BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Farmakologi merupakan sifat dari mekanisme kerja obat pada sistem tubuh termasuk
menentukan toksisitasnya. Jalur pemakaian obat yang meliputi secara oral, rektal, dan parenteral serta
yang lainnya harus ditentukan dan ditetapkan petunjuk tentang dosis-dosis yang dianjurkan bagi pasien
dalam berbagai umur, berat dan status penyakitnya serta teknik penggunaannya atau petunjuk
pemakaiannya (Katzung, 2001).

Bentuk sediaan dan cara pemberian merupakan penentu dalam memaksimalkan proses
absorbsi obat oleh tubuh karena keduanya sangat menentukan efek biologis suatu obat seperti absorpsi,
kecepatan absorpsi, dan bioavailabilitas (total obat yang dapat diserap), cepat atau lambatnya obat mulai
bekerja (onset of action), lamanya obat bekerja (duration of action), intensitas kerja obat, respons
farmakologik yang dicapai serta dosis yang tepat untuk memberikan respons tertentu (Katzung, 2001).

Obat sebaiknya dapat mencapai reseptor kerja yang diinginkan setelah diberikan melalui rute
tertentu yang nyaman dan aman seperti suatu obat yang memungkinan diberikan secara intravena dan
diedarkan di dalam darah langsung dengan harapan dapat menimbulkan efek yang relatif lebih cepat dan
bermanfaat (Katzung, 2001).

Metabolisme atau biotransformasi adalah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang
dikatalis oleh enzim menjadi metabolitnya. Jumlah obat dalam tubuh dapat berkurang karena proses
metabolisme dan ekskresi. Hati merupakan organ utama tempat metabolisme obat. Ginjal tidak akan
efektif mengeksresi obat yang bersifat lipofil karena mereka akan mengalami reabsorpsi di tubulus setelah
melalui filtrasi glomelurus. Oleh karena itu, obat yang lipofil harus dimetabolisme terlebih dahulu
menjadi senyawa yang lebih polar supaya reabsorpsinya berkurang sehingga mudah diekskresi
(Mardjono, Mahar, 2007).

B. Rumusan Masalah
1) Apa itu Metabolisme Senyawa bioaktif
2) Bagaimana Reaksi Metabolisme Oksidasi
3) Bagaimana Siklus Katalis dengan Sitokrom P-450
C. Tujuan
1) Dapat mengetahui metabolism senyawa bioaktif
2) Dapat mengetahui reaksi metabolisme oksidasi
3) Dapat mengetahui bagaimana siklus reaksi katalis dengan sitokrom P 450
 BAB II

PEMBAHASAN

A. Metabolisme Senyawa Bioktif

Metabolisme atau biotransformasi adalah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang
dikatalis oleh enzim menjadi metabolitnya. Sedangkan untuk senyawa bioaktif merupakan senyawa yang
mempunyai efek fisiologis dalam tubuh yang berpengaruh positif terhadap kesehatan manusia. Jadi
Metabolisme senyawa bioaktif adalah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang
mempunyai efek fisiologis dalam tubuh yang berpengaruh positif terhadap kesehatan manusia. Peran
senyawa bioaktif di dalam tubuh diperoleh jika senyawa tersebut mencapai lokasi aksinya.

Jumlah obat dalam tubuh dapat berkurang karena proses metabolisme dan ekskresi. Hati
merupakan organ utama tempat metabolisme obat. Ginjal tidak akan efektif mengeksresi obat yang
bersifat lipofil karena mereka akan mengalami reabsorpsi di tubulus setelah melalui filtrasi glomelurus.
Oleh karena itu, obat yang lipofil harus dimetabolisme terlebih dahulu menjadi senyawa yang lebih polar
supaya reabsorpsinya berkurang sehingga mudah diekskresi (Mardjono, Mahar, 2007).

Proses metabolisme terbagi menjadi beberapa fase, fase I merubah senyawa lipofil menjadi
senyawa yang mempunyai gugus fungsional seperti OH, NH2, dan COOH. Ini bertujuan agar senyawa
lebih mudah mengalami proses perubahan selanjutnya. Hasil metabolisme fase I mungkin mempengaruhi
efek farmakologinya. Metabolisme fase I kebanyakan menggunakan enzim sitokrom P450 yang banyak
terdapat di sel hepar dan GI. Enzim ini juga berperan penting dalam memetabolisme zat endogen seperti
steroid, lemak dan detoksifikasi zat eksogen. Namun demikian, ada juga metabolisme fase I yang tidak
menggunakan enzim sitokrom P450, seperti pada oksidasi katekolamin, histamine dan etanol (Mardjono,
Mahar, 2007).

Reaksi fase II atau reaksi konjugasi terjadi jika zat belumcukup polar setelah mengalami
metabolisme fase I, ini terutama terjadi pada zat yang sangat lipofil. Konjugasi ialah reaksi penggabungan
antara obat dengan zat endogen seperti asam glukoronat, asam sulfat, asam asetat dan asam amino. Hasil
reaksi konjugasi berupa zat yang sangat polar dan tidak aktif secara farmakologi. Glukoronidasi adalah
reaksi konjugasi yang paling umum dan paling penting dalam ekskresi dan inaktifasi obat ( Mardjono,
Mahar, 2007).

Untuk obat yang sudah mempunyai gugus seperti OH, NH2, SH dan COOH mungkin tidak perlu
mengalami reaksi fase I untuk dimetabolisme fase II. Dengan demikian tidak semua zat mengalami reaksi
fase I terlebih dahulu sebelum reaksi fase II. Bahkan zat dapat mengalami metabolisme fase II terlebih
dahulu sebelum mengalami metabolisme fase I.  (Mycek,2001).

Metabolisme obat terutama terjadi di hati, yakni di membran endoplasmik retikulum (mikrosom)
dan di cytosol. Tempat metabolisme yang lain (ekstra hepatik) adalah dinding usus, ginjal, paru, darah,
otak dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus) (Mardjono, Mahar, 2007).

Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang non polar (larut lemak) menjadi polar
(larut air)agar dapat diekskresikan melalui ginjal atau empedu.dengan perubahan ini obat aktif umumnya
diubah menjadi inaktif.Tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif(jika asalnya prodrug),kurang aktif,atau
menjadi toksik (Mardjono, Mahar, 2007).

Secara umum tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan
tidak toksik (bioinaktivasi atau detoksifikasi),mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan dari
tubuh.Hasil metabolit obat bersifat lebih toksik dibanding dengan senyawa induk(biootoksifikasi)dan ada
pula hasilmetabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa
induk.contoh:Iproniazid,suatu obat perangsang system syaraf pusat,dalam tubuh di metabolis menjadi
isoniazid yang berkhasiat sebagai antituberkolosis.

 Faktor-faktor yang mempengarui metabolisme obat:

Metabolisme obat secara normal melibatkan lebih dari satu proses kimiawi dan enzimatik
sehingga menghasilkan lebih dari satu metabolit.Jumlah metabolit ditentukan oleh kadar dan aktivitas
enzim yang berperan dalam proses metabolisme.Kecepatan metabolisme dapat menentukan intensitas dan
masa kerja obat.Kecepatan metabolisme ini kemungkinan berbeda-beda pada masing-masing
individu.Penurunan kecepatan metabolisme akan meningkatkan intensitas dan memperpanjang masa kerja
obat dan kemungkinan meningkatkan toksisitas obat.Kenaikan kecepatan metabolisme akan menurunkan
intensitas dan memperpendek masa kerja obat sehingga obat menjadi tidak efektif pada dosis normal
(Ganiswara, dkk. 1995).

1. Faktor Genetik atau keturunan

Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam system
kehidupan.Hal ini menunjukkan bahwa factor genetic atau keturunan ikut berperan terhadap
adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat (Ganiswara, dkk. 1995).
 2. Perbedaan spesies dan galur
Pada proses metabolisme obat,perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan
sama atau sedikit berbeda,tetapi kadang-kadang ada perbedan uang cukup besar pada reaksi
metabolismenya (Ganiswara, dkk. 1995).
3. Perbedaan jenis kelamin
Pada spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme
obat (Ganiswara, dkk. 1995).
4. Perbedaan umur
Bayi dalam kandungan atau bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang
diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat
(Ganiswara, dkk. 1995).
5. Penghambatan enzim metabolism
Kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang
menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitasn efek obat,
memperpanjang masa kerja obat, dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan
toksisitas (Ganiswara, dkk. 1995).
6. Induksi enzim metabolism
Pemberian bersama-sama suatu senyawa dapat meningkatkan kecepatan metabolisme obat dan
memperpendek masa kerja obat. Hal ini disebabkan senyawa tersebut dapat meningkatkan
jumlah atau aktivitas enzim metabolisme dan bukan Karena permeablelitas mikrosom atau
adanya reaksi penghambatan.Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau
proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam
plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat.
Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan
metabolisme dan metabolit reaktif (Ganiswara, dkk. 1995).

B. Reaksi Metabolisme Oksidasi

Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytocrome P450 (cyp)yang
disebut juga enzim monooksigenase atau MFO (Mixed Fungtion Oxidase) dalam endoplasmic reticulum
(mikrosom)hati.Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi atau inhibisi enzim
metabolisme,terutama enzim cyp (Mardjono, Mahar, 2007).
 Reaksi metabolisme oksidasi Merupakan reaksi yang paling umum terjadi. Reaksi ini terjadi pada
berbagai molekul menurut proses khusus tergantung pada masing-masing struktur kimianya, yaitu reaksi
hidroksilasi pada golongan alkil, aril, dan heterosiklik; reaksi oksidasi alkohol dan aldehid; reaksi
pembentukan N-oksida dan sulfoksida; reaksi deaminasi oksidatif; pembukaan inti dan sebagainya
(Anonim,1999). Reaksi oksidasi dibagi menjadi dua, yaitu oksidasi yang melibatkan sitokrom P450
(enzim yang bertanggungjawab terhadap reaksi oksidasi) dan oksidasi yang tidak melibatkan sitokrom
P450.
C. Siklus Reaksi Katalis Dengan Sitokrom P 450

Berdasarkan sifat protein transfer electron, CYP dapat diklasifikan kedalam beberapa kelompok,
antara lain:

o Sistem Microsomal P450

Di mana elektron ditransfer dari NADPHmelalui sitokrom P450 reduktase (berbagai CPR, POR,
atau CYPOR). Sitokrom b 5 (cyb 5) juga dapat berkontribusi mengurangi daya pada sistem ini setelah
dikurangi oleh sitokrom b 5 reduktase (CYB 5 R).
o Sistem P450 mitokondria
Yang menggunakan adrenodoksin reduktase dan adrenodoksin untuk mentransfer elektron dari
NADPH ke P450.
o Sistem P450 bakteri
Yang menggunakan ferredoxin reductasedan ferredoxin untuk mentransfer elektron ke P450.
o Sistem CYB 5 R / cyb 5 / P450 , di mana kedua elektron yang dibutuhkan oleh CYP berasal dari
sitokrom b 5 .
o Sistem FMN / Fd / P450
awalnya ditemukan pada spesies Rhodococcus , di mana reduktase
yangmengandung FMN menyatu dengan CYP.
o P450 saja
Sistem, yang tidak memerlukan daya pereduksi eksternal. Yang penting termasuk tromboksan
sintase (CYP5), prostasiklin sintase (CYP8), dan CYP74A ( allene oxide synthase ).

Reaksi yang paling umum dikatalisis oleh sitokrom P450 adalah reaksi monooksigenase ,
misalnya, penyisipan satu atom oksigen ke dalam posisi alifatik dari substrat organik (RH) sementara
atom oksigen lainnya direduksi menjadi air:

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +

Banyak reaksi hidroksilasi (penyisipan gugus hidroksil ) menggunakan enzim CYP.

Secara umum, siklus katalitik P450 berlangsung sebagai berikut:
 Siklus katalitik
a) Substrat mengikat dalam kedekatan dengan kelompok heme , pada sisi yang berlawanan
dengan tiol aksial. Ikatan substrat menginduksi perubahan konformasi situs aktif, sering kali
menggeser molekul air dari posisi koordinasi aksial distal besi heme dan mengubah keadaan
besi heme dari putaran rendah ke putaran tinggi. 
b) Ikatan substrat menginduksi transfer elektron dari NAD (P) H melalui sitokrom P450
reduktase atau reduktase terkait lainnya.
c) Oksigen molekuler berikatan dengan pusat heme besi yang dihasilkan pada posisi koordinasi
aksial distal, awalnya memberikan adisi dioksigen yang tidak berbeda dengan oksi-
mioglobin.
d) Elektron kedua ditransfer, baik dari sitokrom P450 reduktase , ferredoksin , atau sitokrom b 5 ,
mengurangi adisi Fe-O 2 untuk memberikan keadaan perokso berumur pendek.
e) Kelompok peroxo yang terbentuk pada langkah 4 dengan cepat terprotonasi dua kali,
melepaskan satu molekul air dan membentuk spesies yang sangat reaktif yang disebut
sebagai P450 Senyawa 1(atau hanya Senyawa I). Zat antara yang sangat reaktif ini diisolasi
pada tahun 2010, [13] P450 Compound 1 adalah spesies besi (IV) oxo (atau ferryl ) dengan
ekivalen pengoksidasi tambahan yang didelokalisasi pada ligan porfirindan tiolat. Bukti
untuk perferryl iron (V) -oxo alternatif [10] masih kurang. 
f) Bergantung pada substrat dan enzim yang terlibat, enzim P450 dapat mengkatalisasi berbagai
reaksi.Hidroksilasi hipotetis ditunjukkan dalam ilustrasi ini. Setelah produk telah dilepaskan
dari situs aktif, enzim kembali ke keadaan semula, dengan molekul air kembali untuk
menempati posisi koordinasi distal inti besi.
 Mekanisme rebound oksigen dimanfaatkan oleh sitokrom P450 untuk konversi
hidrokarbon menjadi alkohol melalui aksi "senyawa I", zat besi (IV) oksida yang terikat pada
kation radikal heme.

Rute alternatif untuk mono-oksigenasi adalah melalui "peroksida shunt" (jalur "S" pada
gambar). Jalur ini memerlukan oksidasi kompleks substrat besi dengan donor oksigen-atom
seperti peroksida dan hipoklorit. Peroksida hipotetis "XOOH" ditunjukkan dalam diagram.

 Spektroskopi
Pengikatan substrat tercermin dalam sifat spektral enzim, dengan peningkatan absorbansi pada
390 nm dan penurunan pada 420 nm. Ini dapat diukur dengan spektroskopi perbedaan dan disebut
sebagai spektrum perbedaan "tipe I" (lihat grafik inset pada gambar). Beberapa media
menyebabkan perubahan yang berlawanan dalam sifat spektral, spektrum "tipe terbalik I", oleh
proses yang belum jelas. Inhibitor dan substrat tertentu yang berikatan langsung dengan besi
heme menimbulkan spektrum perbedaan tipe II, dengan maksimum pada 430 nm dan minimum
pada 390 nm (lihat grafik inset pada gambar). Jika tidak ada pengurangan setara yang tersedia,
kompleks ini dapat tetap stabil, memungkinkan tingkat pengikatan ditentukan dari pengukuran
absorbansi in vitro. Jika karbon monoksida (CO) berikatan dengan P450 yang berkurang, siklus
katalitik terganggu. Reaksi ini menghasilkan spektrum perbedaan CO klasik dengan maksimum
pada 450 nm.
 BAB III
PENUTUP

A. Kesimpulan

Metabolisme atau biotransformasi adalah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang
dikatalis oleh enzim menjadi metabolitnya. Sedangkan untuk senyawa bioaktif merupakan senyawa yang
mempunyai efek fisiologis dalam tubuh yang berpengaruh positif terhadap kesehatan manusia.

Metabolisme senyawa bioaktif adalah reaksi perubahan zat kimia dalam jaringan biologi yang
mempunyai efek fisiologis dalam tubuh yang berpengaruh positif terhadap kesehatan manusia. Peran
senyawa bioaktif di dalam tubuh diperoleh jika senyawa tersebut mencapai lokasi aksinya.

Faktor-faktor yang mempengarui metabolisme obat yaitu: factor genetic atau keturunan, perbedaan
spesies dan galur,perbedaan jenis kelamin,perbedaan umur,penghambat enzim metabolism, dan induksi
enzim metabolisme

Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytocrome P450 (cyp)yang disebut
juga enzim monooksigenase atau MFO (Mixed Fungtion Oxidase) dalam endoplasmic reticulum
(mikrosom)hati.Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi atau inhibisi enzim
metabolisme,terutama enzim cyp (Mardjono, Mahar, 2007).

Reaksi yang paling umum dikatalisis oleh sitokrom P450 adalah reaksi monooksigenase , misalnya,
penyisipan satu atom oksigen ke dalam posisi alifatik dari substrat organik (RH) sementara atom oksigen
lainnya direduksi menjadi air.

B. Saran