berusia 51
dengan gliomas menunjukkan rhythmic ictal discharge

Gambar 5. EEG menujukkan right central spike-and-slow wave IEDs dan focal
slowing pada pasien dengan tumor frontal kanan dan partial seizures

17
Gambar 6. EEG menunjukkan aktivitas TIRDA pada pasien berusia 46 tahun dengan
glioblastoma. Area yang ditandai menunjukkan abnormal delta rhythms

F. Kejang
Kejang dijumpai pada 50% pasien dengan tumor otak. Dua puluh hingga
empat puluh persen pasien mengalami kejang pada saat tumor didiagnosis, dan 20-
45% dari pasien yang awalnya tidak datang dengan kejang akhirnya terdiagnosis
tumor atak. Kejang serngnya terjadi pada pasien dengan tumor yang bersifat intra-
aksial atau infiltratif, seperti astrositoma, dan ekstraaxial atau distorsi, seperti
meningioma. Tumor yang terletak di daerah limbik, terutama lobus temporal, dan di
motorik primer atau sekunder atau korteks sensorik, dianggap sebagai epileptogenik.
Semiologi kejang yang paling umum adalah parsial sederhana, diikuti oleh parsial
kompleks meskipun kejang spesifik tergantung pada lokasi epileptogen. Sekitar
setengah dari pasien juga mengalami kejang umum sekunder. Kejang terkait tumor
juga terjadi lebih sering pada pasien berusia lebih muda dibandingkan pada pasien
yang lebih tua.18,19

18
2.1.5 Gambaran EEG Pada Beberapa Jenis Tumor Otak
1. Meningioma
Sebagai tumor ekstra-aksial, meningioma menekan otak tetapi tidak
menyebabkan banyak kerusakan pada jaringan otak. Sehingga, meningioma fossa
anterior atau medial, jarang menyebabkan perubahan pada gambaran EEG. Kecuali
pada meningioma berukuran besar, mungkin menyebabkan perubahan EEG akibat
konveksitas yang ditimbulkan. Perubhan pada gambaran EEG yang dapat dilihat
umumnya berupa perlambatan fokal, FIRDA, atau asimetris gelombang beta.
Aktifitas epileptiform terdapat pada sebagian kecil pasien, meski angka kejadian
kejang pada meningioma cukup besar.18

2. Glioma
Glioma berasal dari tiga jenis sel glial di otak yaitu astrosit, oligodendrosit
dan sel ependymal. Glioma tumbuh lambat seperti oligodendroglioma dan fibrillary
astrositoma (kecuali tumor pada struktur dalam) sering kali bisa dibedakan dari tumor
yang tumbuh lebih cepat seperti astrocytoma anaplastik dan glioblastoma multiforme.
Dengan tumor yang lebih jinak dan relatif terbatas, kelainan cenderung terlokalisasi
dan lebih sering berupa irama theta. Glioma indolen biasanya menyebabkan kejang,
dan aktivitas epileptiform mungkin muncul sebelum munculnya gambaran
perlambatan secara signifikan diikuti munculnya gelombang delta 2-3 Hz. Namun
kemudian, focal PDA menjadi persisten. Pada tumor yang tumbuh cepat, kelainan
yang muncul relatif lebih menyeluruh dan latar belakang (khususnya irama alfa) lebih
terganggu dan tidak teratur. Glioblastoma menghasilkan kelainan yang paling
menyeluruh, paling lambat (seringkali 1 Hz atau kurang) dan paling sering (100
tumor menyebabkan PDA, dengan perubahan yang nyata pada irama latar belakang,
dan adanya gelombang PDA yang datar (delta lambat amplitudo rendah berkurang)
akibat nekrosis yang disebabkan oleh glioblastoma.18

19
3. Tumor Glioneural
Tumor glioneuronal sangat epileptogenik. Secara elektrografis, glioneural
dapat dikaitkan dengan gambaran aktifitas epileptiform berupa gelombang paku
kontinyu dan spike-burst.18

2.1.6 Gambaran EEG Berdasarkan Lokasi Tumor

1. Lobus Frontal
Gambaran EEG pada tumor lobus frontal berupa PDA, namun pada sepertiga
kasus, perlambatan dapat ditemukan bilateral dan lebih sering merupakan gambaran
IRDA dibanding PDA, terutama bila tumor berada pada area yg lebih dalam seperti
korpus kallosum (butterfly glioma). IRDA lebih sering muncul pada tumor lobus
frontal dibandingkan tumor pada area lainnya, dan pada anak-anak IRDA muncul
maksimal pada oksipital (OIRDA).19
Abnormalitas berupa gelombang lambat ( terutama theta) ditemukan pada
tumor yang kecil dan pertumbuhannya lambat. Pada tumor parasagital (terutama
meningioma), terdapat perlambatan irama beta pada sisi tumor. Gelombang tajam
(Sharp) ,ombak (Wave), maupun paku (Spike) terutama muncul pada tumor yang
pertumbuhannya lambat, dan dapat bilateral dan kadang-kadang gelombang spike-
wave predominan frontal dapat menyerupai gambaran epilepsi idiopatik.20

2. Lobus Temporal
Temporal Glioma pada umumnya paling mudah ditemukan pada gambaran
EEG, yaitu gambaran PDA di lokasi tumor yang ditemukan pada 80% pasien,
Tumor pada lokasi lainnya, misal pada thalamus, juga menyebabkan gelombang
delta pada temporal, meskipun gambaran gelombang delta fokal akan lebih
meyakinkan sebagai petunjuk lokasi tumor bila disertai perlambatan irama latar
belakang.20

3. Lobus Temporal Anterior

20
 Bila terdapat tumor pada area ini, irama alfa dapat muncul dan PDA pada
lokasi tumor, sedangkan EEG pada hemisfer kontralateral seringnya normal.
Karena tumor pada lokasi ini sering disertai kejang, maka dapat ditemukan
epileptiform discharges intraiktal. Gambaran ini mirip dengan lesi non-kanker
seperti mesial-temporat sklerosis, terutama bila tumor terletak lebih medial,
seperti ganglioma dan dysembrioplastic neuroepithelial tumor. 20

4. Lobus Temporal Posterior

Tumor pada lokasi ini dikarakteristikan dengan adanya PDA dan
perlambatan irama alfa disertai tetha. Kadang-kadang, penurunan amplitudo alfa
lebih sering didapatkan daripada perlambatan irama alfa.20

5. Tumor Lobus Parietal

Tumor pada lokasi ini lebih jarang menyebabkan perlambatan, biasanya
terdapat lateralisasi PDA, namun seringnya tidak terlalu jelas. Fase reversal
muncul lebih sering pada temporal atau frontal dibandingkan parietal. Sering
terdapat penurunan amplitudo PDA, dibandingkan tumor frontal maupun
parietal.21
Latar belakang alfa umumnya terganggu baik secara ipsilateral maupun
bilateral.Aktivitas theta daripada delta dapat terjadi pada meningioma, glioma
tingkat rendah, dan metastase kecil.Pada tumor sentroparietal, ritme Mu dapat
lebih lemah di ipsilateral, namun kadang-kadang dapat lebih persisten dengan
amplitudo lebih tinggi.21
Karena kejang umum terjadi pada pasien dengan tumor di daerah
perirolandic, epileptiform discharge ipsilateral dapat muncul, dan mungkin sulit
dibedakan dari gelombang Mu, terutama setelah kraniotomi.22

6. Tumor Lobus Oksipital

Kebanyakan glioma oksipital menghasilkan perubahan fokal, terutama PDA,
yang menyebar secara bervariasi ke lokasi anterior dan kontralateral.

21
 Meningioma oksipital, terutama tentorium, dapat menyebabkan perubahan EEG
fokal. Latar belakang alfa jarang normal dan dapat terganggu baik ipsilateral
maupun bilateral. Epilepsi discharge intraiktal jarang terjadi.22

7. Tumor Hemisfer Profunda

Tumor hemisfer dalam meliputi tumor yang megenai ventrikel lateral dan
ventrikel tiga serta struktur sekitarnya, termasuk diencephalon, ganglia basalis,
dan corpus callosum. Neuroimaging dapat membantu diagnosis dini tumor kecil
dengan gambaran EEG normal.
Kelainan yang dapat muncul adalah sebagai berikut:
- Temuan EEG yang khas adalah IRDA. Temuan ini secara klasik dikaitkan
dengan hidrosefalus atau peningkatan tekanan intrakranial, tapi asumsi mungkin
tidak benar, karena IRDA jarang terjadi pada hidrosefalus yang berasal dari non -
neoplastik dan tidak muncul pada benign intrakranial hipertensi.
- PDA biasanya tidak muncul, walaupun IRDA asimetris relatif umum, terutama
pada pasien yang lebih tua, irama delta mungkin lebih kontinu daripada
intermiten.
- Irama alfa dan spindle tidur bisa terganggu pada ipsilateral lesi.
- Epileptiform discharge sangat jarang terjadi.21

8. Tumor Intraventrikular dan Sellar

-Lateral ventricle (ependymoma, meningioma) :
EEG mungkin menunjukkan PDA pada lobus temporal ipsilateral.
Theta dan gelombang tajam mungkin muncul sementara.
- Ventrikel ketiga (kista koloid, epidermoid, craniopharyngioma) :
EEG biasanya normal kecuali bila lesi cukup besar.
Terdapat perlambatan baik bifrontal ataupun berdifusi berupa irama theta.
- Area Sellar :
EEG seringnya normal
Bisa terdapat kelainan, berupa pelambatan bitemporal.22

22
9. Tumor Infratentorial
- Batang otak dan serebelum :
EEG lebih sering abnormal pada anak-anak.
Perlambatan paling sering terjadi posterior dan bilateral.
IRDA dapat diamati, terutama jika terdapat hidrosefalus.
- Cerebellopontine Angel (neuroma akustik) :
EEG biasanya normal, terutama bila ukuran tumor kecil.
Pelambatan biasanya bersifat sementara atau pada temporal oksipital.
Perlambatan sering intermitten dan dapat ipsilateral, bilateral atau dominan
kontralateral.22

2.1.7 Gambaran Histopatologis Beberapa Tumor Otak Primer

A. Piloctic Astrocytoma
Pilositik astrositoma (PA) timbul dari astrosit reaktif, tumor ini terutama
ditemukan pada anak-anak pada dekade pertama kehidupan dan merupakan
prototipe dari tumor. Biasanya melibatkan struktur pada garis tengah otak, paling
sering muncul pada serebelum, diikuti oleh jalur optik, hipotalamus, ganglion
basalis dan thalamus tetapi kadang-kadang dapat timbul di tempat lainnya.
Gambaran morfologis pada umumnya sama meski muncul di area yang berbeda-
beda, kecuali pada glioma jalur optik. Biasanya ini adalah tumor bifasik dengan
gambaran area padat dan area mikrokistik, yang proporsinya dapat bervariasi
pada tumor ini. Proliferasi sel spindel “piloid” bipolar dengan fibrin-fibrin
panjang terlihat di sebagian besar area padat dari tumor. (Gambar 7).22

23
Gambar 7. Tampak proliferasi sel-sel piloid dengan sitoplasma memanjang. Serat
Rosenthal bersifat asidofilik terlihat di area ini (panah).

Area mikrokistik, di sisi lain menunjukkan astrosit seperti protoplasma

dengan multi-polar sitoplasma pendek dan badan sel kecil dengan nukleus
berbentuk bulat ke oval (Gambar 8). Area dengan proliferasi oligodendroglial
seperti ini dapat ditemui, terutama pada tumor fossa posterior. Berbagai bentuk
proliferasi vaskular dapat dilihat termasuk proliferasi vaskular reaktif, pembuluh
darah dengan dinding berhialin dan jaringan granulasi. Sel pleomorfik yang
mencolok, beberapa di antaranya muncul multinukleasi yang dapat dilihat secara
fokal di dalam tumor yang tidak terkait dengan prognosis. Serat Rosenthal yang
berhubungan dengan sitoplasmik asidofilik yang tampak cerah tebal dengan
panjang bervariasi terlihat pada sebagian besar area padat, sedangkan granular
eosinofilik tubuh mendominasi dalam area mikrokistik, yang keduanya
merupakan produk degenerasi. Kalsifikasi dengan psammoma like spherules,

24
 infiltrat inflamasi perivaskular dan makrofag yang sarat hemosiderin terdeteksi
pada beberapa tumor. Gambaran mitosis yang tersebar dan nekrosis tipe infark
dapat diidentifikasi dalam astrositoma pilositik khas lain. Area dengan pola
pertumbuhan infiltratif luas disertai gambaran ganglion normal yang
menghasilkan tampilan "trapped neuron" dapat dilihat pada beberapa tumor,
infiltrasi ke leptomeninges di atasnya kadang-kadang dapat terlihat.23,24

Gambar 8. Area mikro terdiri dari proliferasi astrosit protoplasma. Granular

eosinofilik terlihat di area ini (panah merah). Sel raksasa berinti banyak kadang
terlihat pada astrositoma pilosit (panah hitam).

B. Fibrillary Astrocytoma
Secara morfologis tampak adanya proliferasi "fibrillary astrocytes" dengan
diferensiasi baik dan memanjang, tidak teratur dan tampak adanya inti
hiperkromatik yang memunculkan kontur bersudut dengan banyak bentuk koma
dengan sedikit inti (Gambar 9). Proses sitoplasma tipis berasal dari sitoplasma

25
dan membentuk latar belakan seperti fibrin yang bertautan. Dapat terlihat variasi
morfologis termasuk proliferasi gemistosit dan protoplasma astrosit. Gemistosit
mengandung sitoplasma acidophilic globular dengan membran yang berbeda,
nukleus ireguler eksentrik, dan sitoplasma yang tebal. Protoplasma astrosit di sisi
lain menunjukkan proses sitoplasma multi-polar dan tumbuh di latar belakang
myxoid, membentuk mikrokista. Gambaran anaplasia kurang dan mitosis
umumnya tidak terdeteksi. GFAP positif dipandang sebagai proses
penyeberangan yang serampangan di mana nuklei tumor "telanjang" terjerat, dan
sebagai kepekatan sitoplasma yang padat mengelilingi nuklei. Gemistosit
menunjukkan positif GFAP sitoplasma positif.25,26

Gambar 9. Astrositoma fibrillary dengan peningkatan seluleritas ringan dengan

inti yang gelap, menyebar, memanjang dan tidak beraturan (panah).

26
C. Glioblastoma Multiforme

Tumor ini merupakan yang paling ganas dan tumor otak primer yang paling
sering. Gambaran penting untuk diagnosis GBM adalah proliferasi mikrovaskular
(MVP) dan/atau nekrosis. Proliferasi mikrovaskuler yang tampak sebagai
hipertrofi endotel, hiperplasia endotel dan pembuluh glomeruloid, di mana
terdapat seberkas endotelium yang berlapis-lapis disertai dengan otot-otot polos
dan pericytes (Gambar 10). Sesuai dengan namanya, glioblastoma “multiforme”
ditandai dengan populasi sel heterogen dengan proliferasi sel-sel tumor raksasa
fibrillary, gemistocytic dan tersebar (Gambar 11). Berdasarkan asal sel, GBM
dibagi menjadi tipe primer (tipe II) dan sekunder (tipe I). GBM primer adalah
tumor yang muncul pada pasien usia lanjut, ditandai dengan riwayat penyakit
yang singkat dan muncul de-novo tanpa adanya tumor low grade terdeteksi
sebelumnya. GBM sekunder muncul pada pasien yang lebih muda dengan
riwayat penyakit yang panjang dan biasanya didahului oleh astrositoma low
grade. Prognosis lebih baik untuk tumor sekunder. Akan tetapi GBM primer
ataupun sekunder tidak dapat dibedakan berdasarkan gambaran morfologis.
Namun adanya trombosis pembuluh darah besar dengan area nekrosis yang luas
seperti infark muncul lebih umum pada GBM primer. Secara imunohistokimia
reaktivitas untuk P53, MGMT dan IDH1 lebih sering pada GBM sekunder,
sedangkan hasil positig untuk EGFR lebih banyak pada GBM primer.26

27
Gambar 9. Proliferasi mikrovaskular dengan pola pertumbuhan glomeruloid

Gambar 10. GBM dengan sel besar dengan sitoplasma asidofilik yang melimpah
di sudut kiri atas, dan dengan inklusi intranuklear terlihat pada sel tumor raksasa.
Kanan bawah terdapat sel-sel yang lebih kecil. Terdapat banyak mitosis (panah).

28
Tabel 2. Derajat Keganasan Tumor Otak Menurut WHO (2016)17 :
WHO Grades of Select CNS Tumours
Diffuse astrocytic and Papillary glioneuronal
I
oligodendroglial tumors: tumor
Diffuse astrocytoma, IDH Rosette forming
II I
mutant glioneuronal tumor
Anaplastic astrocytoma,
III Central neurocytoma II
IDH mutant
Glioblastoma, IDH wild Extraventricular
IV II
type neurocytoma
Cerebellar
Glioblastoma IDH mutant IV II
liponeurocytoma
Diffuse midline glioma H3 Tumors of the pineal
IV
K27M mutant region:
Oligodendroglioma, IDH
mutant and 1p / 19q II Pineocytoma I
codeleted
Anaplastic
Pineal parenchymal II
oligodendroglioma, IDH
III tumor of intermediate or
mutant and 1p / 19q
differentiation III
codeleted
Other astrocytic tumors: Pineoblastoma IV
II
Papillary tumor of the
Pilocytic astrocytoma I or
pineal region
III
Subependymal giant cell
I Embryonal tumors:
astrocytoma
Pleomorphic Medulloblastoma (All
II IV
xanthoastrocytoma subtypes)
Embryonal tumor with
anaplastic pleomorphic
III multilayered rosettes, IV
xanthoastrocytoma
C19MC altered
Ependymal tumors: Medulloepithelioma IV
CNS embryonal tumor,
Subependymoma I IV
NOS
Myxopapillary Atypical
I IV
ependymoma teratoid/rhabdoid tumor
CNS embryonal tumor
Ependymoma II IV
with rhabdoid features
II
Ependymoma, RELA Tumors of the cranial
or
fusion positive and paraspinal nerves:
III
Anaplastic ependymoma III Schwannoma I

29
 Other gliomas: Neurofibroma I
Angiocentric glioma I Perineurioma I
II,
Malignant peripheral
Chordoid glioma of the III,
II nerve sheath tumor
third ventricle or
(MPNST)
IV
Choroid plexus tumors: Meningiomas:
Choroid plexus papilloma I Meningioma I
Atypical choroid plexus
II Atypical meningioma II
papilloma
Anaplastic (malignant)
Choroid plexus carcinoma III III
meningioma
Mesenchymal,
Neuronal and mixed
nonmeningothelial
neuronal glial tumors:
tumors:
I, II
Dysembryoplastic Solitary fibrous tumor /
I or
neuroepithelial tumor hemangiopericytoma**
III
Gangliocytoma I Hemangioblastoma I
Ganglioglioma I Craniopharyngioma I
Granular cell tumor of
Anaplastic ganglioglioma III I
the sellar region
Dysplastic cerebellar
gangliocytoma (Lhermitte- I Pituicytoma I
Duclos disease)
Desmoplastic infantile
astrocytoma and I Spindle cell oncocytoma I
ganglioglioma

D. Indeks Proliferasi
Meskipun pewarnaan secara konvensional dengan menggunakan
Hematoksilin-eosin penting untuk diagnosis, namun sejak 2 dekade terakhir
neuropatologi sangat terbantu dengan adanya teknologi imunohistokimia. Beberapa
penanda dari imunohistokimia telah ditemukan untuk diagnostik neuro-onkologi,
sejak glial fibrillary acidic protein (GFAP) ditemukan.27
Atrositoma dibedakan ke dalam 4 derajat pada klasifikasi WHO tahun 2000.
Sangat penting untuk dapat membedakan astrositoma grade 2 dengan grade 3 karena
hal ini sangat membedakan tatalaksana dan prognosis dari pasien tersebut. Klasifikasi
dari WHO tersebut didasarkan oleh akitifitas proliferasi dari sel-sel neoplastik yang

30
ditemukan. Berbagai studi telah mendemonstrasikan korelasi positif antara Ki-67
dengan grade dari tumor berdasarkan klasifikasi WHO. Ki-67 sangat berguna dalam
membantu menetukan grading dari astrositoma dan ekspresi dari Ki-67 proporsional
dengan grading WHO. Batas yang digunakan untuk membedakan antara astrositoma
grade 2 dan grade 3 adalah <9% dan >9% (Takei, 2007). Studi lainnya mengatakan
bahwa nilai Ki-67 kurang dari 10% memiliki median angka keselamatan yang lebih
panjang secara sigifikan dibandingkan dengan nilai Ki-67 lebih dari 10%.27
Indeks proliferasi merupakan marker poten yang dapat mengestimasi
pertumbuhan dari neoplasma secara kuantitatif dan sangat berguna untuk menentukan
prognosis pada pasien-pasien dengan neoplasma. Berbagai metode telah digunakan
untuk mengestimasi indeks proliferasi pada tumor susunan saraf pusat dan dari
berbagai metode tersebut, metode yang paling poten adalah dengan Ki-67 labeling
index. Ki-67 terbukti memiliki nilai diagnostik dan prognostik pada tumor-tumor
astrositik.27
Ki-67 adalah antibodi monoklonal IgG1 class yang pertama kali ditemukan
oleh Gerdes et al pada tahun 1983. Ki-67 dapat mengenali antigen inti yang ada pada
sel yang sedang berproliferasi dan tidak ada pada sel yang dorman. Antigen ini
diekspresikan pada seluruh fase dari siklus sel kecuali G0 dan fase awal dari G1. Pada
awalnya Ki-67 memiliki masalah praktis karena hanya dapat digunakan pada jaringan
segar atau jaringan yang telah dibekukan karena fiksasi sangat mengurangi
pewarnaan imunologi. Dengan ditemukannya antibodi MIB-1 yang dapat mengenali
antigen Ki-67 pada jaringan yang difiksasi dengan formalin atau pada jaringan yang
ditanamkan pada farafin sangat meningkatkan nilai deteksi dari antigen Ki-67
tersebut. 28
Ki-67 secara kuantitatif terkait dengan mitotik indeks melalui perbedaan
dari perbedaan waktu siklus sel dan dapat menunjukan perbedaan grading
malignansi pada tumor-tumor astrositik. Oleh karena itu Ki-67 diharapkan dapat
menjadi parameter proliferasi yang penting untuk menentukan faktor-faktor
prognosis lainnya. Ekspresi dari Ki-67dan gen p53 pada pilocytic astrocytoma dan
diffuse astrositoma secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan high grade

31
astrositoma. Namun tidak ada perbedaan ekspresi yang signifikan antara pilocytic
astrositoma dan diffuse astrocytoma. Ki-67 dikatakan merupakan penanda yang
lebih baik untuk membedakan grading astrositoma serta untuk menentukan
outcome pada pasien dibandingkan dengan p53. Relevansi antara prognosis dengan
ekspresi p53 juga masih diperdebatkan. Mutasi pada gen p53 meningkatkan
treshold untuk terjadinya apoptosis pada sel-sel yang mengalami gangguan rantai
DNA sehingga mutasi pada gen ini memberikan dampak hilangnya kemampuan
menginduksi apoptosis.29

Gambar 12. Ki-67 pada (a) grade 1 astrositoma, (b) grade II astrositoma, (c) grade III
astrositoma, dan (d) grade IV astrositoma.29

32
Kerangka Teori

Low Grade High Grade

Tumor Otak Primer
Tumor Tumor

Tumbuh Lambat Lokasi Tumor

Tumbuh cepat

Perubahan morfologi
Perubahan pH
Nekrosis Deposit
Perubahan ion level
fokal Hemosiderin
Perubahan asam
jaringan otak
amino
Perubahan reseptor
NMDA Epileptogenesis

Perubahan mGlur
Perubahan Enzim Perlambatan
Peroksidasi membran fokal, Aktifitas
lipid Perlambatan epileptiform
Immunologi latar
peritumoral belakang,
Komunikasi
Interselular
Plastisitas
Aktifitas Neuron
epileptiform Abnormalitas EEG

33
Kerangka Konsep

Faktor sosiobiologis :
- Usia
- Jenis kelamin

Tumor Otak Gambaran EEG

Faktor Tumor :
- Lokasi
- Gejala klinis
- Derajat keganasan
- Gambaran Imaging

Gambaran EEG

34