Kortikosteroid adalah landasan pengobatan untuk banyak kondisi pernafasan anak

yang umum termasuk croup dan asma.1-3 Kondisi ini sering mengakibatkan
presentasi ke pengaturan perawatan darurat dan darurat, pada anak-anak yang
sehat. Studi sebelumnya yang meneliti penggunaan kortikosteroid pada asma
kronis telah menunjukkan potensi untuk efek samping jangka pendek dan jangka
panjang (AE), terutama penghambatan pertumbuhan, penyakit tulang dan supresi
adrenal. Sementara kortikosteroid memiliki efektivitas yang ditunjukkan untuk
pengobatan akut dari banyak indikasi pernapasan, dokter dihadapkan dengan
ketidakpastian yang cukup besar tentang keamanan jangka pendek, terutama di
antara anak-anak bungsu.
Namun tinjauan sistematis sebelumnya telah memeriksa kortikosteroid pada asma
prasekolah atau usia sekolah atau mengi, paling banyak berfokus pada kemanjuran
dan terbatas pada uji coba terkontrol secara acak (RCT). Ulasan ini juga berfokus
pada kondisi dasar tertentu, tingkat keparahan penyakit, atau kortikosteroid
tertentu, dan sebagian besar untuk pemberian jangka panjang (misalnya untuk
asma berulang, persisten atau kronis). Pedoman saat ini mengenai penilaian
sistematis terhadap bahaya menyoroti perlunya memasukkan data dari studi
pengamatan ketika mempertimbangkan hasil keselamatan.9 Selain itu, telah
disarankan bahwa mungkin berguna untuk memiliki pandangan yang lebih luas
dari bukti di sejumlah indikasi serupa. .10 Pendekatan sintesis pengetahuan baru-
baru ini telah mempelajari hasil keselamatan khusus di seluruh kondisi untuk
meningkatkan daya, dengan asumsi bahwa beberapa hasil keselamatan tidak
dikacaukan oleh kondisi.10 Pendekatan komprehensif untuk sintesis pengetahuan
di bidang ini sangat penting untuk menginformasikan keputusan perawatan,
mengurangi praktik - Variasi kutu dan optimalkan pengelolaan anak-anak muda
yang mencari perawatan karena penyakit pernapasan akut.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mensintesis bukti mengenai keamanan
penggunaan kortikosteroid jangka pendek pada anak-anak (<6 tahun) dengan
kondisi pernapasan akut.

MEODA
Tinjauan ini mengikuti metode dan standar yang direkomendasikan secara
internasional untuk tinjauan sistematis.11–13 Protokol a priori dikembangkan
(tersedia dari penulis).
Keterlibatan pasien dan publik
Pasien dan / atau masyarakat tidak terlibat dalam desain atau melakukan tinjauan
sistematis ini.

Pencarian literatur
Pencarian database asli dilakukan September 2014 di Ovid Medline, Cochrane
Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) melalui Perpustakaan Wiley
Cochrane, dan Ovid Embase. Sumber tambahan termasuk basis data badan
pengatur: Obat-obatan @ FDA, Basis Data Produk Obat-obatan Kesehatan dan
Laporan Penilaian Publik Eropa dari Badan Media Eropa. Strategi pencarian
menggabungkan istilah indeks dan kata kunci untuk penyakit pernapasan, anak-
anak dan kelas obat yang diidentifikasi dalam Global Initiative for Asthma
(GINA) 14 pedoman. Filter desain studi diterapkan untuk membatasi hasil pada
RCT dan studi observasional. Pencarian pembaruan dilakukan di Medline dan
CENTRAL pada Februari 2016, dan sekali lagi pada Juli 2017. Strategi pencarian
terperinci ada di file tambahan online 1.

Kriteria kelayakan
Kami memasukkan studi primer yang melibatkan populasi: anak-anak hingga usia
enam tahun; Intervensi (I): diobati dengan kortikosteroid sistemik tunggal atau
berulang (dosis apa pun) atau dosis tinggi (seperti yang didefinisikan oleh
pedoman GINA14) selama 10 hari; komparator (C): komparator apa pun; hasil
(O): setiap AE; timing (T): timing apa saja; dan, pengaturan (S): pengaturan rawat
inap atau rawat jalan yang memberikan perawatan kepada anak-anak dengan
kondisi pernapasan akut. Lihat file pelengkap online 2 untuk kriteria kelayakan
terperinci.
Mengingat kurangnya terminologi standar untuk keselamatan, kami
mengumpulkan informasi tentang semua hasil yang berpotensi membahayakan
terkait obat15 dari studi termasuk, tetapi tidak terbatas pada reaksi obat yang
merugikan, efek samping obat, kesalahan pengobatan, efek samping dan potensi
kejadian obat yang merugikan. Untuk konsistensi, hasil ini disebut dalam naskah
sebagai AE. Studi yang tidak melaporkan atau menyebutkan AE dikeluarkan.
Karena keterbatasan sumber daya dan usia rata-rata penelitian, tidak ada upaya
yang dilakukan untuk menghubungi penulis studi jika tidak ada bahaya dilaporkan
dalam teks, atau ketika ada data yang berpotensi hilang; upaya seperti itu tidak
mungkin menghasilkan data tambahan.

pemilihan studi
Dua pengulas secara independen menyaring judul dan abstrak semua rekaman
menggunakan kriteria pemilihan apriori. Teks lengkap dari studi yang berpotensi
memenuhi syarat ditinjau oleh dua pengulas secara independen menggunakan
formulir standar. Ketidaksepakatan diselesaikan melalui konsensus atau konsultasi
dengan reviewer ketiga.

Ekstraksi data
Satu reviewer mengekstraksi data menggunakan formulir terstruktur, dengan
verifikasi oleh reviewer kedua. Data diekstraksi berdasarkan karakteristik
penelitian (fitur desain), karakteristik pasien (usia, jenis kelamin, karakteristik
awal), kondisi pernapasan, intervensi (jenis, dosis, durasi, rute pemberian, waktu,
kointervensi, pengobatan penyelamatan), hasil (jenis dan waktu), pengaturan
perawatan, sumber dan hasil pendanaan. AE diekstraksi seperti yang dilaporkan
oleh penulis penelitian dan dikategorikan menggunakan model yang diterbitkan
berdasarkan pada sistem organ (lihat bagian Hasil) .16 Sebuah panel dokter
dengan spesialisasi di pediatri, kedokteran darurat, obat pernapasan dan
farmakologi klinis dinilai masing-masing AE dalam urutan keparahan klinis
independen dari pengetahuan tentang hasil penelitian.
Penilaian kualitas metodologis
Dua pengulas secara independen menilai kualitas metodologi penelitian
menggunakan Skala Penilaian Kualitas McMaster untuk Kerusakan (McHarm)
17; ketidaksepakatan diselesaikan melalui diskusi.

Sintesis data
Ringkasan perbandingan AE untuk studi dengan lebih dari satu kelompok
pengobatan disajikan untuk memberikan gambaran keseluruhan intervensi yang
memiliki risiko tinggi AE spesifik. Perbedaan risiko dikumpulkan menggunakan
DerSimonian Laird invers varians random-effect metode menggunakan statistik
Mantel-Haenszel Q. Data biner juga dikumpulkan menggunakan metode efek
tetap Peto OR (pORs). Studi yang melaporkan setidaknya satu peristiwa dalam
setidaknya satu kelompok pengobatan dimasukkan dalam analisis pOR dan semua
studi perbandingan digunakan untuk analisis RD. Satu AE (pertumbuhan)
dilaporkan sebagai hasil yang berkelanjutan dan data dikumpulkan menggunakan
DerSimonian Laird invers variance random effect method sebagai perbedaan rata-
rata (MD; dalam cm). Statistik I2 disajikan untuk mengukur besarnya
heterogenitas statistik antara studi; sementara I2 memiliki potensi untuk
disalahtafsirkan, itu adalah standar di lapangan dan kami memilih untuk
menyajikan statistik untuk tujuan informasi .
Analisis subkelompok dari data tingkat studi dilakukan untuk kondisi pernapasan
dan dosis (tunggal vs multidosis) menggunakan Cochran's Q (α = 0,05) untuk
mendeteksi heterogenitas statistik. Studi yang tidak memberikan data numerik
untuk analisis (misalnya, studi kelompok tunggal, studi yang melaporkan tidak
ada AE secara keseluruhan) dirangkum dalam file pelengkap online 3. Penilaian
bias studi kecil (untuk meta-analisis dengan setidaknya delapan studi)
direncanakan menggunakan plot corong dan Egger's test20; Namun, ini tidak
dilakukan karena jumlah penelitian yang tidak memadai untuk setiap hasil.
Analisis dilakukan menggunakan Review Manager V.5.3 (Cochrane
Collaboration) .21 Grafik dibuat menggunakan TIBCO Spotfire S + Workbench
V.3.4.22
HASIL
Basis data dan pencarian literatur abu-abu menghasilkan 9134 catatan. Delapan
puluh enam makalah (85 studi) 23-108 yang melibatkan 1.150 peserta
dimasukkan (gambar 1). Karakteristik dari studi termasuk dalam file tambahan
online 3. Ada variasi besar dalam jenis kortikosteroid, dosis, durasi dan rute
pemberian, baik untuk kortikosteroid sistemik dan inhalasi. Kualitas metodologi
penelitian secara keseluruhan buruk karena pelaporan yang tidak memadai tentang
bagaimana AE didefinisikan dan dikumpulkan (tabel 1; file tambahan online 4).

EFEK SAMPING
Hasil di bawah ini disajikan sesuai dengan kategori pada tabel 2. Gambar 2, 3 dan
4 menampilkan plot hutan AE yang membandingkan kortikosteroid sistemik
dengan plasebo, inhalasi kortikosteroid ke plasebo, dan deksametason sistemik ke
kortikosteroid sistemik lainnya. Hasil meta-analisis dan analisis subkelompok ada
di file suplementer online 5, dengan perkiraan efek dan 95% CI. Petak hutan dari
meta-analisis ada dalam file pelengkap online 6. Ada variasi besar dalam jumlah
penelitian dan jumlah pasien dengan data yang tersedia untuk analisis meta di
seluruh perbandingan dan hasil. Lebih lanjut, untuk empat hasil keselamatan tidak
ada kejadian di kedua kelompok penelitian (double-zero) di seluruh studi. Dalam
kebanyakan kasus, analisis subkelompok berdasarkan dosis dan kondisinya tidak
berbeda secara substansial dari hasil keseluruhan. Studi yang melaporkan tidak
ada AE secara keseluruhan dirangkum dalam file pelengkap online 7.

Infeksi dan sistem pernapasan

Jumlah penelitian yang berkontribusi pada setiap meta-analisis berkisar dari satu
hingga tujuh (kisaran 58-2178 anak-anak). Tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik antara: (1) kortikosteroid sistemik dibandingkan dengan plasebo
untuk infeksi berat, 30 74 96 99 infeksi sistemik, 30 40 43 83 infeksi paru-paru /
trakea30 40 54 74 96 98 105 dan saluran pernapasan atas , 30 43 54 65 67 74 dan
keluhan suara43 (perkiraan pori antara 0,15 dan 1,26) dan (2) inhalasi
kortikosteroid dibandingkan dengan plasebo untuk infeksi berat, 45 infeksi
sistemik, 43 45 paru / trakea, 45 infeksi respirasi atas traktat tr37 44 45 65-67 atau
keluhan suara37 43 100 101 (perkiraan POR antara 0,54 dan 1,51). Tidak ada
penelitian yang membandingkan deksametason dengan kortikosteroid lain yang
melaporkan infeksi atau AE pernapasan.

Saluran pencernaan
Jumlah studi yang berkontribusi pada setiap meta-analisis berkisar dari satu
hingga tujuh (kisaran 97-3176 anak-anak). Tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik antara:
(1) kortikosteroid sistemik dan plasebo untuk perdarahan gastrointesis, 30 32 40
65 83 87 105 muntah, 30 38 40 42 70 81 83
sakit perut 30 atau diare 76 105 dan (2) inhalasi kortikosteroid dan plasebo untuk
perdarahan GI, 65 muntah37 45 69 85 101 atau diarrhoea.37 45 Estimasi pOR
untuk kedua perbandingan berkisar antara 0,89 hingga 1,10.
Meta-analisis dari enam studi (1373 anak-anak) 25 27 41 49 52 80 menemukan
lebih sedikit kasus muntah pada pasien yang menerima deksametason
dibandingkan dengan kortikosteroid lain, meskipun jumlah kejadiannya kecil
(12/663 vs 51/710 kasus; pOR 0,29 , 95% CI 0,17 hingga 0,48; I2 = 0%). Studi-
studi ini berfokus pada asma (n = 3), 27 41 80 croup (n = 2) 49 52 atau keduanya
(n = 1) 25; semua membandingkan deksametason oral dengan prednison oral.
Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik yang ditemukan untuk nyeri perut
antara deksametason dan kortikosteroid lain.25 27 52

Efek SSP dan perilaku

Jumlah studi untuk setiap meta-analisis berkisar dari satu hingga lima (kisaran 70-
1159 anak-anak). POR yang diperkirakan untuk kortikosteroid sistemik dan
plasebo adalah 1,44 untuk tremor / kegugupan, 38 55 70 77 83 1,95 untuk
perubahan perilaku30 42 67 77 dan 0,11 untuk sakit kepala, 38 tanpa perbedaan
yang signifikan secara statistik. Juga tidak ada perbedaan antara kortikosteroid
inhalasi dan plasebo untuk perubahan perilaku. dan deksametason dan
kortikosteroid lain untuk perubahan perilaku, 52 57 sakit kepala27 atau tremor /
kegugupan, 52 yang terakhir dengan perkiraan POR 6,63 dari penelitian kecil (n =
87) dengan hanya satu peristiwa yang dilaporkan.

Kondisi dermatologis
Jumlah studi per meta-analisis berkisar dari satu hingga empat (kisaran 32-1079
anak-anak). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara: (1)
kortikosteroid sistemik dan plasebo untuk ruam dan gatal-gatal, 30 42 67
meskipun dengan perkiraan POR 7,59 (4/536 vs 0/543; 95% CI 1,07-54,01) dan
(2) inhalasi kortikosteroid dan plasebo untuk ruam, gatal-gatal 37 45 8567 dan
sensasi terbakar68 (masing-masing diperkirakan pOR 0,88 dan 0,14). Tidak ada
kejadian ph-bitis yang dilaporkan membandingkan deksametason dengan
kortikosteroid lain

Sistem endokrin / metabolisme dan muskuloskeletal

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik untuk kelainan elektrolit
antara kortikosteroid sistemik dan
plasebo (diperkirakan pOR 3.08) 30 47 83 102 dan deksametason ke
kortikosteroid lain (diperkirakan pOR 0,18) .102
Data yang dikumpulkan untuk pertumbuhan linear antara kortikosteroid inhalasi
dan plasebo termasuk dua penelitian (n = 263) menggunakan dosis berulang untuk
mengi akut dengan tindak lanjut pada satu tahun.28 45 Perkiraan perubahan-dari-
baseline tinggi adalah kecil (MD 0,10cm; 95% CI −0.47 hingga 0.67; I2 = 9%).
Lima penelitian melaporkan pengukuran pertumbuhan (tinggi dan berat) mulai
dari satu hingga tiga tahun masa tindak lanjut, yang tidak dapat dikumpulkan
karena intervensi heterogen, pembanding atau pengukuran hasil Tiga studi
termasuk data tentang kortikosteroid inhalasi versus plasebo. Satu RCT pada
asma58 (n = 20) membandingkan budesonide dan plasebo tidak menemukan
tanda-tanda retardasi pertumbuhan dengan pengukuran tinggi badan pada 12 bulan
atau setelah enam kali perawatan. Sebuah RCT dari mengi episodik29 (n = 294)
ditemukan tinggi pada usia tiga tahun tidak terpengaruh pada anak-anak yang
menerima budesonide atau plasebo. Satu RCT dari fluticasone propionate inhalasi
pada dosis yang sangat tinggi (1500 μg per hari selama infeksi pernapasan atas)
versus plasebo dalam pengi berulang 45 melaporkan data hasil tambahan pada
tinggi badan yang tidak dikumpulkan dalam meta-analisis yang disebutkan di atas.
Ada perubahan rata-rata yang lebih kecil dalam skor tinggi z dalam kelompok
kortikosteroid selama satu tahun (MD .20.24; 95% CI −0.40 ke −0.08; hasil yang
disesuaikan). Selain itu, berat rata-rata secara signifikan lebih rendah pada follow-
up satu tahun pada kelompok fluticasone (n = 62) dibandingkan plasebo (n = 67);
dua anak diberikan fluticasone dan satu plasebo yang memenuhi kriteria untuk
'gagal untuk berkembang'. Akhirnya, dua percobaan kecil tidak melaporkan
perbedaan kelompok untuk perbandingan lain: pertumbuhan tinggi total dan rata-
rata (pada 8-19 bulan) untuk deksametason intravena dibandingkan budesonide
inhalasi dalam asma (n = 18) 71; pertambahan berat dan tinggi badan pada 2 tahun
untuk theophilin dan metaproterenol dengan atau tanpa prednison sistemik pada
pencegahan mengi selama infeksi saluran pernapasan atas pada asma (n = 32).

Lima studi melaporkan fungsi / supresi adrenal, dengan beberapa anak

berkontribusi data untuk hasil ini. RCT dosis tinggi propionate inhaled flutica-
sone versus plasebo (99 anak dengan data) 45 tidak menemukan perbedaan yang
signifikan antara kelompok-kelompok dalam basal cortisol (baseline dan 12
bulan).
RCT lain pada asma melaporkan tidak ada perbedaan dalam serum kortisol dan
kortisol / kreatinin urin setelah 10 hari inhalasi budesonide atau plasebo (16 anak
dengan data). Subkelompok yang menerima betametason oral (n = 9)
menunjukkan perubahan signifikan dari awal setelah tiga hari, tetapi tidak ada
perbedaan pada 12-14 hari. Dua studi termasuk perbandingan antara berbagai
kortikosteroid.
Satu RCT89 pada asma akut membandingkan prednisolon intravena (n = 20)
dengan nebulised budesonide (n = 30) dan menemukan tingkat signifikan dari
kortisol serum yang tertekan pada kelompok prednisolon, meskipun tidak
dianggap patologis oleh penulis penelitian. Meskipun RCT57 lain yang
membandingkan deksametason intramuskular dengan prednison oral untuk asma
(n = 32) menemukan median kortisol / kreatinin urin yang lebih rendah pada
kelompok sebelumnya pada hari ke-14, tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik. Sebuah RCT71 membandingkan deksametason intravena (n = 9)
dengan budesonide inhalasi (n = 9) tidak menemukan perbedaan yang signifikan
antara kelompok-kelompok dari baseline untuk tekanan darah dan pengukuran
glukosa darah.
Satu RCT29 membandingkan inhalasi budesonide (n = 294) dengan plasebo
dalam mengi episodik dan tidak menemukan efek pada kepadatan mineral tulang
selama tiga tahun. RCT membandingkan dosis tinggi fluticasone propionate
inhalasi dengan plasebo (n = 59 anak dengan data) dalam mengi virus melaporkan
tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok dalam
kepadatan mineral tulang lumbar, kandungan mineral tulang atau usia tulang pada
12 bulan.
Sebuah RCT58 kecil yang membandingkan budesonide inhalasi dengan plasebo
(n = 20) pada asma menemukan penurunan tingkat tulang dan kolagen sementara
pasca perawatan dan pada sekelompok anak yang menerima betametason oral,
tanpa perbedaan antara kelompok. Sebuah studi pasien dengan penyakit
pernapasan akut92 membandingkan hidrokortison (n = 28), metilprednison (n =
21) dan kontrol (n = 51) dan menemukan penurunan kadar osteokarsin dan alkali
fosfatase pada anak-anak yang lebih muda 2 hari pasca perawatan; efek ini
terbalik 12 hari setelah perawatan.

Sebuah percobaan terkontrol non-acak dari 36 pasien asma61 membandingkan

metilprednisolon intravena dari tiga durasi yang berbeda dan menemukan bahwa
semua memiliki penurunan kadar serum osteocalcin yang berkorelasi dengan
peningkatan durasi pengobatan.

Sistem kardiovaskular
Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan antara kortikosteroid sistemik
dan plasebo dalam tiga studi bronkiolitis yang melaporkan hipertensi (perkiraan
pOR 1) .32 40 83 Studi tunggal dengan hingga 110 anak tidak melaporkan
kejadian aritmia43 dan gagal jantung kongestif47 (kortikosteroid inhalasi sistemik
atau placebo) ; dan aritmia27 atau hipertensi- (deksametason dengan
kortikosteroid lain).

AE umum / gejala lainnya

Meta-analisis mencakup total dua studi (kisaran 197869 anak-anak). Tidak ada
perbedaan yang signifikan secara statistik antara: (1) kortikosteroid sistemik dan
plasebo untuk pallor70 83 dan (2) deksametason dan kortikosteroid lain untuk
pusing52 atau buang air kecil yang berlebihan.27 Tidak ada penelitian yang
membandingkan kortikosteroid inhalasi dengan plasebo yang dilaporkan AE
umum.

Sistem kekebalan tubuh dan onkologi

Satu studi (95 peserta) membandingkan kortikosteroid sistemik dan plasebo dan
tidak menemukan kejadian imunosupresi. Tidak ada penelitian lain yang
melaporkan efek samping terkait sistem imun.

Diskusi
Tinjauan sistematis studi di mana kortikosteroid jangka pendek diberikan pada
anak di bawah enam tahun untuk kondisi pernapasan akut, termasuk 85 studi yang
melibatkan lebih dari 11.000 pasien. Studi-studi ini menggunakan berbagai rute
pengiriman, dosis, formasi dan durasi kortikosteroid. Secara keseluruhan, bukti
menunjukkan bahwa penggunaan kortikosteroid jangka pendek tidak terkait
dengan peningkatan signifikan dalam AE di seluruh sistem organ. Namun,
mengingat rendahnya kualitas penelitian yang dimasukkan, pelaporan AE yang
heterogen dan buruk, dan kurangnya ketepatan hasil, masih banyak pertanyaan
tentang keamanan kortikosteroid inhalasi atau sistemik dosis tinggi untuk indikasi
ini dalam rentang usia ini.
Kekhawatiran umum saat menggunakan kortikosteroid pada anak-anak kecil
adalah efek pada pertumbuhan. Hasil dari uji coba tunggal kecil (n = 129) dari
dosis tinggi proputate inhalasi dosis tinggi dalam mengunyah anak-anak
prasekolah adalah heterogen pada ukuran hasil, tetapi menunjukkan risiko kecil
yang signifikan dari penekanan pertumbuhan.
Data pengamatan juga menunjukkan bahwa beberapa kortikosteroid yang meledak
dapat meningkatkan risiko penekanan pertumbuhan, fraktur, akresi mineral
tulang, dan osteopenia pada anak-anak dengan penyakit pernapasan yang
mendasarinya. Sebaliknya, analisis yang dikumpulkan menggunakan perubahan
dari pertumbuhan linier awal tidak menemukan perbedaan yang signifikan,
meskipun penelitian yang lain termasuk menggunakan dosis setara yang lebih
rendah dari kortikosteroid inhalasi. Lebih lanjut, hasil dari studi individu yang
melaporkan perbedaan sementara dalam biomarker tulang dan adrenal tidak
memiliki relevansi klinis yang jelas, terutama untuk anak-anak yang sebelumnya
sehat dan penggunaan tunggal. Ini membutuhkan kehati-hatian dan pemantauan
pertumbuhan linier, terutama ketika penggunaan kortikosteroid sistemik inhalasi
atau sistemik dosis tinggi berulang.

Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik antara

kortikosteroid sistemik atau inhalasi dan plasebo, atau antara deksametason dan
kortikosteroid sistemik lainnya, termasuk analisis subkelompok berdasarkan
kondisi pernapasan atau dosis, untuk AE di seluruh sistem organ. Karena ukuran
sampel yang kecil dan jumlah kejadian yang rendah, hasil ini harus ditafsirkan
dengan hati-hati. Sementara kami menemukan peningkatan POR ketika
membandingkan kortikosteroid sistemik untuk hasil perilaku seperti tremor /
kegugupan dan perubahan perilaku, ada banyak CI di sekitar perkiraan. Tidak ada
penelitian yang memeriksa hasil perkembangan saraf setelah pemberian
kortikosteroid; idealnya, penelitian harus menilai anak-anak untuk AE jangka
panjang yang berpotensi terkait menggunakan instrumen yang divalidasi dalam
domain ini. Hasil dari serangkaian kasus dan laporan kasus menambahkan bukti
anekdotal dari kasus hipersensitivitas, infeksi atau AE perilaku yang langka, yang
telah dijelaskan. Sementara perkiraan peningkatan pOR untuk ruam dan gatal-
gatal dekat dengan signifikansi statistik, tidak ada perbedaan lain yang ditemukan
pada infeksi sistemik atau berat serta penekanan kekebalan.
Ulasan ini tidak memastikan keuntungan keamanan yang jelas antara
kortikosteroid sistemik atau inhalasi dibandingkan dengan plasebo. Ketika
membandingkan antara kortikosteroid sistemik yang berbeda, bukti mendukung
deksametason oral dibandingkan dengan prednison oral untuk muntah (pOR
0,029; 95% CI 0,17 hingga 0,48; I2 = 0%). Perbedaan palatabilitas dan
tolerabilitas antara kortikosteroid diketahui oleh orang tua, penyedia layanan
kesehatan dan peneliti, dan dapat mempengaruhi kepatuhan terhadap pengobatan
pada anak-anak. Selanjutnya, berbagai formulasi spesifik kortikosteroid
(misalnya, tablet prednisolon vs sirup prednisolon) telah terbukti memengaruhi
rasa dan muntah. Namun, biaya dan akses ke formulasi yang lebih baik dapat
menjadi masalah. Analisis subkelompok juga tidak menemukan perbedaan yang
signifikan antara kelompok dengan kondisi pernapasan atau dosis (tunggal vs
multipel) untuk hasil ini. Karena variasi luas dalam dosis dalam dan di seluruh
studi, kami tidak dapat menganalisis data atau menarik kesimpulan lebih lanjut
sehubungan dengan dosis atau perbedaan antara molekul tertentu. Perlu dicatat
bahwa di antara delapan RCT langsung membandingkan rute sistemik dan
inhalasi pemberian kortikosteroid, tidak ada yang berkontribusi data yang
bermakna untuk meta-analisis. Keputusan untuk memulai kortikosteroid dan
pemilihan obat, dosis dan cara pemberian harus mempertimbangkan
ketidakpastian pada bahaya, serta bukti yang ada tentang potensi komparatif dan
efektivitas klinis. Rasional risiko-manfaat kurang ditetapkan untuk penggunaan
akut berulang pada anak-anak muda, seperti mengi berulang.

kekuatan dan keterbatasan

Kami melakukan tinjauan sistematis yang komprehensif dari literatur berikut
metode yang ketat, termasuk literatur abu-abu, untuk meminimalkan potensi
publikasi dan seleksi bias. Kami memeriksa hasil keamanan di berbagai kondisi
pernapasan akut menggunakan 'keranjang' hasil di setiap sistem organ untuk
meningkatkan kemampuan kami untuk mendeteksi kejadian langka dan ketepatan
perkiraan kami. Pendekatan ini mencerminkan praktik klinis di mana
kortikosteroid digunakan di banyak penyakit pernapasan, bahkan jika basis bukti
tidak sepenuhnya kuat untuk anak-anak. Tinjauan sistematis terbaru juga menilai
toksisitas kortikosteroid oral jangka pendek pada anak-anak di seluruh kondisi
klinis. Namun, ada tumpang tindih yang langka dalam kondisi pernapasan di
seluruh studi termasuk, dan penulis sebagian besar memberikan perkiraan
kejadian AE dalam kelompok pengobatan daripada efek pengobatan komparatif.
Studi pada orang dewasa juga telah mengadopsi pendekatan serupa untuk
memperkirakan tingkat kejadian AE. Sebagai contoh, temuan dari kohort
retrospektif baru-baru ini pada orang dewasa menunjukkan peningkatan yang
signifikan dalam tingkat sepsis, tromboemboli vena, dan fraktur.

Tinjauan ini dibatasi oleh kualitas literatur primer, terutama mengenai definisi,
penilaian dan pelaporan AE. Ini menggarisbawahi tantangan yang ditemui peneliti
ketika mencoba untuk mensintesis data keselamatan karena jarang dan pelaporan
yang buruk, dan menyoroti kebutuhan mendesak untuk meningkatkan deteksi dan
pelaporan AE. Misalnya, perlu dicatat bahwa 26 studi melaporkan 'tidak ada AE'
atau 'tidak ada AE yang signifikan' yang tidak dapat dimasukkan dalam perkiraan
gabungan; ini mungkin merupakan cerminan dari studi-studi ini yang kurang
bertenaga untuk mendeteksi temuan yang signifikan secara statistik (terutama
untuk AE langka) dan / atau AE yang mungkin atau mungkin tidak dianggap
sebagai minat khusus dan / atau penting secara klinis.

Pernyataan selimut semacam itu bermasalah untuk interpretasi, menyoroti

perlunya penulis studi untuk dengan jelas melaporkan AE minat pra-studi dan
perilaku pasca-studi. Nomenklatur umum (misalnya, www.meddra.org) dan
pendekatan terstandar untuk pengumpulan data AE harus diimplementasikan
untuk membantu menggambar perbandingan lintas studi. Selanjutnya, pelaporan
keselamatan bukan fokus utama dari studi, AE jarang didefinisikan sebagai
apriori, dan metode untuk memastikan AE biasanya tidak ada. Sementara skala
McHarm direkomendasikan untuk digunakan bersama dengan alat penilaian
kualitas lainnya untuk mengevaluasi elemen yang lebih luas dari kualitas
penelitian, kami menggunakannya secara eksklusif untuk menilai kualitas
metodologis karena fokus utama dari tinjauan ini adalah pada AE. AE yang
dilaporkan biasanya mencerminkan apa yang terdeteksi oleh penyedia layanan
kesehatan; sulit untuk membedakan apa yang dilaporkan oleh pasien serta apa
yang dianggap penting oleh pasien. Durasi pengawasan dari sebagian besar studi
tidak cukup untuk mendeteksi banyak AE jangka panjang yang berpotensi terkait
dengan penggunaan kortikosteroid.

Meskipun penelitian ini menunjukkan bahwa dosis tunggal kortikosteroid sistemik

atau inhalasi dapat menghasilkan beberapa AE, program berulang dapat
menyebabkan risiko jangka panjang, karena dosis kumulatif telah terbukti menjadi
penentu keselamatan. Akhirnya, ada variasi dalam dan di seluruh studi
sehubungan dengan kortikosteroid utama, dan obat-obatan bersamaan dan
penyelamatan. Karena variasi dalam kortikosteroid dan berbagai AE yang
dilaporkan (termasuk ketika sebuah studi tunggal berkontribusi pada hasil atau
dalam kasus nol peristiwa, di mana meta-analisis tidak layak atau bermakna) di
antara berbagai desain penelitian dengan kualitas buruk secara keseluruhan, kami
melakukan tidak berupaya untuk menilai kualitas badan bukti menggunakan
pendekatan Penilaian Penilaian, Pengembangan, dan Evaluasi118.

Kesimpulan
Ini adalah tinjauan sistematis yang paling komprehensif sampai saat ini
memeriksa keamanan kortikosteroid untuk mengelola kondisi pernapasan akut di
antara anak-anak muda, kelompok usia yang sangat memprihatinkan secara klinis.
Sementara bukti yang ada menunjukkan bahwa kortikosteroid inhalasi atau
sistemik dosis tinggi jangka pendek tidak terkait dengan peningkatan AE di
seluruh sistem organ, ketidakpastian tetap terjadi karena rendahnya kualitas
penelitian, pelaporan yang buruk dan kurangnya ketepatan hasil. Yang penting,
hasil ini dapat membantu memandu penelitian di masa depan dalam pengumpulan
dan pelaporan AE, khususnya mengenai ukuran pertumbuhan dan hasil perilaku;
ini pada gilirannya diperlukan untuk membantu menginformasikan pengambilan
keputusan bersama antara dokter dan orang tua / pengasuh anak kecil.
Abstrak
Objective Adverse events (AE) terkait dengan penggunaan kortikosteroid jangka
pendek untuk kondisi pernapasan pada anak kecil.
Desain Tinjauan sistematis studi primer.
Sumber data Medline, Cochrane CENTRAL, Embase dan badan pengawas
digeledah September 2014; pencarian diperbarui pada 2017.
Kriteria kelayakan Anak-anak <6 tahun dengan kondisi pernapasan akut,
diberikan kortikosteroid sistemik inhalasi (dosis tinggi) hingga 14 hari.
Ekstraksi dan sintesis data Satu reviewer diekstraksi dengan reviewer lain
memverifikasi data. Seleksi studi
dan kualitas metodologis (skala McHarm) melibatkan ulasan independen rangkap.
Kami mengekstraksi AE yang dilaporkan oleh penulis penelitian dan
menggunakan model kategorisasi oleh sistem organ. Meta-analisis menggunakan
Peto ORs (pORs)
dan DerSimonian Laird metode varians terbalik menggunakan statistik Mantel-
Haenszel Q, dengan 95% CI. Analisis subkelompok dilakukan untuk kondisi
pernapasan dan dosis.

hasil Delapan puluh lima studi (11.505 anak) dimasukkan; 68 adalah uji coba
acak. Kualitas metodologis buruk secara keseluruhan karena kurangnya penilaian
dan pelaporan AE yang tidak memadai. Meta-analisis (enam penelitian; n = 1373)
menemukan lebih sedikit kasus muntah yang membandingkan deksametason oral
dengan prednison (pOR 0,29, 95% CI
0,17 hingga 0,48; I2 = 0%). Perbedaan rata-rata dalam perubahan tinggi dari awal
setelah satu tahun antara inhalasi kortikosteroid dan plasebo adalah 0,10 cm (dua
penelitian, n = 268; 95% CI −0,47 hingga 0,67). Hasil dari lima studi dengan
intervensi heterogen, pembanding dan pengukuran tidak dikumpulkan; satu studi
menemukan perubahan rata-rata yang lebih kecil pada skor z tinggi dengan
fluticasone inhalasi dosis tinggi berulang selama satu tahun. Tidak ada perbedaan
signifikan yang ditemukan membandingkan kortikosteroid sistemik atau inhalasi
dengan plasebo, atau antara kortikosteroid, untuk AE lainnya; CI di sekitar
perkiraan sering luas, karena sampel kecil dan beberapa kejadian.
Kesimpulan Bukti menunjukkan bahwa penggunaan kortikosteroid inhalasi atau
sistemik dosis tinggi jangka pendek tidak terkait dengan peningkatan AE di
seluruh sistem organ. Ketidakpastian tetap, terutama untuk penggunaan berulang
dan hasil pertumbuhan, karena kualitas studi yang rendah, pelaporan yang buruk
dan ketidaktepatan.