BAB II

PEMBAHASAN

A. DEFINISI
Lupus Eritematosus Sistemik (LES) adalah penyakit autoimun yang ditandai
dengan adanya inflamasi tersebar luas, mempengaruhi setiap organ atau sistem
dalam tubuh. Penyakit ini berhubungan dengan deposisi autoantibodi dan kompleks
imun, sehingga mengakibatan kerusakan jaringan.
Lupus eritematosus sistemik (SLE) adalah penyakit autoimun multisystem
di mana organ, jaringan, dan sel mengalami kerusakan yang dimediasi oleh
autoantibodi pengikat jaringan dan kompleks imun. Gambaran klinis SLE dapat
berubah, baik dalam hal aktivitas penyakit maupun keterlibatan organ.
Imunopatogenesis SLE kompleks dan sejalan dengan gejala klinis yang beragam.
Tidak ada mekanisme aksi tunggal yang dapat menjelaskan seluruh kasus, dan
kejadian awal yang memicunya masih belum diketahui.
Sesuai dengan teori, pada kasus ini juga terdapat penglibatan multisystem
yaitu system mukokutan (malar rash), muskoloskeletan (arthritis), hematology
(anemia), neurology (serebri) dan ginjal (nefritis).

B. EPIDEMIOLOGI
Penyakit lupus atau systemic lupus erythematosus (SLE) prevalensinya
dalam populasi tertentu kira – kira satu kasus per 2500 orang, penyakit ini
cenderung terjadi pada perempuan (kira – kira 9:1), yang menyerang satu diantara
700 perempuan usia subur. systemic lupus erythematosus (SLE) lebih sering
ditemukan pada ras tertentu seperti ras kulit hitam, Cina, dan Filipina. Penyakit ini
terutama diderita oleh wanita muda dengan puncak kejadian pada usia 15-40 tahun
(selama masa reproduktif) dengan perbandingan wanita dan laki-laki 5:1)
Prevalensi LES diberbagai Negara sangat bervariasi antara 2.9/100.000-
400/100.000. dalam 30 tahun terakhir, LES telah menjadi salah satu penyakit
reumatik utama di dunia. LES lebih sering ditemukan pada ras tertentu seperti
bangsa Negro, Cina dan mungkin juga Filipina. Faktor ekonomi dan geografi tidak
 mempengaruhi distribusi penyakit. LES dapat ditemukan pada semua usia, namun
paling banyak pada usia 15-40 tahun (masa reproduksi). Frekuensi pada wanita
dibandingkan dengan pria yaitu berkisar (5,5-9) : 1. Pada LES yang disebabkan
obat, rasio ini lebih rendah, yaitu 3:2.

C. ETIOLOGI
Penyebab dari LES belum diketahui secara pasti namun diduga melibatkan
interaksi yang kompleks dan multifaktorial antara variasi genetik dan faktor
lingkungan. Interaksi antara jenis kelamin, status hormonal, dan aksi Hipotalamus-
Hipofisis-Adrenal (HPA) mempengaruhi kepekaan dan ekspresi klinis LES. Adanya
gangguan dalam mekanisme pengaturan imun seperti gangguan pembersihan sel-sel
apoptosis dan kompleks imun merupakan konstributor yang penting dalam
perkembangan penyakit ini. Hilangnya toleransi imun, meningkatknya beban
antigenik, bantuan sel T yang berlebihan, gangguan supresi sel B dan peralihan
respon imun dari T helper 1 (Th1) ke Th2 menyebabkan hiperaktifitas sel B dan
memproduksi autoantibodi patogenik. Respon imun yang terpapar faktor
eksternal/lingkungan seperti radiasi ultraviolet atau infeksi virus dalam periode
yang cukup lama bisa juga menyebabkan disregulasi sistem imun.
Terdapat banyak bukti bahwa patogenesis LES bersifat multifaktoral seperti
faktor genetik, faktor lingkungan, dan faktor hormonal terhadap respons imun.
Faktor genetik memegang peranan pada banyak penderita lupus dengan resiko yang
meningkat pada saudara kandung dan kembar monozigot. Penelitian terakhir
menunjukkan bahwa banyak gen yang berperan terutama gen yang mengkode
unsur-unsur sistem imun. Diduga berhubungan dengan gen respons imun spesifik
pada kompleks histokompabilitas mayor kelas II, yaitu HLA-DR2 dan HLA-DR3
serta dengan komponen komplemen yang berperan dalam fase awal reaksi ikat
komplemen ( yaitu C1q, C1r, C1s, C4, dan C2) telah terbukti. Gen-gen lain yang
mulai ikut berperan adalah gen yang mengkode reseptor sel T, imunoglobulin dan
sitokin.
 Studi lain mengenai faktor genetik ini yaitu studi yang berhubungan dengan
HLA (Human Leucocyte Antigens) yang mendukung konsep bahwa gen MHC
(Major Histocompatibility Complex) mengatur produksi autoantibodi spesifik.
Penderita lupus (kira-kira 6%) mewarisi defisiensi komponen komplemen, seperti
C2,C4, atau C1q.7-8 Kekurangan komplemen dapat merusak pelepasan sirkulasi
kompleks imun oleh sistem fagositosit mononuklear sehingga membantu terjadinya
deposisi jaringan. Defisiensi C1q menyebabkan sel fagosit gagal membersihkan sel
apoptosis sehingga komponen nuklear akan menimbulkan respon imun.
Faktor lingkungan dapat menjadi pemicu pada penderita lupus, seperti
radiasi ultra violet, tembakau, obat-obatan, virus. Sinar UV mengarah pada self-
immunity dan hilangnya toleransi karena menyebabkan apoptosis keratinosit. Selain
itu sinar UV menyebabkan pelepasan mediator imun pada penderita lupus, dan
memegang peranan dalam fase induksi yanng secara langsung mengubah sel DNA,
serta mempengaruhi sel imunoregulator yang bila normal membantu menekan
terjadinya kelainan pada inflamasi kulit.8,10 Faktor lingkungan lainnya yaitu
kebiasaan merokok yang menunjukkan bahwa perokok memiliki resiko tinggi
terkena lupus, berhubungan dengan zat yang terkandung dalam tembakau yaitu
amino lipogenik aromatik.11 Pengaruh obat juga memberikan gambaran bervariasi
pada penderita lupus. Pengaruh obat salah satunya yaitu dapat meningkatkan
apoptosis keratinosit. Faktor lingkungan lainnya yaitu peranan agen infeksius
terutama virus dapat ditemukan pada penderita lupus. Virus rubella,
sitomegalovirus, dapat mempengaruhi ekspresi sel permukaan dan apoptosis.
Faktor ketiga yang mempengaruhi patogenesis lupus yaitu faktor hormonal.
Mayoritas penyakit ini menyerang wanita muda dan beberapa penelitian
menunjukkan terdapat hubungan timbal balik antara kadar hormon estrogen dengan
sistem imun. Estrogen mengaktifasi sel B poliklonal sehingga mengakibatkan
produksi autoantibodi berlebihan pada pasien LES.13-14 Autoantibodi pada lupus
kemudian dibentuk untuk menjadi antigen nuklear ( ANA dan anti-DNA). Selain
itu, terdapat antibodi terhadap struktur sel lainnya seperti eritrosit, trombosit dan
fosfolipid. Autoantibodi terlibat dalam pembentukan kompleks imun, yang diikuti
 oleh aktifasi komplemen yang mempengaruhi respon inflamasi pada banyak
jaringan, termasuk kulit dan ginjal.

D. TAMPILAN KHUSUS SLE

1. Lupus Eritematosus Kutis Subakut
Gambaran klinis lupus eritematosus kutis subakut adalah lesi
papuloskuamosa, psoriasiform, ruam anular. Lesi ini umumnya ditemukan pada
bagian tubuh yang terpajan matahari. Artritis dan serositis dapat ditemukan dan
umumnya terjadi secara episodik. Anti-Ro (SSA) dan anti-La (SSB) sering
ditemukan pada kelompok pasien dengan lupus eritematosus kutis subakut.
2. Lupus Neonatus
Segera setelah lahir, bayi dari ibu dengan anti-Ro (SSA) dapat mengalami
sindrom artritis, erupsi kulit fotosensitif, alopesia, serositis, sitopenia, dan pada
kasus yang jarang dapat ditemukan gangguan konduksi jantung, termasuk
blokade jantung. Sejalan dengan waktu, antibodi dari ibu akan hilang dan
digantikan oleh antibody bayi, penyakit akan menghilang, namun gangguan
konduksi mungkin akan menetap.
3. Lupus Eritematosus Diinduksi Obat
Hidralazin dan prokainamid merupakan senyawa tersering yang
menyebabkan lupuseritematosus yang diinduksi obat. Senyawa ini tidak
menyebabkan peningkatan aktivitas penyakit bila diminum oleh pasien dengan
SLE.
4. Sindrom Antibodi Antifosfolipid
Sindrom ini ditandai dengan tromboemboli vena dan/atau arteri rekuren dan
komplikasi obstetrik, umumnya retardasi pertumbuhan intrauterus dan kematian
janin. Biasanya dapat ditemukan gejala lain seperti trombositopenia sedang,
livedoreticularis, migren, dan endokarditis Libman-Sacks. Keberadaan
antibodiantifosfolipid dapat dibuktikan dengan tes ELISA untuk antibodi
antikardiolipin(ACL).
 5. Overlap Syndromes
Sindrom tumpang tindih atau overlap syndromes tersering adalah penyakit
jaringan ikat campuran (Mixed connective tissue disease, atau MCTD), SLE
dengan sindrom Sjögren, SLE dengan skleroderma, SLE dengan tiroiditis, dan
SLE dengan anemia hemolitik mikroangiopati

E. PATOLOGI
Lupus ditandai oleh peradangan kronis atau berulang mempengaruhi satu
atau lebih jaringan dalam hubungan dengan beberapa autoantibodi. Beberapa,
seperti anti - sel merah dan antibodi antiplatelet, jelas patogen, sedangkan yang lain
mungkin hanya penanda kerusakan toleransi. Etiologi tetap misteri, tetapi seperti
dalam banyak penyakit kronis, tampaknya mungkin bahwa penyakit ini dipicu oleh
agen lingkungan dalam kecenderungan tiap individu (Malleson, Pete; Tekano,
Jenny. 2007).
Faktor Endogen
Banyak autoantibodi (terutama ANAs) diarahkan terhadap antigen
intraseluler biasanya 'tak terlihat' untuk sistem kekebalan tubuh. Hal ini
menunjukkan autoimunitas yang berkembang, setidaknya dalam beberapa kasus,
sebagai konsekuensi dari kematian sel yang tidak normal atau disregulasi termasuk
kematian sel terprogram (apoptosis). Dalam mendukung Konsep ini telah menjadi
pengakuan bahwa model hewan lupus di MLR / lpr mencit karena mutasi genetik
FAS. Aktivasi FAS menyebabkan apoptosis, kelainan FAS mencegah apoptosis
yang normal menyebabkan proliferasi limfositik tidak terkendali dan produksi
autoantibodi. Sebuah homolog manusia model hewan adalah sindrom
limfoproliferatif autoimun (ALPS), karena mutasi dari FAS, anak-anak
mengembangkan limfadenopati besar dan splenomegali dengan produksi
autoantibody(Malleson, Pete; Tekano, Jenny. 2007).
Faktor Eksogen
Bahkan sedikit yang diketahui tentang pemicu yang bertanggung jawab
untuk sebagian besar bentuk lupus. Obat seperti antikonvulsan dan antibiotik
(khususnya minocycline) dapat menyebabkan lupus. Sinar matahari dapat memicu
 kedua manifestasi kulit dan sistemik lupus (dan neonatal lupus). Menelan jumlah
yang sangat besar kecambah alfalfa juga dapat menyebabkan lupus, pemicu aktif
muncul menjadi L-canvanine. Peran, jika ada, dari virus dan bakteri dalam memicu
lupus tetap jelas meskipun perlu penelitian yang cukup besar. Tidak ada bukti yang
meyakinkan bahwa infeksi tertentu adalah penting dalam menyebabkan lupus.
Menariknya, ada peningkatan penyakit rematik pada orang dengan infeksi HIV, dan
penyakit autoimun termasuk lupus tampaknya menjadi lebih umum ketika ada
restorasi kompetensi kekebalan dengan penggunaan obat anti retro virus yang
sangat aktif (Malleson, Pete; Tekano, Jenny. 2007).

F. KLASIFIKASI
Ada tiga jenis type lupus :
1. Cutaneous Lupus
Tipe ini juga dikenal sebagai Discoid Lupus Tipe lupus ini hanya terbatas
pada kulit dan ditampilkan dalam bentuk ruam yang muncul pada muka, leher,
atau kulit kepala. Ruam ini dapat menjadi lebih jelas terlihat pada daerah kulit
yang terkena sinar ultraviolet (seperti sinar matahari, sinar fluorescent). Meski
terdapat beberapa macam tipe ruam pada lupus, tetapi yang umum terdapat
adalah ruam yang timbul, bersisik dan merah, tetapi tidak gatal.
2. Discoid Lupus
Tipe lupus ini dapat menyebabkan inflamasi pada beberapa macam organ.
Untuk beberapa orang mungkin saja hal ini hanya terbatas pada gangguan kulit
dan sendi. Tetapi pada orang yang lain, sendi, paru-paru, ginjal, darah ataupun
organ dan/atau jaringan lain yang mungkin terkena. SLE pada sebagian orang
dapat memasuki masa dimana gejalanya tidak muncul (remisi) dan pada saat
yang lain penyakit ini dapat menjadi aktif (flare).
3. Drug-induced lupus
Tipe lupus ini sangat jarang menyerang ginjal atau sistem syaraf. Obat yang
umumnya dapat menyebabkan druginduced lupus adalah jenis hidralazin (untuk
penanganan tekanan darah tinggi) dan pro-kainamid (untuk penanganan detak
jantung yang tidak teratur/tidak normal). Tidak semua orang yang memakan
 obat ini akan terkena drug-induced lupus. Hanya 4 persen dari orang yang
mengkonsumsi obat itu yang bakal membentuk antibodi penyebab lupus. Dari 4
persen itu, sedikit sekali yang kemudian menderita lupus. Bila pengobatan
dihentikan, maka gejala lupus ini biasanya akan hilang dengan sendirinya
Dari ketiganya, Discoid Lupus paling sering menyerang. Namun, Systemic
Lupus selalu lebih berat dibandingkan dengan Discoid Lupus, dan dapat
menyerang organ atau sistem tubuh. Pada beberapa orang, cuma kulit dan
persendian yang diserang. Meski begitu, pada orang lain bisa merusak persendian,
paru-paru, ginjal, darah, organ atau jaringan lain.
Terdapat perbedaan antara klasifikasi dan diagnosis SLE. Diagnosis ditegakkan
berdasarkan kombinasi gambaran klinis dan temuan laboratorium dan mungkin
tidak memenuhi kriteria klasifikasi American College of Rheumatology (ACR)
(Tabel 1), yang didefinisikan dan divalidasi untuk keperluan uji klinis.
Penggunaan tabel ini ketat daripada yang dibutuhkan untuk mendiagnosa lupus.
Hal ini penting karena kadang-kadang pengobatan akan tidak tepat akan tertunda
menunggu kriteria klasifikasi yang harus dipenuhi (Malleson, Pete; Tekano, Jenny.
2007).
Diagnosa medis definitif didasarkan pada adanya empat atau lebih gejala
tersebut. Laboratorium tes ini termasuk jumlah sel darah lengkap dengan
diferensial, Panel kimia metabolisme, urinalisis, antinuclear antibodi, anti-DNA
antibodi, komplemen 3 (C3), komplemen 4 (C4), imunoglobulin kuantitatif,
plasma reagen cepat (RPR), lupus anticoagulant, dan antiphospholipid antibodi
(Lehman, 2002 dalam (Ward, Susan L and Hisley, Shelton M. 2009).

G. MANIFESTASI KLINIS
Gejala klinis yang mungkin muncul pada pasein SLE yaitu:
1. Wanita muda dengan keterlibatan dua organ atau lebih.
2. Gejala konstitusional: kelelahan, demam (tanpa bukti infeksi) dan penurunan
berat badan
3. Muskuloskeletal: artritis, artralgia, myositis
 4. Kulit: ruam kupu-kupu (butter• ly atau malar rash), fotosensitivitas, lesi
membrane mukosa, alopesia, fenomena Raynaud, purpura, urtikaria, vaskulitis.
5. Ginjal: hematuria, proteinuria, silinderuria, sindroma nefrotik
6. Gastrointestinal: mual, muntah, nyeri abdomen
7. Paru-paru: pleurisy, hipertensi pulmonal,lesi parenkhim paru.
8. Jantung: perikarditis, endokarditis, miokarditis
9. Retikulo-endotel: organomegali (limfadenopati, splenomegali, hepatomegali)
10. Hematologi: anemia, leukopenia, dan trombositopenia
11. Neuropsikiatri: psikosis, kejang, sindroma otak organik, mielitis transversus,
gangguan kognitif neuropati kranial dan perifer.
Kecurigaan terhadap adanya SLE jika terdapat dua atau lebih tanda gejala diatas.

H. PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Pemeriksaan lab :
a. Pemeriksaan darah
Pemeriksaan darah bisa menunjukkan adanya antibodi antinuklear,
yang terdapat pada hampir semua penderita lupus. Tetapi antibodi ini juga
bisa ditemukan pada penyakit lain. Karena itu jika menemukan antibodi
antinuklear, harus dilakukan juga pemeriksaan untuk antibodi terhadap
DNA rantai ganda. Kadar yang tinggi dari kedua antibodi ini hampir
spesifik untuk lupus, tapi tidak semua penderita lupus memiliki antibodi
ini. Pemeriksaan darah untuk mengukur kadar komplemen (protein yang
berperan dalam sistem kekebalan) dan untuk menemukan antibodi lainnya,
mungkin perlu dilakukan untuk memperkirakan aktivitas dan lamanya
penyakit.
b. Analisa air kemih menunjukkan adanya darah atau protein.
2. Radiology :
Rontgen dada menunjukkan pleuritis atau perikarditis.
I. PENATALAKSANAAN
Tidak ada pengobatan yang permanen untuk SLE. Tujuan dari terapi adalah
mengurangi gejala dan melindungi organ dengan mengurangi peradangan dan atau
tingkat aktifitas autoimun di tubuh. Banyak pasien dengan gejala yang ringan tidak
membutuhkan pengobatan atau hanya obat-obatan anti inflamasi yang intermitten.
Pasien dengan sakit yang lebih serius yang meliputi kerusakan organ dalam
membutuhkan kortikosteroid dosis tinggi yang dikombinasikan dengan obat-obatan
lain yang menekan sistem imunitas.
Pasien dengan SLE lebih membutuhkan istirahat selama penyakitnya aktif.
Penelitian melaporkan bahwa kualitas tidur yang buruk adalah faktor yang
signifikan dalam menyebabkan kelelahan pada pasien dengan SLE. Hal ini
memperkuat pentingnya bagi pasien dan dokter untuk meningkatkan kualitas tidur.
Selama periode ini, latihan tetap penting untuk menjaga tekanan otot dan luas
gerakan dari persendian.
1. Terapi Farmakologi.
Penyakit yang ringan atau remitten bisa dibiarkan tanpa pengobatan. Bila
diperlukan, NSAID dan anti malaria bisa digunakan. NSAID membantu
mengurangi peradangan dan nyeri pada otot, sendi, dan jaringan lainnya.
Contoh NSAID adalah aspirin, ibuprofen, naproxen, dan sulindac. Pada
beberapa keadaan tidak disarankan pemberian agen selektif COX-2 karena
dapat meningkatkan resiko kardiovaskular. Karena respon individual tiap
pasien bervariasi, penting untuk mencoba NSAID yang berbeda untuk
menemukan yang paling efektif dengan efek samping paling kecil. Efek
samping yang paling sering adalah tidak enak perut, nyeri abdomen, ulkus, dan
bisa perdarahan ulkus. NSAID biasanya diberikan bersamaan dengan makanan
untuk mengurangi efek samping. Kadang-kadang, obat yang mencegah ulser
bisa diberikan bersamaan, seperti misoprostol
Kortikosteroid lebih baik dari NSAID dalam mengatasi peradangan dan
mengembalikan fungsi ketika penyakitnya aktif. Kortikosteroid lebih berguna
terutama bila organ dalam juga terkena. Kortikosteroid bisa diberikan peroral,
injeksi langsung ke persendian atau jaringan lainnya, atau diberikan intra vena.
Sayangnya, kortokosteroid memiliki efek samping yang serius bila diberikan
dalam dosis tinggi selama periode yang lama, dan harus dimonitor aktifitas dari
penyakitnya untuk menurunkan dosisnya bila memungkinkan. Efek samping
dari kortikosteroid adalah penipisan tulang dan kulit, infeksi, diabetes, wajah
membengkak, katarak, dan kematian (nekrosis) dari persendian yang besar.
Hydroxychloroquine adalah obat anti malaria yang ditemukan efektif untuk
pasien SLE dengan kelemahan, penyakit kulit dan sendi. Efek samping
termasuk diare, tidak enak perut, dan perubahan pigmen mata. Perubahan
pigmen mata jarang, tetapi diperlukan, monitor oleh ahli mata selama
pemberian obat ini. Ditemukan bahwa obat ini mengurangi frekwensi bekuan
darah yang abnormal pada pasien dengan SLE. Jadi, obat ini tidak hanya
mengurangi kemungkinan serangan dari SLE, tetapi juga berguna untuk
mencegah pembekuan darah abnormal yang luas.
Untuk penyakit kulit yang resisten, obat anti malaria lainnya, seperti
chloroquine atau quinacrine bisa diberikan, dan bisa dikombinasikan dengan
hydroxychloroquine. Pengobatan alternatif untuk penyakit di kulit adalah
dapsone dan asam retinoat (Retin-A)
Pengobatan immunosupresan digunakan pada pasien dengan manifestasi
SLE berat dan kerusakan organ dalam. Contohnya adalah methotrexate,
azathioprine, cyclophosphamide, chlorambucil dan cyclosporine. Semua
immunosupresan menyebabkan jumlah sel darah menurun dan meningkatkan
resiko terjadinya infeksi dan perdarahan. Efek samping lainnya berbeda pada
tiap obat. Methotrexate menyebabkan keracunan hati, cyclosporine bisa
mengganggu fungsi ginjal.
Tahun-tahun belakangan, mycophenolate mofetil digunakan sebagai obat
yang efektif terhadap SLE, khusunya bila dikaitkan dengan penyakit ginjal.
Obat ini menolong dalam mengembalikan dari keadaan lupus renal disease dan
untuk mempertahankan remisi setelah stabil. Efek samping yang lebih sedikit
membuatnya lebih bermanfaat dibandingkan pengobatan imunosupresan yang
tradisional.
 Pada pasien SLE dengan penyakit otak dan ginjal yang serius,
plasmapharesis (mengeluarkan plasma dan menggantikannya dengan plasma
beku yang spesifik) kadang-kadang dibutuhkan untuk menghilangkan antibodi
dan bahan-bahan imunitas lainnya dari darah untuk menekan imunitas. Pada
beberapa pasien SLE, hal ini bisa menyebabkan tingkat platelet yang sangat
rendah yang meningkatkan resiko perdarahan spontan dan luas. Karena spleen
dipercaya sebagai tempat penghancuran platelet yang utama, operasi
pengangkatan spleen kadang kala dilakukan untuk meningkatkan jumlah
platelet
Kerusakan ginjal stadium akhir akibat SLE membutuhkan dialisis atau
transplantasi ginjal. Sebagian besar penelitian menunjukkan keuntungan
rituximab dalam mengobati lupus. Rituximab intra vena, yaitu memasukkan
antibodi yang menekan sejumlah sel darah putih, sel B, dan menurunkan
jumlahnya dalam sirkulasi. Sel B ditemukan memainkan peranan penting dalam
aktifitas lupus, dan bila ditekan, penyakitnya memasuki masa remisi.
2. Terapi Non Farmakologi.
Menghindari sinar matahari atau menutupinya dengan pakaian yang
melindungi dari sinar matahari bisa efektif mencegah masalah yang disebabkan
fotosensitif. Penurunan berat badan juga disarankan pada pasien yang obesitas
dan kelebihan berat badan untuk mengurangi beberapa efek dari penyakit ini,
khususnya ketika ada masalah dengan persendian.
Pada pasien ini diberikan terapi dengan kortikosteroid sesuai teori.
Kortikosteroid yang diguna dalam kasus ini adalah methylprednisolone. Selain
itu pasien juga dinasehatkan agar melindungi dirinya daripada cahaya matahari.

J. LATE LUPUS SYNDROME

Sindrom ini disebabkan oleh kerusakan organ tahap akhir akibat SLE dan
efek samping pengobatan, khususnya akibat penggunaan glukokortikoid jangka
panjang. Sindrom ini dikenali dengan penyakit arteriosklerotik luas, atrofi kulit,
osteoporosis,osteonekrosis, diabetes mellitus, gagal ginjal kronik, insufisiensi
adrenal, gangguan kognitif, depresi, dan deconditioning. Keadaan ini dapat
membatasi long-term survival dan kualitas hidup pasien.