Mekanisme anti IL-6 menghambat cytokine storm dan peran serta manfaat

kedepannya:

Salah satu yang menjadi masalah pada infeksi SARS-CoV2 saat menyerang
tubuh manusia adalah terjadinya badai sitokin (cytokine storm) pada kasus COVID-
19 yang berat atau kritis, badai sitokin adalah suatu kondisi diproduksinya berbagai
sitokin inflamasi secara masif karena adanya hiperaktivasi sel imun dan respons
inflamasi sistemik yang tidak terkontrol akibat pelepasan sitokin proinflamasi dalam
jumlah besar ( IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10 IL-12, IL-18, IL-33,
TNF-α, dan TGFβ) serta kemokin dalam jumlah besar (CCL2, CCL3, CCL5,
CXCL8, CXCL9, dan CXCL10) yang dapat mengakibatkan terjadinya ARDS, gagal
napas, kegagalan multi organ, bahkan mengakibatkan kematian.1

IL-6 adalah interleukin yang bertindak sebagai sitokin proinflamasi dan miokin
anti-inflamasi, IL-6 dapat berikatan dengan transmembrane IL-6 reseptors (mIL6R)
dan soluble IL-6 receptors (sIL-6R), lalu kompleks yang dihasilkan dapat bergabung
dengan komponen transduksi sinyal gp130 untuk mengaktifkan respons peradangan. 3
Berdasarkan pemahaman tentang kemungkinan kontribusi sindrom badai sitokin
terhadap peningkatan mortalitas pada ARDS terkait COVID-19, blokade IL-6
dianggap bermanfaat, anti IL-6 berperan sebagai penghambat IL-6 dengan cara
menghambat ikatan IL-6 terhadap reseptornya, mencegah aktivasi reseptor IL-6, dan
menghambat atau memblokir sinyal IL-6.4 Tocilizumab (anti IL-6) berikatan dengan
cell-related IL-6R dan IL-6R solubel, sehingga dapat menghambat proses
pensinyalan IL-6 klasik dan trans. Maka, tocilizumab dapat menghambat Cytokine
Release Syndrome atau cytokine storm. Tocilizumab adalah antibodi monoklonal
rekombinan terhadap reseptor interleukin 6 (IL-6) dari subtipe imunoglobulin IgG1.
Tocilizumab secara spesifik mengikat reseptor IL-6 solubel dan membran reseptor
IL-6 (sIL-6R dan mIL-6R) serta menghambat transduksi sinyal oleh sIL-6R dan mIL-
6R5.
 Anti IL-6 dapat dijadikan intervensi untuk mencegah perkembangan pneumonia
COVID-19 yang dapat mencegah masuknya pasien ke ICU dan mencegah pasien
dilakukannya ventilasi mekanik.6 Pemberian anti IL-6 pada akhirnya diharapkan
dapat menurunkan mortalitas dari kasus COVID-19 berat. Pengaturan waktu dalam
pemberian terapi anti IL-6 penting untuk efektivitas potensialnya. Anti IL-6 diberikan
untuk ARDS pada COVID-19 dan direkomendasikan bahwa pengobatan harus
dipertimbangkan pada saat awal penyakit mulai parah.6

Perbedaan prol imunologi

antara kasus COVID-19
ringan dengan berat bisa dilihat
dari suatu penelian di
China. Penelian tersebut
mendapatkan hitung limfosit
yang lebih rendah, leukosit dan
rasio neutrol-limfosit
yang lebih nggi, serta
persentase monosit, eosinol,
dan basol yang lebih rendah
pada kasus COVID-19 yang
berat. Sitokin proinamasi yaitu
TNF-α, IL-1 dan IL-6 serta
IL-8 dan penanda infeksi seper
prokalsitonin, ferrin dan
C-reacve protein juga
didapatkan lebih nggi pada
kasus
dengan klinis berat. Sel T helper,
T supresor, dan T regulator
ditemukan menurun pada pasien
COVID-19 dengan
kadar T helper dan T regulator
yang lebih rendah pada
kasus berat.
Diskusi:

Tingginya konsentrasi sitokin telah dilaporkan terdapat pada pasien dengan

COVID-19 yang sakit berat atau kritis. Pada penelitian sebelumnya yang dilakukan
pada 41 pasien COVID-19 di Wuhan mengatakan bahwa tidak didapatkan bukti
peningkatan IL-6 antara pasien ICU dan non ICU.7 Namun, studi lain di China
melaporkan bahwa peningkatan ekspresi IL-2R dan IL-6 dalam serum dapat
memprediksi keparahan dan prognosis pasien dengan COVID-19.8

Sejumlah kasus pasien kritis COVID-19 yang melaporkan penggunaan anti IL-
6 atau tepatnya tocilizumab, menunjukkan perbaikan yang signifikan9,10,11. Namun,
tocilizumab diketahui memiliki efek samping kerentanan pada infeksi saluran napas
atas, hipertensi dan kerusakan liver, sehingga masih sangat diperlukan penelitian uji
klinis terkontrol terkait rasionalisasinya12.

Saat ini belum ada juga bukti klinis yang dipublikasikan yang mengevaluasi
efektifitas dan keamanan penggunaan anti IL-6 pada pasien COVID-19, sehingga
Indonesian Rheumatology Association (IRA) merekomendasikan penggunaan
tocilizumab pada kasus COVID-19 harus dilakukan pengumpulan data dan kajian
pada pasien COVID-19 yang menerima terapi tocilizumab secara nasional, dilakukan
pemeriksaan skrining pra pemberian dan pasca pemberian tocilizumab dan evaluasi
efek samping secara hati-hati (terutama terhadap risiko reaktivasi TB atau koinfeksi
lain), dilakukan pemberian infus tocilizumab sesuai protokol yang baku, dan
keputusan klinis terkait pemberian tocilizumab pada kasus COVID-19 perlu
didiskusikan dalam tim multidisplin dan perlu kolaborasi dengan dokter spesialis
penyakit dalam atau dokter spesialis penyakit dalam konsultan reumatologi.13
 DAFTAR PUSTAKA

1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of

patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet.
2020;395(10223):497-506.
2. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of
immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect
Dis. 2020; published online March 12. DOI: 10.1093/ cid/ciaa248.
3. Le, R. Q. et al. FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of
Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening
 Cytokine Release Syndrome. Oncologist, 23, 943–947
(2018). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6156173/
4. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, et al. Effective Treatment of
Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. chinaXiv. 2020; published
online March 5. DOI: 10.12074/202003.00026
5. Tanaka, T., Narazaki, M., & Kishimoto, T. (2016). Immunotherapeutic
implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy, 8(8), 959–
970. doi:10.2217/imt-2016-0020.
6. Michot, J.-M. et al. Tocilizumab, an anti-IL6 receptor antibody, to treat
Covid-19-related respiratory failure: a case report. Ann Oncol.
(2020). https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36387-
0/pdf
7. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of
adult inpatients with COVID19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study
[supplementary appendix appears online]. Lancet. E-pub Date: [published
online ahead of print] March 2020. DOI # 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171076 2.
8. Chen L, Liu HG, Liu W, Liu J, Liu K, Shang J, et al. [Analysis of clinical
features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua
Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020;43:E005
9. Liu, F., Li, L., Xu, M., Wu, J., Luo, D., Zhu, Y., … Zhou, X. (2020).
Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in
patients with COVID-19. Journal of Clinical Virology, 104370.
doi:10.1016/j.jcv.2020.104370
10. Coyle J, Igbinomwanhia E, Sanchez-Nadales A, Danciu S, Chu C, Shah N, A
Recovered Case of COVID-19 Myocarditis and ARDS Treated with
Corticosteroids, Tocilizumab, and Experimental AT-001, JACC Case Reports
(2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jaccas.2020.04.025.
11. Odièvre, M., Marcellus, C., Ducou Le Pointe, H., Allali, S., Romain, A. S.,
Youn, J., … Corvol, H. (2020). Dramatic improvement after Tocilizumab of a
severe COVID‐19 in a child with sickle cell disease and acute chest
syndrome. American Journal of Hematology. doi:10.1002/ajh.25855
12. Scott LJ. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs.
2017;77(17):1865-79. https://doi.org/10.007/s40265-017-0829-7.
13. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019
novel coronavirus in Wuhan, China [supplementary appendix appears
online].Lancet2020;395:497506.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31986
264