Mekanisme anti IL-6 menghambat cytokine storm dan peran serta manfaat

kedepannya:

Salah satu yang menjadi masalah pada infeksi SARS-CoV2 saat menyerang
tubuh manusia adalah terjadinya badai sitokin (cytokine storm) pada kasus COVID-
19 yang berat atau kritis, badai sitokin adalah suatu kondisi diproduksinya berbagai
sitokin inflamasi secara masif karena adanya hiperaktivasi sel imun dan respons
inflamasi sistemik yang tidak terkontrol akibat pelepasan sitokin proinflamasi dalam
jumlah besar ( IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10 IL-12, IL-18, IL-33,
TNF-α, dan TGFβ) serta kemokin dalam jumlah besar (CCL2, CCL3, CCL5,
CXCL8, CXCL9, dan CXCL10) yang dapat mengakibatkan terjadinya ARDS, gagal
napas, kegagalan multi organ, bahkan mengakibatkan kematian.1

Sebuah penelitian di China mengatakan bahwa pada kasus COVID-19 yang

berat atau kritis, terdapat hitung limfosit yang lebih rendah, leukosit dan rasio
neutrofil-limfosit yang lebih tinggi, serta persentase monosit, eosinofil, dan basofil
yang lebih rendah. Sitokin proinflamasi yaitu TNF-α, IL-1 dan IL-6 serta IL-8 dan
penanda infeksi seperti prokalsitonin, ferritin dan C-reactive protein juga didapatkan
lebih tinggi pada kasus dengan klinis berat. Sel T helper, T supresor, dan T regulator
ditemukan menurun pada pasien COVID-19 dengan kadar T helper dan T regulator
yang lebih rendah pada kasus berat.2

IL-6 adalah interleukin yang bertindak sebagai sitokin proinflamasi dan miokin
anti-inflamasi, IL-6 dapat berikatan dengan transmembrane IL-6 reseptors (mIL6R)
dan soluble IL-6 receptors (sIL-6R), lalu kompleks yang dihasilkan dapat bergabung
dengan komponen transduksi sinyal gp130 untuk mengaktifkan respons peradangan. 3
Berdasarkan pemahaman tentang kemungkinan kontribusi sindrom badai sitokin
terhadap peningkatan mortalitas pada ARDS terkait COVID-19, blokade IL-6
dianggap bermanfaat, anti IL-6 berperan sebagai penghambat IL-6 dengan cara
menghambat ikatan IL-6 terhadap reseptornya, mencegah aktivasi reseptor IL-6, dan
menghambat atau memblokir sinyal IL-6.4 Anti IL-6 menghambat IL-6 dengan cara
bersaing dalam berikatan dengan reseptornya, sehingga IL-6 tidak bisa berikatan
dengan IL-6R karena reseptornya telah diduduki oleh anti IL-6.4

Anti IL-6 dapat dijadikan intervensi untuk mencegah perkembangan pneumonia

COVID-19 yang dapat mencegah masuknya pasien ke ICU dan mencegah pasien
dilakukannya ventilasi mekanik.6 Pengaturan waktu dalam pemberian terapi anti IL-6
penting untuk efektivitas potensialnya. Anti IL-6 diberikan untuk ARDS pada
COVID-19 dan direkomendasikan bahwa pengobatan harus dipertimbangkan pada
saat awal penyakit mulai parah.6

Perbedaan prol imunologi

antara kasus COVID-19
ringan dengan berat bisa dilihat
dari suatu penelian di
China. Penelian tersebut
mendapatkan hitung limfosit
yang lebih rendah, leukosit dan
rasio neutrol-limfosit
yang lebih nggi, serta
persentase monosit, eosinol,
dan basol yang lebih rendah
pada kasus COVID-19 yang
berat. Sitokin proinamasi yaitu
TNF-α, IL-1 dan IL-6 serta
IL-8 dan penanda infeksi seper
prokalsitonin, ferrin dan
C-reacve protein juga
didapatkan lebih nggi pada
kasus
dengan klinis berat. Sel T helper,
T supresor, dan T regulator
ditemukan menurun pada pasien
COVID-19 dengan
kadar T helper dan T regulator
yang lebih rendah pada
kasus berat.
Diskusi:

Tingginya konsentrasi sitokin telah dilaporkan terdapat pada pasien dengan

COVID-19 yang sakit berat atau kritis, meskipun peran IL-6 dalam memediasi badai
sitokin yang terkait dengan COVID-19 masih belum jelas dan perlu dilakukan
penelitian lebih lanjut. Pada penelitian sebelumnya yang dilakukan pada 41 pasien
COVID-19 di Wuhan mengatakan bahwa tidak didapatkan bukti peningkatan IL-6
antara pasien ICU dan non ICU.7 Namun, studi lain di China melaporkan bahwa
peningkatan ekspresi IL-2R dan IL-6 dalam serum memprediksi keparahan dan
prognosis pasien dengan COVID-19.8

Konsekuensi dari virus yang cepat bereplikasi dan kuatnya respon sitokin
proinflamasi/kemokin proinflamasi akan menginduksi apoptosis sel epitel dan endotel
pada paru. Apoptosis sel endotel dan sel epitel merusak mikrovaskuler paru dan
barrier sel epitel alveolar, lalu menyebabkan kebocoran pembuluh darah dan edema
alveolar, akhirnya menyebabkan hipoksia dalam tubuh. Oleh karena itu, mediator
inflamasi memainkan peran penting dalam patogenesis ARDS.10

ARDS merupakan penyebab utama kematian pada pasien yang terinfeksi

SARS-CoV2, sekarang diketahui bahwa beberapa sitokin proinflamasi (IL-6, IL-8,
IL-1 β, granulocyte macrophage colony-stimulating factor, dan reactive oxygen
species) dan chemokines (seperti CCL2, CCL-5, IFN γ -induced protein 10 (IP-10),
and CCL3) semuanya berkontribusi terhadap terjadinya ARDS.10 Sehingga hal ini
mendukung sudut pandang infeksi SARS-CoV2, titer virus tinggi dan disregulasi dari
respon sitokin/kemokin akan menyebabkan badai sitokin yang disertai dengan
perubahan imunopatologis di paru-paru. Oleh karena itu, memblokir badai sitokin
sangat penting untuk mengurangi kematian pada pasien COVID-19.10

National Health Commission of China merekomendasikan bahwa inhibitor IL-

6, seperti tocilizumab (antibodi monoclonal spesifik) harus dipertimbangkan sebagai
pilihan pengobatan untuk pasien COVID-19 yang parah atau sakit kritis dengan lesi
yang luas pada kedua paru dan yang telah dikonfirmasi adanya peningkatan IL-6. 5
Pada 11 Maret 2020, seorang dokter dari Italia melaporkan bahwa tocilizumab efektif
dalam tiga kasus COVID-19 yang parah di Italia dan pada 14 Maret 2020 tiga dari
enam pasien yang dirawat di Naples telah menunjukkan tanda-tanda perbaikan. 6
Tocilizumab telah dicoba pada 21 pasien COVID-19 kasus berat atau kritis di China
dan digunakan bersamaan dengan lopinavir/ritonavir dan metilprednisolon,
dilaporkan bahwa demam pada semua pasien hilang dalam satu hari setelah
mendapatkan tocilizumab, lalu diikuti dengan perbaikan klinis dan penurunan opacity
lesi paru-paru.4

Menurut Diagnosis and Treatment Protocol of COVID-19 ver 7 China,

tocilizumab diberikan dengan dosis pertama 4-8 mg/kgBB, (rekomendasi dosis
adalah 400 mg) diencerkan dengan saline 0,9% menjadi 100 ml, waktu infus lebih
dari 1 jam. Jika tidak efektif, pemberian dapat diulang 12 jam kemudian dengan dosis
yang sama (tidak lebih dari 2 kali pemberian, dengan dosis tunggal maksimum tidak
lebih dari 800 mg).9

Tetapi saat ini belum ada juga bukti klinis yang dipublikasikan yang
mengevaluasi efektifitas dan keamanan penggunaan anti IL-6 pada pasien COVID-
19, sehingga Indonesian Rheumatology Association (IRA) merekomendasikan
penggunaan tocilizumab pada kasus COVID-19 harus dilakukan pengumpulan data
dan kajian pada pasien COVID-19 yang menerima terapi tocilizumab secara nasional,
dilakukan pemeriksaan skrining pra pemberian dan pasca pemberian tocilizumab dan
evaluasi efek samping secara hati-hati (terutama terhadap risiko reaktivasi TB atau
koinfeksi lain), dilakukan pemberian infus tocilizumab sesuai protokol yang baku,
dan keputusan klinis terkait pemberian tocilizumab pada kasus COVID-19 perlu
didiskusikan dalam tim multidisplin dan perlu kolaborasi dengan dokter spesialis
penyakit dalam atau dokter spesialis penyakit dalam konsultan reumatologi.9
MEKANISME BADAI SITOKIN COVID-19:

Kurangnya IFN tipe 1 pada saluran napas dan sel epitel alveolar  menyebabkan replikasi
virus yang cepat  kemudian virus akan mengaktifkan sistem imun bawaan dan sistem imun
adaptif  menghasilkan pelepasan sejumlah besar sitokin seperti IL-6 dan IL-1β, IL-2, IL-8,
IL-17, G-CSF, GM-CSF, IP10, MCP1,dan TNF  peran faktor-faktor proinflamasi ini
menyebabkan permeabilitas pembuluh darah meningkat  sejumlah besar cairan dan sel
darah masuk ke dalam alveoli  mengakibatkan dispnea dan bahkan kegagalan pernapasan.

Oleh karena tingginya kadar sitokin pro-inflamasi, sebagian pasien COVID-19 akan jatuh
dalam stadium paling berat, yang bermanifestasi sebagai sindrom hiperinflamasi sistemik
ekstra-paru. Pada stadium ini penanda inflamasi sistemik terlihat sangat tinggi. Oleh karena
itu, memblokir badai sitokin sangat penting untuk mengurangi tingkat kematian COVID-19 .

DAFRAR PUSTAKA

1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of

patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet.
2020;395(10223):497-506.
2. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of
immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect
Dis. 2020; published online March 12. DOI: 10.1093/ cid/ciaa248.
3. Le, R. Q. et al. FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of
Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening
Cytokine Release Syndrome. Oncologist, 23, 943–947
(2018). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6156173/
4. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, et al. Effective Treatment of
Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. chinaXiv. 2020; published
online March 5. DOI: 10.12074/202003.00026
5. National Health Commission, National Administration of Traditional Chinese
Medicine. Diagnosis and treatment protocol for novel coronavirus pneumonia
(Trial Version 7). Chin Med J 2020;133. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-
6999.2020.0027.
6. Michot, J.-M. et al. Tocilizumab, an anti-IL6 receptor antibody, to treat
Covid-19-related respiratory failure: a case report. Ann Oncol.
(2020). https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36387-
0/pdf
7. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of
adult inpatients with COVID19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study
[supplementary appendix appears online]. Lancet. E-pub Date: [published
online ahead of print] March 2020. DOI # 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171076 2.
8. Chen L, Liu HG, Liu W, Liu J, Liu K, Shang J, et al. [Analysis of clinical
features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua
Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020;43:E005
9. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019
novel coronavirus in Wuhan, China [supplementary appendix appears
online].Lancet2020;395:497506.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31986
264
10. Ye, Q., Wang, B., & Mao, J. (2020). Cytokine Storm in COVID-19 and
Treatment. The Journal of Infection. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.037
11.
 Masukan dr radiyati dan dr reagan:
1. pendahuluan kurang runut dan sistematis
2. pendahuluan banyak diulang2  peran IL-6, blockade reseptor, sitokin
disinggung diakhir pdhl diawal sdh ada
3. pendahuluan perlu ditajamkan
 cerita dulu covid-19 ini dari sekian %, berapa banyak org yg
mengalami covid-19 yang berat dan terdapat badai sitokin, berapa yg
meninggal  kasih data
 patofisiologi secara ringkas
 masukkan mengenai : terdapat penelitian ttg pemberian anti IL-6 yg
bermanfaat pada covid-19 yg berat dan badai sitokin yg terjadi yg dpt
menurunkan risiko kematian
4. peran interleukin-6 pada badai sitokin akibat covid-19 berat
 dimulai dengan bagaimana dan mengapa orang itu menjadi kasus
berat? (komorbid)  ada 3 faktor yang dpt menyebabkan kasus covid-
19 menjadi berat:
1) faktor host: host dengan system imun tidak adekuat
(imunocompromise)  host dengan komorbid, host dengan
kondisi psikis yg berat
2) faktor virulensi: faktor virulensi kumannya tinggi, jumlah
kuman/virus disuatu lingkungan yg sangat banyak  misalnya
org yg melakukan intubasi sehingga semua kuman keluar dan
jumlah kuman di ruangan itu akan sangat tinggi  risiko
dokter yg melakukan tindakan intubasi sgt tinggi utk
mengalami covid-19 apabila tanpa APD yg lengkap
3) faktor virus: virus yg bermutasi  jenis RNA dan DNA virus
berbeda dgn jenis RNA virus yg ditemukan sebelumnya.
 4) Faktor lingkungan: misalnya batuk yg mengandung
kuman/virus di ruangan kecil  menyebabkan penularan
diruangan tersebut

5. Jelaskan badai sitokin yg terjadi pada covid-19 berat

 Bagaimana kuman menyebabkan virulensinya tinggi  sehingga
menyebabkan terjadinya kasus berat? Karena tidak semua org
memberikan respon yg sama  bagaimana modelnya?
 Pada keadaan imunitas yg rendah, virus dibuh sekali tidak mempan 
maka tubuh akan berusaha mengeluarkan virusnya (makrofag yg
mengeluarkan sitokin secara terus menerus)  sitokin menjadi banyak
sekali  menyebabkan sel-sel menjadi apoptopis, nekrosis  terjadi
kerusakan dan apoptosis sel epitel saluran napas  terbentuk sekret yg
banyak  terjadi penimbunan sekret yg banyak  terjadi ARDS.
Pada alveoli, akibat terjadinya penghancuran yg terus menerus 
terjadi fibrosis. Lalu terjadi penghancuran ditempat yg penting,
misalnya di ginjal dan hepar  terjadi gangguan fungsi ginjal dan
gangguan fungsi hepar.

6. peran anti IL-6 pada covid-19 berat

 mekanisme kerja anti IL-6 dijelaskan rinci (bagaimana anti IL-6
menghambat peradangan)?  IL-6 ini dianggap sebagai salah satu
biang kerok yg dapat merangsang sitokin-sitokin yg lain. Terjadi
ikatan antara IL-6 dan anti IL-6  tidak bisa merangsang makrofag
utk mengekspresikan sitokin lagi.
 Tatalaksana yg lain tetap diberikan. Misal ada ARDS  tatalaksana
ABC. Obat antivirus tetap diberikan.
 Anti IL-6 ini merupakan suplementasi (tambahan) dari protokol
pengobatan covid-19 agar kondisi pasien menjadi lebih baik.
  Indikasi pemberian anti IL-6  pada pasien covid-19 yg berat dan di
beberapa literature disebutkan sangat baik diberikan pada pasien
dengan pemasangan ventilator < 24 jam  karena apabila pd pasien
dgn pemasangan ventilator > 24 jam akan mengakibatkan
prognosisnya jd jelek
 Kontraindikasi  kontraindikasi mutlak: tidak ada. Tetapi
kontraindikasi relatif: tidak boleh diberikan pada kondisi sepsis
(karena jalur inflamasinya berbeda) dan pasien dgn infeksi lain.
 Tambahkan efikasi  penelitian di Wuhan dan Italia, ada beberapa
pasien mengalami perbaikan setelah mendapatkan anti IL-6 (lihat di
IRA)
 Dosis dan cara pemberian
 Prasayartnya apa?
 Efek samping
7. diskusi
8. kesimpulan