West syndrome

The association of infantile spasms (IS) and hypsarrhythmia constitutes a characteristic

epileptic encephalopathy in infancy. It is really difficult to categorize the different drug trials

performed in these patients, and practically all AED have been tried. However, the two accepted

alternatives are now ACTH or steroids and vigabatrin (VGB).

Hubungan kekejangan infantil (IS) dan hypsarrhythmia merupakan karakteristik

ensefalopati epilepsi pada masa bayi. Sangat sulit untuk mengkategorikan uji coba obat yang

berbeda yang dilakukan pada pasien ini, dan hampir semua AED telah dicoba. Namun, dua

alternatif yang diterima sekarang ACTH atau steroid dan vigabatrin (VGB).

A clear demonstration of superiority of high doses natural ACTH over prednisone was

provided in the nineties (Baram et al., 1996). In the same year, a comparison between VGB and

ACTH was published (Vigevano & Cilio, 1997) and a randomized trial comparing VGB and

hydrocortisone in IS ascertained the superiority of VGB in children with tuberous sclerosis

(Chiron et al., 1997).

Sebuah demonstrasi yang jelas tentang keunggulan ACTH alami dosis tinggi di atas

prednison diberikan pada tahun sembilan puluhan (Baram et al., 1996). Pada tahun yang sama,

perbandingan antara VGB dan ACTH diterbitkan (Vigevano & Cilio, 1997) dan uji coba acak

yang membandingkan VGB dan hidrokortison dalam IS memastikan keunggulan VGB pada

anak-anak dengan sklerosis tuberosa (Chiron et al., 1997).

In 2000, one of us reported a multicenter prospective open study of VGB as first choice

drug in the treatment of 116 children with West syndrome. Followed up for 17–40 months,
patients became seizurefree in 61.8% of cryptogenic cases and 29.5% of symptomatic cases. All

seizure-free cryptogenic cases showed normal neuropsychologic development. The most

effective dose of VGB was 150 mg/kg/day (Fejerman et al., 2000a).

Pada tahun 2000, salah satu dari kami melaporkan studi prospektif multicenter terbuka

VGB sebagai obat pilihan pertama dalam pengobatan 116 anak-anak dengan sindrom West.

Diikuti selama 17-40 bulan, pasien menjadi bebas kejang pada 61,8% kasus kriptogenik dan

29,5% kasus simptomatik. Semua kasus kriptogenik bebas kejang menunjukkan perkembangan

neuropsikologis normal. Dosis VGB yang paling efektif adalah 150 mg / kg / hari (Fejerman et

al., 2000a).

Later came the time of consensus on therapeutic trials (Osborne & Lux, 2001; Mackay et

al., 2004; Pellock et al., 2010). In the US consensus report it is stated that at this time “ACTH

and vigabatrin are the only drugs with proven efficacy to suppress clinical spasms and the

hypsarrhythmic EEG”. Interestingly, one of the letters to the editor in the same issue of epilepsia

stresses the difference in therapeutic responses in relation to etiologies and opens the spectrum of

durations of treatment comparing patients with Down syndrome, periventricular leukomalacia, or

cryptogenic West syndrome (Dulac et al., 2010).

Kemudian datang waktu konsensus pada percobaan terapi (Osborne & Lux, 2001;

Mackay et al., 2004; Pellock et al., 2010). Dalam laporan konsensus AS disebutkan bahwa saat

ini “ACTH dan vigabatrin adalah satu-satunya obat dengan khasiat terbukti untuk menekan

kejang klinis dan EEG hypsarrhythmic”. Menariknya, salah satu surat kepada editor dalam

masalah epilepsi yang sama menekankan perbedaan dalam respons terapeutik dalam kaitannya

dengan etiologi dan membuka spektrum durasi pengobatan yang membandingkan pasien dengan
sindrom Down, leukomalacia periventricular, atau sindrom kriptogenik Barat (Dulac et al. .,

2010).
 Introduction

infantile spasms (IS) syndrome is an age-dependent epileptic syndrome, characterized by

epileptic spasms and chaotic EEG abnormalities, frequently associated with modification of
behavior or cognitive decline. The diagnosis of IS syndrome is often preferred when the EEG
does not show the classical picture of hypsarrhythmia. However, the diagnosis of West syndrome
is customarily used when onset of IS is in the first years of life. The term West syndrome is still
recommended in the 2010 classification of the ILAE (Berg et al., 2010). Actually IS syndrome
and West syndrome are synonymous as each differentiation is often artificial and useless (Lux &
Osborne, 2004). Epileptic spasm is the type of seizure which characterize IS syndrome and West
syndrome. Epileptic spasms were not mentioned as types of seizures in 1981 (Commission on
Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1981) and 1989
classification (Commission on Classification and Terminology of the International League
Against Epilepsy, 1989) in which they were considered as integral part of West syndrome. They
were classified as generalized seizures and named “spasms” in the 2001 classification (Engel,
2001), then “epileptic spasms” in the 2006 classification (Engel, 2006), in which they were
recognized as a distinctive type of seizure. In the 2010 classification, epileptic spasms were
confirmed as a type of seizure, defined as unknown if generalized or partial (Berg et al., 2010).
infantile spasms (IS) syndrome adalah sindrom epileptik yang bergantung pada usia,
ditandai dengan spasme epileptik dan kelainan EEG yang kacau, sering dikaitkan dengan
modifikasi perilaku atau penurunan kognitif. Diagnosis sindrom IS sering lebih disukai ketika
EEG tidak menunjukkan gambaran klasik dari hypsarrhythmia. Namun, diagnosis sindrom Barat
biasanya digunakan ketika timbulnya IS pada tahun-tahun pertama kehidupan. Istilah sindrom
Barat masih direkomendasikan dalam klasifikasi ILAE 2010 (Berg et al., 2010). Sebenarnya IS
sindrom dan sindrom Barat identik karena setiap diferensiasi sering dibuat-buat dan tidak
berguna (Lux & Osborne, 2004). Kejang epileptik adalah jenis kejang yang menjadi ciri sindrom
IS dan sindrom Barat. Kejang epilepsi tidak disebut sebagai jenis kejang pada tahun 1981
(Komisi Klasifikasi dan Terminologi Liga Internasional Melawan Epilepsi, 1981) dan klasifikasi
1989 (Komisi Klasifikasi dan Terminologi Liga Internasional Melawan Epilepsi, 1989) di mana
mereka dianggap sebagai kejang. bagian integral dari sindrom Barat. Mereka diklasifikasikan
sebagai kejang umum dan dinamai "kejang" dalam klasifikasi 2001 (Engel, 2001), kemudian
"kejang epilepsi" dalam klasifikasi 2006 (Engel, 2006), di mana mereka diakui sebagai jenis
kejang yang khas. Dalam klasifikasi 2010, kejang epileptik dikonfirmasi sebagai jenis kejang,
didefinisikan sebagai tidak diketahui jika digeneralisasi atau parsial (Berg et al., 2010).

Epileptic spasms historically belong to West syndrome. It was recognized as a distinctive

age-dependent epileptic syndrome in the late 1950s and included in the first classification of
epilepsies and epileptic syndromes in 1989 (Commission on Classification and Terminology of
the International League Against Epilepsy, 1989). However, in the last decade many papers
regarding IS and West syndrome have been published supporting the idea that they are
extraordinarily heterogeneous syndromes according to etiology and evolution, ranging from the
normal child with only genetic predisposition (Specchio et al., 2010) to severe epileptic
encephalopathy due to metabolic or genetic disorders (Mei et al., 2010; El Sabbagh et al., 2010).
Kejang epilepsi secara historis termasuk sindrom Barat. Itu diakui sebagai sindrom
epilepsi yang bergantung pada usia pada akhir 1950-an dan termasuk dalam klasifikasi pertama
epilepsi dan sindrom epilepsi pada 1989 (Komisi Klasifikasi dan Terminologi Liga Internasional
Melawan Epilepsi, 1989). Namun, dalam dekade terakhir banyak makalah tentang IS dan
sindrom Barat telah diterbitkan mendukung gagasan bahwa mereka adalah sindrom yang sangat
heterogen menurut etiologi dan evolusi, mulai dari anak normal dengan hanya kecenderungan
genetik (Specchio et al., 2010) hingga parah. ensefalopati epileptik karena gangguan
metabolisme atau genetik (Mei et al., 2010; El Sabbagh et al., 2010).

After describing the essential clinical and EEG picture of the IS syndrome, and its
heterogeneous etiology, we will highlight the new neurodiagnostic and therapeutic options.
Setelah menggambarkan gambaran klinis dan EEG penting dari sindrom IS, dan
etiologinya yang heterogen, kami akan menyoroti opsi neurodiagnostik dan terapeutik baru.

General features
The incidence of IS syndrome ranges between 2.9 (Trevathan et al., 1999) and 4.3
(Riikonen, 2001) per 10,000 live births. Despite the increasing number of preterm or extremely
low-birth-weight infants in the last decade, the incidence has not changed during the past 30
years (Riikonen, 2001). The age of onset of epileptic spasms peaks between 3 and 9 months. An
earlier beginning and a later onset have been reported, usually associated with a symptomatic
etiology. Genetic, metabolic or diffuse cerebral malformative etiology have been described
mainly for the early onset forms of IS, and focal cortical malformations or a cryptogenic etiology
for the late onset form of IS (Mei et al., 2010; El Sabbagh et al., 2010; Auvin et al., 2010;
Eisermann et al., 2006).
Insiden sindrom IS berkisar antara 2,9 (Trevathan et al., 1999) dan 4,3 (Riikonen, 2001)
per 10.000 kelahiran hidup. Meskipun peningkatan jumlah bayi prematur atau berat badan sangat
rendah dalam dekade terakhir, kejadiannya tidak berubah selama 30 tahun terakhir (Riikonen,
2001). Usia timbulnya kejang epilepsi memuncak antara 3 dan 9 bulan. Awal yang lebih awal
dan yang lebih awal telah dilaporkan, biasanya dikaitkan dengan etiologi simptomatik. Etiologi
malformatif serebral metabolik atau difus telah dideskripsikan terutama untuk bentuk onset awal
IS, dan malformasi kortikal fokal atau etiologi kriptogenik untuk bentuk onset lambat IS (Mei et
al., 2010; El Sabbagh et al. 2010 ; Auvin et al., 2010; Eisermann et al., 2006).

Clinical and EEG features of epileptic spasms

Clinical semiology of epileptic spasms

Epileptic spasms are sudden and brief contractions of axial (neck and trunk) and proximal
limb muscles. A variety of pattern of muscle contraction can be observed, ranging from the
typical rhombus appearance (Fusco & Vigevano, 1993) to a more prolonged tonic contraction.
Epileptic spasms may involve flexor or extensor muscles, and both patterns can be present in the
same child depending on whether on the child is sitting or in a supine position. Actually,
epileptic spasms manifest with a very rough pattern, affecting poorly specialized muscles, mainly
axial or bilaterally proximal. Differing from motor seizures that are derived from specialized
cerebral cortical motor areas, signs such as head or eyes deviation, one side facial or limb, hand
or foot contractions, are rarely observed during the epileptic spasm. When present, they suggest a
contralateral cerebral cortical involvement, often on the side of an underlying pathogenetic
lesion. The bilateral proximal and axial muscles involvement in epileptic spasms, the difficulty
in finding a cerebral cortical representation of the muscles involved, the association with poorly
defined EEG counterpart, as described below, have been considered inadequate knowledge to
classify the epileptic spasm as a partial or generalized seizure. Thus, in the last ILAE
classification, it has been defined as a seizure unknown if partial or generalized (Berg et al.,
2010).
 Kejang epileptik adalah kontraksi mendadak dan singkat dari otot aksial (leher dan
batang) dan anggota gerak proksimal. Berbagai pola kontraksi otot dapat diamati, mulai dari
penampilan belah ketupat yang khas (Fusco & Vigevano, 1993) hingga kontraksi tonik yang
lebih lama. Kejang epileptik dapat melibatkan otot fleksor atau ekstensor, dan kedua pola
tersebut dapat terjadi pada anak yang sama tergantung pada apakah anak duduk atau dalam posisi
terlentang. Sebenarnya, kejang epilepsi bermanifestasi dengan pola yang sangat kasar,
memengaruhi otot yang tidak terspesialisasi, terutama aksial atau proksimal bilateral. Berbeda
dengan kejang motorik yang berasal dari daerah motorik kortikal serebral khusus, tanda-tanda
seperti deviasi kepala atau mata, kontraksi satu sisi wajah atau anggota gerak, kontraksi tangan
atau kaki, jarang diamati selama kejang epilepsi. Ketika ada, mereka menyarankan keterlibatan
kortikal serebral kontralateral, sering pada sisi lesi patogenetik yang mendasarinya. Keterlibatan
otot proksimal dan aksial bilateral dalam spasme epileptik, kesulitan dalam menemukan
representasi kortikal serebral dari otot-otot yang terlibat, hubungan dengan rekan EEG yang
tidak jelas, seperti yang dijelaskan di bawah ini, telah dianggap sebagai pengetahuan yang tidak
memadai untuk mengklasifikasikan kejang epilepsi sebagai sebagian atau kejang umum. Dengan
demikian, dalam klasifikasi ILAE terakhir, telah didefinisikan sebagai kejang tidak diketahui jika
parsial atau digeneralisasi (Berg et al., 2010).

Epileptic spasms usually occur in cluster, mainly on awakening or during transition from
slow NREM sleep to REM sleep (Plouin et al., 1987). A cluster is characterized by many spasms
at different intensity, usually mild at the onset and the end, and of major intensity in the middle
part of the cluster. In different children or in different clusters in the same child, the intensity of
muscle contraction and the amount of muscle groups involved, can vary significantly. Epileptic
spasms may be subtle and consist of upward eye deviation or slight shoulder elevation only,
isolated or in cluster.
Kejang epileptik biasanya terjadi dalam kelompok, terutama saat bangun atau selama
transisi dari tidur NREM lambat ke tidur REM (Plouin et al., 1987). Sebuah cluster ditandai oleh
banyak kejang pada intensitas yang berbeda, biasanya ringan pada awal dan akhir, dan intensitas
utama di bagian tengah cluster. Pada anak yang berbeda atau dalam kelompok berbeda pada anak
yang sama, intensitas kontraksi otot dan jumlah kelompok otot yang terlibat, dapat bervariasi
secara signifikan. Kejang epileptik mungkin halus dan terdiri atas penyimpangan mata ke atas
atau sedikit peningkatan bahu, terisolasi atau berkelompok.

The length of muscle contraction may also varies: most epileptic spasms are
characterized by a phasic contraction, polymyographically with rhombus or half-rhombus
appearance, lasting 1 to 2 seconds (Figure 1A and B). Other may have the same initial phasic
component, followed by a less intense but more sustained tonic contraction of variable duration,
lasting up to 10 seconds. In this case the event should be named spasm-tonic seizure (Figure 1C).
Epileptic spasms are usually symmetric, but a variety of asymmetric or focal signs can be
observed during the event. Asymmetric epileptic spasms are easily recognizable by one side
flexor and other side extensor contraction and usually the EEG counterpart is also asymmetric.
Asymmetric spasms can be asynchronous, one side contracting earlier than the other.
Asymmetric and asynchronous spasms, usually, imply an asymmetry in the function of the two
hemispheres and often bilateral asymmetric lesions (Fusco & Vigevano, 1993). The presence of
focal signs during the epileptic spasm is a further element which suggests a symptomatic
etiology. Signs such as one side eye deviation and one side hand fist during the spasm are
suggestive elements of a contralateral cerebral cortical lesion.
Panjang kontraksi otot juga bervariasi: kebanyakan kejang epileptik ditandai oleh
kontraksi fasik, secara polimyografis dengan penampilan belah ketupat atau setengah belah
ketupat, yang berlangsung 1 hingga 2 detik (Gambar 1A dan B). Lainnya mungkin memiliki
komponen fasa awal yang sama, diikuti oleh kontraksi tonik yang kurang intens tetapi lebih
berkelanjutan dari durasi variabel, yang berlangsung hingga 10 detik. Dalam hal ini peristiwa
tersebut harus dinamai kejang kejang-tonik (Gambar 1C). Kejang epileptik biasanya simetris,
tetapi berbagai tanda asimetris atau fokal dapat diamati selama acara. Kejang epileptik asimetris
mudah dikenali oleh satu sisi fleksor dan kontraksi ekstensor sisi lain dan biasanya pasangan
EEG juga asimetris. Kejang asimetris dapat asinkron, satu sisi berkontraksi lebih awal dari yang
lain. Kejang asimetris dan asinkron, biasanya, menyiratkan asimetri dalam fungsi dua belahan
dan sering lesi asimetris bilateral (Fusco & Vigevano, 1993). Kehadiran tanda-tanda fokus
selama kejang epilepsi adalah elemen lebih lanjut yang menunjukkan etiologi simtomatik.
Tanda-tanda seperti deviasi mata satu sisi dan kepalan tangan satu sisi selama kejang adalah
elemen sugestif dari lesi kortikal serebral kontralateral.
 However, EMG recordings of different muscle groups during an epileptic spasms, usually
shows a more complex picture of what one might expect (Bisulli et al., 2002). A large latency
variability in different muscle groups and the pattern of activation, which is not clear either
rostrocaudal nor propriospinal, suggests an important participation of subcortical structures,
while the stereotyped clinical manifestation could suggest involvement of central pattern
generators (Bisulli et al., 2002).
Namun, rekaman EMG dari kelompok otot yang berbeda selama kejang epilepsi,
biasanya menunjukkan gambaran yang lebih kompleks tentang apa yang mungkin diharapkan
seseorang (Bisulli et al., 2002). Variabilitas latensi yang besar pada kelompok otot yang berbeda
dan pola aktivasi, yang tidak jelas baik rostrocaudal maupun propriospinal, menunjukkan
partisipasi penting dari struktur subkortikal, sedangkan manifestasi klinis stereotip dapat
menunjukkan keterlibatan generator pola sentral (Bisulli et al., 2002 ).

Ictal EEG
Nowadays, we can assume that most of the ictal EEG of epileptic spasms will show high
amplitude slow waves (Fusco &Vigevano, 1993; Haga et al., 1995), which is usually diffuse.
The diffuse slow waves may show a predominance over one hemisphere, depending on the
functional balance of the two sides of the brain (Figure 2A and B). A brief beta activity, called
spindle-like (Fusco & Vigevano, 1993), fast (Panzica et al., 1999) or very fast rhythmic
(Kobayashi et al., 2004) activity, has also been described as EEG counterpart of epileptic
spasms. These beta activity are variably associated with the high amplitude slow waves. Fast
activity usually precedes and then superimposes on the slow waves, at least in its ascending part
(Figure 2C). Fast activity can be focal or diffuse, independently of the etiology. Focal fast
activity during stereo-EEG suggests an underling epileptogenic lesion and focal cortical
dysplasia. Most of the reports published in the second part of the last century, starting with the
masterpiece by Kellaway et al. (1979), describe the EEG counterpart of the epileptic spasms as
variable, characterized by more than ten different ictal pattern, (high voltage slow wave, sharp
wave, voltage attenuation and so on). When looking only at motor epileptic spasms, the same
authors found mostly high voltage generalized slow-wave transients. The lack of simultaneous
ictal clinical, polymyographic and EEG recordings of epileptic spasms in most of the published
papers, can be the reason why there are so many different interpretations. It is difficult to
correlate the EEG and associated clinical phenomenon, if the ictal epileptic spasm is not
myographically recorded. Even though beta activities appear simultaneous with diffuse high
voltage slow waves, it does not exclude the possibility that low voltage fast activities may have a
role in triggering the epileptic spasm. Panzica et al., in 1999 reported that autoregressive analysis
of the 500 ms EEG epochs preceding spasm onset revealed, in 13 of the 18 studied cases, the
presence of a short discharge of fast activity, restricted to a narrow frequency band (17.5 ± 2.1
Hz). The fast discharge had rather low inter-hemispheric coherence values and asymmetric
amplitude on homologous EEG derivations, with a rather long inter-hemispheric time difference
(more than 10 ms). The asymmetric EEG pattern and the long inter-hemispheric time difference,
led the authors to hypothesize a localized cortical origin of the more diffuse ictal discharge
associated with the epileptic spasm. Moreover in a following paper, the same authors
demonstrated the consistency between the side of earliest appearance of EEG fast activity and
the side of focal epileptiform EEG discharges, occurring in 10 of those patients, during the
follow-up (Panzica et al., 2006). The authors made the reasonable assumption, among others,
that epileptic spasms could result from the activation of an archaic brainstem circuit by unilateral
cortical descending input (Avanzini et al., 2007). The similarity of epileptic spasms with a startle
reaction (Koch, 1999) or Moro reflex (Gobbi et al., 1987), already known as a brainstem
phenomenon, supports this hypothesis (Avanzini et al., 2007). Epileptic spasms can be
associated with a partial seizure in a single ictal event (Pachatz et al., 2003). Different seizure
patterns, regarding temporal association of the two phenomena, have been described: partial
seizures followed by epileptic spasms or appearing during a cluster of epileptic spasms without
interrupting the cluster (Figure 3). This association of partial seizures and epileptic spasms as a
single ictal event can be related to different etiologies and should not be considered distinctive
for cortical malformations or severe brain damage.
Saat ini, kita dapat mengasumsikan bahwa sebagian besar EEG iktal dari kejang epilepsi
akan menunjukkan gelombang lambat amplitudo tinggi (Fusco & Vigevano, 1993; Haga et al.,
1995), yang biasanya berdifusi. Gelombang lambat difus mungkin menunjukkan dominasi lebih
dari satu belahan otak, tergantung pada keseimbangan fungsional kedua sisi otak (Gambar 2A
dan B). Aktivitas beta singkat, yang disebut spindle-like (Fusco & Vigevano, 1993), fast
(Panzica et al., 1999) atau aktivitas berirama sangat cepat (Kobayashi et al., 2004), juga telah
digambarkan sebagai EEG counterpart dari epileptic spasms . Aktivitas beta ini sangat terkait
dengan gelombang lambat amplitudo tinggi. Aktivitas cepat biasanya mendahului dan kemudian
menempatkan pada gelombang lambat, setidaknya di bagian yang naik (Gambar 2C). Aktivitas
cepat dapat menjadi fokus atau difus, terlepas dari etiologi. Aktivitas cepat fokus selama stereo-
EEG menunjukkan lesi epileptogenik yang mendasarinya dan displasia kortikal fokal. Sebagian
besar laporan yang diterbitkan di bagian kedua abad terakhir, dimulai dengan karya agung oleh
Kellaway et al. (1979), menggambarkan padanan EEG dari spasme epileptik sebagai variabel,
ditandai oleh lebih dari sepuluh pola iktal yang berbeda, (gelombang lambat tegangan tinggi,
gelombang tajam, redaman tegangan dan sebagainya). Ketika hanya melihat kejang epilepsi
motorik, penulis yang sama menemukan sebagian besar transien gelombang lambat umum
tegangan tinggi. Kurangnya rekaman klinis simultan, polimyografi dan EEG dari kejang epilepsi
di sebagian besar makalah yang diterbitkan, dapat menjadi alasan mengapa ada begitu banyak
interpretasi yang berbeda. Sulit untuk mengkorelasikan EEG dan fenomena klinis terkait, jika
kejang epilepsi iktal tidak dicatat secara miografis. Meskipun aktivitas beta muncul secara
simultan dengan gelombang lambat bertegangan tinggi yang difus, itu tidak mengecualikan
kemungkinan bahwa aktivitas cepat tegangan rendah mungkin memiliki peran dalam memicu
kejang epilepsi. Panzica et al., Pada tahun 1999 melaporkan bahwa analisis autoregresif dari
zaman EEG 500 ms sebelum onset kejang mengungkapkan, pada 13 dari 18 kasus yang diteliti,
adanya pelepasan pendek dari aktivitas cepat, terbatas pada pita frekuensi sempit (17,5 ± 2,1 Hz).
Debit cepat memiliki nilai koherensi antar hemisfer yang agak rendah dan amplitudo asimetris
pada derivasi EEG homolog, dengan perbedaan waktu antar hemisfer yang agak panjang (lebih
dari 10 ms). Pola EEG asimetris dan perbedaan waktu antar-hemispherik yang panjang, membuat
para penulis berhipotesis tentang asal kortikal terlokalisir dari pengeluaran iktal yang lebih difus
yang berhubungan dengan kejang epilepsi. Selain itu dalam makalah berikut, penulis yang sama
menunjukkan konsistensi antara sisi penampilan awal aktivitas cepat EEG dan sisi pelepasan
EEG epileptiform fokal, terjadi pada 10 pasien tersebut, selama masa tindak lanjut (Panzica et
al., 2006 ). Para penulis membuat asumsi yang masuk akal, antara lain, bahwa kejang epilepsi
dapat dihasilkan dari aktivasi sirkuit batang otak kuno dengan input turun kortikal unilateral
(Avanzini et al., 2007). Kesamaan dari kejang epileptik dengan reaksi mengejutkan (Koch, 1999)
atau refleks Moro (Gobbi et al., 1987), yang sudah dikenal sebagai fenomena batang otak,
mendukung hipotesis ini (Avanzini et al., 2007). Kejang epileptik dapat dikaitkan dengan kejang
parsial dalam peristiwa iktal tunggal (Pachatz et al., 2003). Pola kejang yang berbeda, mengenai
hubungan temporal dari dua fenomena, telah dijelaskan: kejang parsial diikuti oleh kejang
epilepsi atau muncul selama sekelompok kejang epilepsi tanpa mengganggu kluster (Gambar 3).
Asosiasi kejang parsial dan kejang epilepsi sebagai peristiwa iktal tunggal dapat dikaitkan
dengan etiologi yang berbeda dan tidak boleh dianggap khas untuk malformasi kortikal atau
kerusakan otak yang parah.

Interictal
EEG

When epileptic
spasms appear in the first year
of life, they are usually associated with EEG hypsarrhythmia. EEG hypsarrhythmia is a chaotic
cerebral activity, characterized by asynchronous, arrhythmic, high-voltage slow-waves variably
intermingled with multifocal spikes. Hypsarrhythmia is the most common EEG pattern
associated with epileptic spasms in the first year of life. At this age, epileptic spasms,
hypsarrhythmia and developmental regression or stagnation, are the three elements which
characterize IS and West syndrome. The main feature of hypsarrhythmia is the presence of very
high voltage slow activity, which appears diffuse or with some unilateral predominance, variably
associated with diffuse or multifocal spikes.
Ketika kejang epileptik muncul pada tahun pertama kehidupan, mereka biasanya
dikaitkan dengan EEG hypsarrhythmia. EEG hypsarrhythmia adalah aktivitas otak yang kacau,
ditandai oleh asinkron, aritmia, gelombang lambat bertegangan tinggi yang secara bervariasi
bercampur dengan paku multifokal. Hypsarrhythmia adalah pola EEG paling umum yang terkait
dengan kejang epilepsi pada tahun pertama kehidupan. Pada usia ini, kejang epileptik,
hypsarrhythmia dan regresi atau stagnasi perkembangan, adalah tiga elemen yang menjadi ciri IS
dan sindrom Barat. Ciri utama hypsarrhythmia adalah adanya aktivitas lambat dengan voltase
sangat tinggi, yang nampak menyebar atau dengan dominasi unilateral, yang secara bervariasi
terkait dengan paku difus atau multifokal.

Hypsarrhythmia is usually a wakefulness pattern (Figure 4A). During NREM sleep, EEG
abnormalities break up into diffuse irregular arrhythmic spike-wave discharges, lasting 1–3
seconds, which alternate with a lower theta-beta activity, delineating a typical paroxysmal
alternating pattern (Figure 4B). At times, a pattern of multifocal random attenuation can be
observed, especially in symptomatic cases. During REM sleep the EEG pattern is very similar to
what is observed during wakefulness. Many variant patterns of hypsarrhythmia have been
described. Asymmetric hypsarrhythmia is one in which the true hypsarrythmic pattern is
observed mostly over one hemisphere or completely lateralized (Watanabe et al., 1993) (Figure
4C and D), Hypsarrhythmia can have a predominance of focal slow activity (Parmeggiani et al.,
1990) or have persisting focal spikes, especially during REM sleep (Figure 4E and F). All these
variants are suggestive of symptomatic etiology. However, in many cases focal epileptiform
abnormalities show a predominance over the posterior areas regardless of the region of the
underlying lesion (Oka et al., 2004) and even in the idiopathic cases (Figure 4A). More than
focal spikes on the interictal EEG, the localization of spikes on the interspasms EEG interval has
been found to coincide with the underlying focal cortical lesion, as shown by MRI, or with the
focus of associated partial seizures (Oka et al., 2004).
 Hypsarrhythmia biasanya merupakan pola terjaga (Gambar 4A). Selama tidur NREM,
kelainan EEG pecah menjadi pelepasan gelombang lonjakan aritmia tidak teratur yang tidak
teratur, berlangsung 1-3 detik, yang bergantian dengan aktivitas beta-beta yang lebih rendah,
menggambarkan pola paroksismal yang khas (Gambar 4B). Kadang-kadang, pola atenuasi acak
multifokal dapat diamati, terutama dalam kasus simtomatik. Selama tidur REM pola EEG sangat
mirip dengan apa yang diamati selama terjaga. Banyak varian pola hypsarrhythmia telah
dijelaskan. Asymmetric hypsarrhythmia adalah salah satu di mana pola hypsarrythmic yang
sebenarnya diamati sebagian besar di satu belahan otak atau benar-benar lateralized (Watanabe et
al., 1993) (Gambar 4C dan D), Hypsarrhythmia dapat memiliki dominasi aktivitas lambat fokus
(Parmeggiani et al., 1990 ) atau memiliki lonjakan fokus yang menetap, terutama selama tidur
REM (Gambar 4E dan F). Semua varian ini menunjukkan etiologi simptomatik. Namun, dalam
banyak kasus kelainan epileptiformis fokal menunjukkan dominasi atas daerah posterior terlepas
dari daerah lesi yang mendasarinya (Oka et al., 2004) dan bahkan dalam kasus idiopatik (Gambar
4A). Lebih dari paku fokus pada EEG interiktal, lokalisasi paku pada interspasme EEG interval
telah ditemukan bertepatan dengan lesi kortikal fokal yang mendasarinya, seperti yang
ditunjukkan oleh MRI, atau dengan fokus kejang parsial terkait (Oka et al., 2004 ).

Some authors wonder if hypsarrhythmia is an interictal or ictal pattern (Lux, 2007). The
severe disturbance of cerebral activity, as shown by the EEG, certainly interferes with behavior
and cognition, so much so that West syndrome has been included in the ILAE classification
under epileptic encephalopathies. Epileptic encephalopathies are conditions in which seizures
and/or epileptiform abnormalities per se are believed to determine stagnation, regression or
motor deficit (Dulac, 2001). Defining hypsarrhythmia as an ictal pattern is somehow simplistic,
as hypsarrhythmia is a more chronic and profound dysfunction than a seizure or a status
epilepticus.
Beberapa penulis bertanya-tanya apakah hypsarrhythmia adalah pola interictal atau iktal
(Lux, 2007). Gangguan parah aktivitas otak, seperti yang diperlihatkan oleh EEG, tentu saja
mengganggu perilaku dan kognisi, sedemikian rupa sehingga sindrom Barat telah dimasukkan
dalam klasifikasi ILAE di bawah ensefalopati epilepsi. Ensefalopati epileptik adalah kondisi di
mana kejang dan / atau kelainan epileptiformis per se diyakini menentukan stagnasi, regresi atau
defisit motorik (Dulac, 2001). Mendefinisikan hypsarrhythmia sebagai pola iktal adalah sesuatu
yang sederhana, karena hypsarrhythmia adalah disfungsi yang lebih kronis dan mendalam
daripada kejang atau status epilepticus.

Epileptic spasms without EEG

Hypsarrhythmia
 Several papers have reported infants with clusters of epileptic spasms without EEG
hypsarrhythmia, neither at the onset nor throughout the clinical course of the condition
(Caraballo et al., 2003; Oguni et al., 2005; Caraballo et al., 2011). Etiology was mainly not
known or consistent with focal cortical dysplasia and age at onset showed a wider range than
classical West syndrome, ranging from 2 to 82 months (Oguni et al., 2005). Even in this group of
patients the response to common antiepileptic drugs was poor whereas ACTH showed best
results.
Beberapa makalah telah melaporkan bayi dengan kelompok spasme epileptik tanpa EEG
hypsarrhythmia, baik saat onset maupun selama perjalanan klinis kondisi tersebut (Caraballo et
al., 2003; Oguni et al., 2005; Caraballo et al., 2011). Etiologi terutama tidak diketahui atau
konsisten dengan displasia kortikal fokal dan usia saat onset menunjukkan rentang yang lebih
luas daripada sindrom Barat klasik, berkisar antara 2 hingga 82 bulan (Oguni et al., 2005).
Bahkan pada kelompok pasien ini respon terhadap obat antiepilepsi umum buruk sedangkan
ACTH menunjukkan hasil terbaik.

Etiology of infantile spasms

According to the ILAE classification, the etiology of IS is classified as symptomatic or
cryptogenic (Engel, 2001). Etiology is symptomatic when a clearly defined cause is identified; in
these cases, a significant developmental delay is present before the onset of epileptic spasms
whose clinical and EEG features suggest the presence of an underling disorder. Epileptic spasms
are cryptogenic when an underling cause is suspected but it remains unidentified. Some authors
identified within the cryptogenic collection, a small group of patients who has no proven
etiology except for a genetic predisposition to epilepsy. For this group, an idiopathic etiology is
suggested (Dulac et al., 1993; Vigevano et al., 1993; Riikonen, 2010; Specchio et al., 2010).
Idiopathic IS have a particular good outcome, complete recovery from seizures and associate
with normal cognitive development. However, the definition of an idiopathic etiology is based
on the latter outcome and cannot be confirmed at the time epileptic spasms present or at the time
of diagnosis (Riikonen, 2010).
Menurut klasifikasi ILAE, etiologi IS diklasifikasikan sebagai gejala atau kriptogenik
(Engel, 2001). Etiologi adalah gejala ketika penyebab yang jelas diidentifikasi; dalam kasus ini,
keterlambatan perkembangan yang signifikan hadir sebelum timbulnya kejang epileptik yang
fitur klinis dan EEG menunjukkan adanya gangguan bawahan. Kejang epileptik bersifat
kriptogenik ketika diduga penyebab bawahan tetapi tetap tidak teridentifikasi. Beberapa penulis
mengidentifikasi dalam koleksi kriptogenik, sekelompok kecil pasien yang tidak memiliki
etiologi yang terbukti kecuali kecenderungan genetik untuk epilepsi. Untuk kelompok ini,
etiologi idiopatik disarankan (Dulac et al., 1993; Vigevano et al., 1993; Riikonen, 2010;
Specchio et al., 2010). IS idiopatik memiliki hasil baik, pemulihan total dari kejang dan
berhubungan dengan perkembangan kognitif normal. Namun, definisi etiologi idiopatik
didasarkan pada hasil yang terakhir dan tidak dapat dikonfirmasi pada saat kejang epilepsi hadir
atau pada saat diagnosis (Riikonen, 2010).

Recently, a different classification for the underlying etiology of infantile spams has been
proposed. Etiology is distinguished between proven, not identified, and not fully investigated
etiology (Osborne et al., 2010). This method of classification allows results to be reported by
individual disease or disease groups, considering that IS are age-dependent seizures caused by
different etiologies. The group of not fully investigated patients is included, as there is always a
group of patients for whom some information is missing because of the lack of a standardized
diagnostic protocol.
Baru-baru ini, klasifikasi yang berbeda untuk etiologi yang mendasari spam infantil telah
diusulkan. Etiologi dibedakan antara etiologi yang terbukti, tidak diidentifikasi, dan tidak
sepenuhnya diselidiki (Osborne et al., 2010). Metode klasifikasi ini memungkinkan hasil
dilaporkan oleh masing-masing penyakit atau kelompok penyakit, mengingat IS adalah kejang
yang bergantung pada usia yang disebabkan oleh berbagai etiologi. Kelompok pasien yang tidak
sepenuhnya diselidiki dimasukkan, karena selalu ada sekelompok pasien yang beberapa
informasi hilang karena kurangnya protokol diagnostik standar.

Moreover, the most recent report of ILAE on Classification and Terminology suggests
that the terms idiopathic, symptomatic and cryptogenic should be replaced by genetic, structural-
metabolic, and unknown (Berg et al., 2010).
Selain itu, laporan ILAE terbaru tentang Klasifikasi dan Terminologi menunjukkan
bahwa istilah idiopatik, simtomatik dan kriptogenik harus diganti oleh genetik, struktural-
metabolik, dan tidak diketahui (Berg et al., 2010).
 In symptomatic IS, about 80% of cases have known or unknown etiology. The group of
unknown etiologies is constantly reduced, because of the improvement of diagnostic procedures
(Riikonen, 2010). When known, causes could be classified, according to the time of appearance
of the etiology, whether prenatal, perinatal or postnatal. Causes could also be classified
according to the type of disease, namely, genetic or metabolic or structural/malformative.
Genetic etiology represents about 13% of prenatal etiologies of IS (Auvin et al., 2009). Several
chromosomal abnormalities have been reported: Down syndrome, XXY, 22q, 17p 13.3
microdeletion, 1p36 del, del 1q36 1ptel (Osborne et al., 2010). Moreover, mutations in X-linked
genes have been described such as CDKL5, particularly in female, and ARX, usually in male
patients (Mei et al., 2010; Shoubridge et al., 2010). Other gene mutations (SCN1A, MAG12,
CACNA1A) have also been reported (Auvin et al., 2009). The use of increasingly sensitive
genetic analysis will allow us to discover other genetic etiologies of IS.
Dalam IS simtomatik, sekitar 80% kasus memiliki etiologi yang diketahui atau tidak
diketahui. Kelompok etiologi yang tidak diketahui terus berkurang, karena perbaikan prosedur
diagnostik (Riikonen, 2010). Ketika diketahui, penyebabnya dapat diklasifikasikan, sesuai
dengan waktu penampilan etiologinya, apakah prenatal, perinatal atau postnatal. Penyebab juga
dapat diklasifikasikan menurut jenis penyakit, yaitu, genetik atau metabolik atau struktural /
malformatif. Etiologi genetik mewakili sekitar 13% etiologi prenatal IS (Auvin et al., 2009).
Beberapa kelainan kromosom telah dilaporkan: sindrom Down, XXY, 22q, 17p 13,3
mikrodelesi, 1p36 del, del 1q36 1ptel (Osborne et al., 2010). Selain itu, mutasi pada gen terkait X
telah dijelaskan seperti CDKL5, terutama pada wanita, dan ARX, biasanya pada pasien pria (Mei
et al., 2010; Shoubridge et al., 2010). Mutasi gen lain (SCN1A, MAG12, CACNA1A) juga telah
dilaporkan (Auvin et al., 2009). Penggunaan analisis genetik yang semakin sensitif akan
memungkinkan kita untuk menemukan etiologi genetik IS lainnya.

Cerebral malformations are a major cause of infantile spasms, which usually start early,
in the first year of life. Among cerebral malformations, disorders of abnormal neurogenesis,
neuronal migration and neuronal organization resulting in different pictures like cortical
dysplasia, microcephaly, hemimegalencephaly, agyria/polygyria, schizencephaly and
heterotopias, have been reported (Osborne et al., 2010). Cerebral midline developmental
anomalies such as agenesis of the corpus callosum and holoprosencephaly can manifest with IS
and often they are associated with a facial phenotype characterized by major anomalies
(cyclopia) or more frequently by minor malformations (median cleft lip, cleft palate,
hypotelorism, flat nose). In these cases endocrinological dysfunction, such as diabetes insipidus,
and idiopathic hyper- or hyponatremia, can be associated (Levey et al., 2010).
Malformasi serebral merupakan penyebab utama kejang infantil, yang biasanya dimulai
awal, pada tahun pertama kehidupan. Di antara malformasi serebral, gangguan neurogenesis
abnormal, migrasi neuron dan organisasi neuronal menghasilkan gambar yang berbeda seperti
displasia kortikal, mikrosefali, hemimegalencephaly, agyria / poligria, schizencephaly dan
heterotopi, telah dilaporkan (Osborne et al., 2010). Anomali perkembangan garis tengah serebral
seperti agenesis corpus callosum dan holoprosencephaly dapat bermanifestasi dengan IS dan
sering dikaitkan dengan fenotip wajah yang ditandai oleh anomali mayor (cyclopia) atau lebih
sering oleh malformasi minor (bibir sumbing rata-rata, langit-langit sumbing, hipotelorisme,
datar hidung). Dalam kasus-kasus ini, disfungsi endokrinologis, seperti diabetes insipidus, dan
hiperatremia idiopatik, dapat dikaitkan (Levey et al., 2010).

Other cerebral malformations, with a recognized genetic etiology, manifest with infantile
spasms, such as tuberous sclerosis complex, neurofibromatosis, incontinentia pigmenti,
hypomelanosis of Ito.
Malformasi serebral lainnya, dengan etiologi genetik yang diakui, bermanifestasi dengan
kejang kekanak-kanakan, seperti kompleks tuberous sclerosis, neurofibromatosis, incontinentia
pigmenti, hypomelanosis of Ito.

All vascular accidents, either ischemic or hemorrhagic, due to vascular disease such as a
cerebral artery disease or stroke, can cause IS in the first year of life. Vascular accidents can
occur in the prenatal period, at birth or later on. Hypoxic-ischemic encephalopathy, following
fullterm or pre-term delivery, is still a major cause of IS. Prognosis is usually worse in the
infants following full-term delivery probably due to cortical other than white matter damage
(Dulac et al., 2010).
Semua kecelakaan pembuluh darah, baik iskemik atau hemoragik, karena penyakit
pembuluh darah seperti penyakit arteri serebral atau stroke, dapat menyebabkan IS pada tahun
pertama kehidupan. Kecelakaan vaskular dapat terjadi pada periode prenatal, saat lahir atau
nanti. Ensefalopati hipoksik-iskemik, setelah persalinan fullterm atau pre-term, masih merupakan
penyebab utama IS. Prognosis biasanya lebih buruk pada bayi setelah pelahiran penuh mungkin
karena kortikal selain kerusakan materi putih (Dulac et al., 2010).

Other structural etiologies include cerebral infections. They occur during pregnancy and
more frequently are due to cytomegalovirus, herpes viruses and toxoplasmosis that cause
cerebral epileptogenic malformations. Also infections at birth or in the post-natal period
(meningitis, encephalitis and cerebral abscess) are associated with IS. Although rare, even brain
neoplasms (benign or malignant) have been reported to be the cause.
Etiologi struktural lainnya termasuk infeksi otak. Mereka terjadi selama kehamilan dan
lebih sering disebabkan oleh cytomegalovirus, virus herpes dan toksoplasmosis yang
menyebabkan malformasi epileptogenik serebral. Juga infeksi saat lahir atau dalam periode pasca
kelahiran (meningitis, ensefalitis dan abses serebral) berhubungan dengan IS. Meskipun jarang,
bahkan neoplasma otak (jinak atau ganas) telah dilaporkan sebagai penyebabnya.

As regards metabolic or endocrine diseases, usually these diseases have already been
known before epileptic spasms start. Among metabolic etiologies, hypoglycemia,
phenylketonuria, organic acidurias, amino acidurias, enzyme deficiencies such as pyridoxine
dependency or mitochondrial disorders have been reported (El Sabbag et al., 2010).
Mengenai penyakit metabolik atau endokrin, biasanya penyakit ini sudah diketahui
sebelum kejang epilepsi dimulai. Di antara etiologi metabolik, hipoglikemia, fenilketonuria,
acidurias organik, amino acidurias, defisiensi enzim seperti ketergantungan piridoksin atau
gangguan mitokondria telah dilaporkan (El Sabbag et al., 2010)
A cryptogenic etiology (about the 20% of IS) is suggested when the nature of the
underlying cause is unknown. This group continues to decrease as diagnostic methods become
more refined. In fact, the increased numbers of cerebralvmalformations recognized due
tovimproving neuroradiological techniques, and the discovery of novelmutated genes that
associate with epileptic spasms have both been responsible for reducing the number of epileptic
spasms classified as cryptogenic IS.
Etiologi kriptogenik (sekitar 20% IS) disarankan ketika sifat penyebab yang
mendasarinya tidak diketahui. Kelompok ini terus berkurang karena metode diagnostik menjadi
lebih disempurnakan. Faktanya, peningkatan jumlah cerebralvmalformations yang diakui karena
meningkatkan teknik neuroradiologis, dan penemuan gen yang dipasangkan yang berhubungan
dengan kejang epileptik keduanya bertanggung jawab untuk mengurangi jumlah kejang epilepsi
yang diklasifikasikan sebagai IS kriptogenik.

Among the group without any recognized etiological factors, approximately 5–6% of
patients have an idiopathic etiology. They have a pure genetic predisposition to epilepsy, which
causes a functional cerebral dysfunction that manifest in a short temporal window (Riikonen,
2010; Specchio et al., 2010). This group of patients was firstly recognized by Vigevano & Dulac
and later supported by case reports on the simultaneous occurrence of idiopathic West syndrome
in siblings of two families (Reiter et al., 2000) and on the occurrence of childhood absence
epilepsy in two patient with a previously idiopathic IS (Specchio et al., 2010). Patients with IS
due to idiopathic etiology recover completely, with no residual dysfunction. Diagnosis could be
better defined during the follow-up, as slight mental retardation could manifest during childhood,
still suggesting an unrecognized genetic cause. Also if from the beginning, we can suspect an
idiopathic etiology, further studies are certainly warranted to better delineate the early clinical
and neurophysiological characteristics of these patients.
Di antara kelompok tanpa faktor etiologi yang diakui, sekitar 5-6% pasien memiliki
etiologi idiopatik. Mereka memiliki kecenderungan genetik murni untuk epilepsi, yang
menyebabkan disfungsi otak fungsional yang bermanifestasi dalam jendela temporal pendek
(Riikonen, 2010; Specchio et al., 2010). Kelompok pasien ini pertama kali dikenali oleh
Vigevano & Dulac dan kemudian didukung oleh laporan kasus tentang terjadinya simultan
sindrom West idiopatik pada saudara kandung dari dua keluarga (Reiter et al., 2000) dan pada
kejadian epilepsi absen pada anak pada dua pasien dengan IS yang sebelumnya idiopatik
(Specchio et al., 2010). Pasien dengan IS karena etiologi idiopatik sembuh sepenuhnya, tanpa
disfungsi residual. Diagnosis dapat didefinisikan dengan lebih baik selama masa tindak lanjut,
karena retardasi mental ringan dapat bermanifestasi selama masa kanak-kanak, masih
menunjukkan penyebab genetik yang tidak diakui. Juga jika dari awal, kita dapat mencurigai
etiologi idiopatik, studi lebih lanjut tentu saja dijamin untuk lebih menggambarkan karakteristik
klinis dan neurofisiologis awal pasien ini.

Recently, European researchers (Dulac et al., 2010) stressed the need to identify early, in
each patient with infantile spasms, the underlying etiology as this epileptic manifestation per se
“is all but a disease.” The authors reinforce the thought that epileptic spasms are a manifestation
of a final common pathway of various diseases within a specific age range and express transient
(or prolonged) hyperexcitability of the brain. If we consider IS, a transient phenomenon of
different diseases and we recognize the underlying etiology, we will “treat the disease itself and
not merely a transient phenomenon” (Dulac et al., 2010).
Baru-baru ini, para peneliti Eropa (Dulac et al., 2010) menekankan perlunya
mengidentifikasi awal, pada setiap pasien dengan kejang kekanak-kanakan, etiologi yang
mendasari sebagai manifestasi epilepsi ini hanya "hanyalah penyakit." Para penulis memperkuat
pemikiran bahwa kejang epilepsi adalah manifestasi dari jalur umum akhir dari berbagai
penyakit dalam rentang usia tertentu dan mengekspresikan hipereksitabilitas otak transien (atau
berkepanjangan). Jika kita menganggap IS, sebuah fenomena sementara dari berbagai penyakit
dan kita mengenali etiologi yang mendasarinya, kita akan "mengobati penyakit itu sendiri dan
bukan hanya fenomena sementara" (Dulac et al., 2010).

Metabolic and functional neuroimaging

One of the most important developments in the management and prognosis of patients
with IS and West syndrome over the past two decades has been the rapid advances in
neuroimaging, such as MRI, PET and SPECT scanning. Based on these neuroimaging results, we
now recognize that malformations of cortical development, even when not readily seen on MRI,
are the most common underlying etiology of otherwise cryptogenic epileptic spasms. These
advances, together with detailed analysis of EEG activity, have also led to an evolution from
prior concepts of IS as primary generalized seizures to the current thinking that IS have a focal
onset with a pattern of secondary generalization that is age-specific (Chugani et al., 1990, 1992).
Indeed, neuroimaging is largely responsible for new treatment approaches aimed at intractable
IS, such as focal cortical resection.
Salah satu perkembangan paling penting dalam manajemen dan prognosis pasien dengan
IS dan sindrom Barat selama dua dekade terakhir adalah kemajuan pesat dalam neuroimaging,
seperti pemindaian MRI, PET dan SPECT. Berdasarkan hasil neuroimaging ini, kami sekarang
mengakui bahwa malformasi perkembangan kortikal, bahkan ketika tidak mudah dilihat pada
MRI, adalah etiologi yang mendasari paling umum dari kejang epileptik kriptogenik kriptogenik.
Kemajuan ini, bersama dengan analisis rinci aktivitas EEG, juga mengarah pada evolusi dari
konsep IS sebelumnya sebagai kejang umum yang digeneralisasi ke pemikiran saat ini bahwa IS
memiliki onset fokus dengan pola generalisasi sekunder yang spesifik usia (Chugani et al., 1990,
1992). Memang, neuroimaging sebagian besar bertanggung jawab untuk pendekatan pengobatan
baru yang ditujukan untuk IS yang sulit ditangani, seperti reseksi kortikal fokal.

Glucose metabolism PET and perfusion SPECT scans

Although MRI is unarguably the primary imaging modality in patients with IS, PET
scans of glucose metabolism and SPECT scans of cerebral blood flow often disclose
abnormalities even when the MRI scan is normal. Four different types of PET abnormalities
have been observed in patients with cryptogenic IS (Chugani & Conti, 1996) (Figure 5), so that
the term “cryptogenic” becomes less meaningful. It should, however, be cautioned that glucose
metabolism PET scans should not be performed when the child is on ketogenic diet as the results
are difficult to interpret. Since these abnormalities can also be seen on SPECT scans (Figure 6)
(Chiron et al., 1993; Haginoya et al., 2001; Hamano et al., 2010), patients who are unable to
come off the ketogenic diet should perhaps have SPECT scans instead of PET.
Meskipun MRI adalah modalitas pencitraan utama pada pasien dengan IS, scan PET dari
metabolisme glukosa dan scan SPECT dari aliran darah otak sering mengungkapkan kelainan
bahkan ketika pemindaian MRI normal. Empat jenis kelainan PET yang berbeda telah diamati
pada pasien dengan IS kriptogenik (Chugani & Conti, 1996) (Gambar 5), sehingga istilah
"kriptogenik" menjadi kurang bermakna. Namun, harus diingatkan bahwa pemindaian glukosa
metabolisme PET tidak boleh dilakukan ketika anak menggunakan diet ketogenik karena
hasilnya sulit untuk ditafsirkan. Karena kelainan ini juga dapat dilihat pada pemindaian SPECT
(Gambar 6) (Chiron et al., 1993; Haginoya et al., 2001; Hamano et al., 2010), pasien yang tidak
dapat keluar dari diet ketogenik mungkin harus memiliki SPECT memindai, bukan PET.

When a
single
region of
abnormal
glucose

metabolism (or SPECT hypoperfusion) is present, and there is good concordance with the focus
identified on the EEG (characterized by ictal or interictal focal epileptiform activity, or focal
background slowing), surgical removal of the epileptogenic region (often a previously
unsuspected area of cortical dysplasia) results not only in seizure control but also in complete or
partial reversal of the associated developmental delay (Chugani et al., 1993; Asarnow et al.,
1997; Jonas et al., 2005). Indeed, on electrocorticography, there appears to be a close correlation
between localization of the spasms characterized by a “leading spike” followed by fast-wave
bursts and localization from PET hypometabolism (Asano et al., 2005). Therefore, we suggest
that all patients with cryptogenic IS resistant to conventional medical treatment should have a
PET scan of glucose metabolism (or SPECT scan) in order to uncover potential surgical
candidates. The “ideal surgical candidate” is the patient with a single MRI lesion or PET
hypometabolism not involving motor or visual cortex. The extent of the epileptogenic or
“nociferous” cortex is typically underestimated by the MRI and a lesionectomy may be
insufficient to achieve an optimum seizure and developmental outcome (Figure 7). Even when a
MRI lesion is present, the extent of functional disturbances on PET serves as a useful guide for
subdural electrode placements to ensure a more comprehensive evaluation of potential
epileptogenic zones (Asano et al., 2005).
Ketika satu daerah metabolisme glukosa abnormal (atau hipoperfusi SPECT) hadir, dan
ada kesesuaian yang baik dengan fokus yang diidentifikasi pada EEG (ditandai dengan aktivitas
epileptiform fiktif atau interiktal, atau perlambatan latar belakang fokal), pengangkatan secara
bedah dari wilayah epileptogenik (Seringkali area displasia kortikal yang sebelumnya tidak
terduga) menghasilkan tidak hanya dalam kontrol kejang tetapi juga dalam pembalikan lengkap
atau parsial dari keterlambatan perkembangan terkait (Chugani et al., 1993; Asarnow et al.,
1997; Jonas et al., 2005) . Memang, pada elektrokortikografi, tampaknya ada korelasi erat antara
lokalisasi kejang yang ditandai oleh "lonjakan terkemuka" diikuti oleh ledakan gelombang cepat
dan lokalisasi dari hipometabolisme PET (Asano et al., 2005). Oleh karena itu, kami
menyarankan bahwa semua pasien dengan IS kriptogenik yang resisten terhadap perawatan
medis konvensional harus memiliki pemindaian PET terhadap metabolisme glukosa (atau
pemindaian SPECT) untuk mengungkap kandidat bedah yang potensial. "Kandidat bedah yang
ideal" adalah pasien dengan lesi MRI tunggal atau hipometabolisme PET yang tidak melibatkan
motor atau korteks visual. Tingkat korteks epileptogenik atau "nociferous" biasanya diremehkan
oleh MRI dan lesiektomi mungkin tidak cukup untuk mencapai kejang yang optimal dan hasil
perkembangan (Gambar 7). Bahkan ketika lesi MRI hadir, tingkat gangguan fungsional pada
PET berfungsi sebagai panduan yang berguna untuk penempatan elektroda subdural untuk
memastikan evaluasi yang lebih komprehensif dari zona epileptogenik potensial (Asano et al.,
2005).
 Unfortunately, about 65% of patients with cryptogenic epileptic spasms are not “ideal”
candidates because they show more than one area of cortical hypometabolism on the PET scan
(often representing multifocal cortical dysplasias). However, even some of these children may
benefit from a “palliative” cortical resection in order to improve their quality of life provided that
the majority of their seizures arise from one focus.
Sayangnya, sekitar 65% pasien dengan spasme kriptogenik kriptogenik bukan kandidat
"ideal" karena mereka menunjukkan lebih dari satu area hipometabolisme kortikal pada
pemindaian PET (sering mewakili displasia kortikal multifokal). Namun, bahkan beberapa anak-
anak ini dapat mengambil manfaat dari reseksi kortikal "paliatif" untuk meningkatkan kualitas
hidup mereka asalkan sebagian besar kejang mereka timbul dari satu fokus.

About 10% of all patients with cryptogenic epileptic spasms will show bilateral temporal
lobe hypometabolism on the PET scan (Figure 8). These children show a distinct clinical
phenotype characterized by severe developmental delay (particularly in the language domain)
and autism or pervasive developmental disorder (Chugani et al., 1996). Finally, in about 5% of
cryptogenic cases, the glucose metabolism PET scan may reveal bilateral symmetric or
generalized cortical hypometabolism, with or without associated cerebellar involvement. Clearly,
this pattern does not hint to an underlying lesional etiology or a surgical option. Rather, it may
indicate that an underlying genetic/metabolic condition should be pursued.
Sekitar 10% dari semua pasien dengan spasme kriptogenik kriptogenik akan
menunjukkan hipometabolisme lobus temporal bilateral pada pemindaian PET (Gambar 8).
Anak-anak ini menunjukkan fenotipe klinis yang berbeda yang ditandai dengan keterlambatan
perkembangan yang parah (terutama dalam domain bahasa) dan autisme atau gangguan
perkembangan yang menyebar (Chugani et al., 1996). Akhirnya, pada sekitar 5% kasus
kriptogenik, pemindaian PET metabolisme glukosa dapat mengungkapkan hipometabolisme
kortikal simetris atau generalisata, dengan atau tanpa keterlibatan serebelar terkait. Jelas, pola ini
tidak mengisyaratkan etiologi lesi yang mendasari atau opsi bedah. Sebaliknya, ini mungkin
menunjukkan bahwa kondisi genetik / metabolisme yang mendasarinya harus dikejar.

Several studies using glucose metabolism PET have reported that focal cortical
hypometabolism in patients with newly diagnosed IS may be a transient phenomenon. In one
such study, the investigators reported transient focal cortical hypometabolism and suggested that
the hypometabolism may not necessarily be related to structural lesions, but neuropathological
data were not available and therefore this suggestion remains speculative (Metsahonkala et al.,
2002). They also found no correlation between hypometabolism and prognosis. In contrast,
another group of investigators reported that although PET may show transient hypometabolism,
it appears to be a useful prognostic tool in patients with cryptogenic IS (Watanabe, 1998; Itomi
et al., 2002). Despite initial controversy, surgical resection of focal cortical regions guided in
part by anatomical or functional neuroimaging is now widely accepted and carried in many
centers worldwide. Many of these cases have revealed focal cortical dysplasias, even when
anatomical neuroimaging showed subtle findings at best.
Beberapa penelitian menggunakan metabolisme glukosa PET telah melaporkan bahwa
hipometabolisme kortikal fokal pada pasien dengan IS yang baru didiagnosis mungkin
merupakan fenomena sementara. Dalam satu penelitian tersebut, para peneliti melaporkan
hipometabolisme kortikal fokal sementara dan menyarankan bahwa hipometabolisme mungkin
tidak selalu terkait dengan lesi struktural, tetapi data neuropatologis tidak tersedia dan oleh
karena itu saran ini tetap spekulatif (Metsahonkala et al., 2002). Mereka juga tidak menemukan
korelasi antara hipometabolisme dan prognosis. Sebaliknya, kelompok peneliti lain melaporkan
bahwa meskipun PET mungkin menunjukkan hipometabolisme sementara, tampaknya menjadi
alat prognostik yang berguna pada pasien dengan IS kriptogenik (Watanabe, 1998; Itomi et al.,
2002). Meskipun ada kontroversi awal, reseksi bedah pada daerah kortikal fokus yang sebagian
dipandu oleh neuroimaging fungsional sekarang diterima secara luas dan dilakukan di banyak
pusat di seluruh dunia. Banyak dari kasus-kasus ini telah mengungkapkan displasia kortikal
fokal, bahkan ketika neuroimaging anatomi menunjukkan temuan-temuan halus yang terbaik.

Glucose metabolism PET scans have also been used to further elucidate the
pathophysiology of epileptic spasms. Ictal PET scans of glucose metabolism performed during
prolonged clusters of spasms or during frequent interictal spiking on the EEG have shown
bilateral symmetric hypermetabolism of the lenticular nuclei and brainstem, in addition to focal
area of cortical hypo- or hypermetabolism, thus suggesting that the spasms are initiated by a
primary cortical epileptic focus that interacts with subcortical and brainstem structures (Chugani
et al., 1992). In other words, during a critical stage of brain development (beginning at about 3
months, when cortical maturation becomes evident on glucose metabolism PET scans), the
primary cortical focus interacts through its epileptic discharges with brainstem structures,
particularly the raphe nuclei, which have strong cortical projections. The raphe-cortical and
cortico-cortical propagation may be responsible for the EEG feature of hypsarrhythmia. The
raphe nuclei also have projections to the striatal region (bilateral putamen), and these pathways
may activate descending spinal pathways bilaterally to result in the bilateral and relatively
symmetric clinical semiology of epileptic spasms (Chugani et al., 1992).
Metabolisme glukosa Pemindaian PET juga telah digunakan untuk lebih menjelaskan
patofisiologi kejang epilepsi. Pemindaian Ictal PET dari metabolisme glukosa yang dilakukan
selama kluster spasme yang berkepanjangan atau selama spiking interiktal yang sering terjadi
pada EEG telah menunjukkan hipermetabolisme simetris bilateral dari inti lenticular dan batang
otak, di samping area fokus hipo kortikal atau hipermetabolisme, sehingga menunjukkan bahwa
kejang terjadi diprakarsai oleh fokus epilepsi kortikal primer yang berinteraksi dengan struktur
subkortikal dan batang otak (Chugani et al., 1992). Dengan kata lain, selama tahap kritis
perkembangan otak (dimulai sekitar 3 bulan, ketika maturasi kortikal menjadi jelas pada
pemindaian glukosa metabolisme PET), fokus kortikal primer berinteraksi melalui pelepasan
epilepsi dengan struktur batang otak, terutama nukleus raphe, yang memiliki proyeksi kortikal
yang kuat. Perbanyakan raphe-cortical dan cortico-cortical mungkin bertanggung jawab untuk
fitur EEG dari hypsarrhythmia. Nukleus raphe juga memiliki proyeksi ke daerah striatal
(putamen bilateral), dan jalur ini dapat mengaktifkan jalur tulang belakang menurun secara
bilateral untuk menghasilkan semiologi klinis bilateral dan spasme epileptik kejang (Chugani et
al., 1992).

This proposed mechanism of seizure propagation has found some support from other
investigations. For example, ictal SPECT studies performed during spasms in patients with
epileptic cortical lesions have revealed increased perfusion not only in the cortical lesion but also
in the bilateral basal ganglia (Mori et al., 2007). In another study, patients with daily clusters of
infantile spasms and hypsarrhythmia showed decreased diffusion in the pallidi and posterior
brainstem on MRI diffusion weighted imaging; some patients also showed decreased diffusion in
the thalamus and dentate nuclei (Desguerre et al., 2008). Interestingly, when the hypsarrhythmia
had resolved but not the spasms, these diffusion changeswere no longer the same pattern. In yet
another study, using subtraction ictal SPECT, one group of investigators found a good
correlation between ictal cortical hyperperfusion and ictal EEG findings and, in addition,
hyperperfusion of subcortical structures and a tight cortico-subcortical perfusion relationship
(Kakisaka et al., 2009). Together, these studies nicely illustrate the capability of advanced
neuroimaging towards improving our understanding of the mechanisms involved in the
generation and propagation of infantile spasms.
Mekanisme propagasi kejang yang diusulkan ini telah mendapatkan dukungan dari
investigasi lain. Sebagai contoh, studi SPECT iktal yang dilakukan selama kejang pada pasien
dengan lesi kortikal epilepsi telah mengungkapkan peningkatan perfusi tidak hanya pada lesi
kortikal tetapi juga pada ganglia basal bilateral (Mori et al., 2007). Dalam penelitian lain, pasien
dengan kluster spasme infantil dan hypsarrhythmia harian menunjukkan penurunan difusi pada
pallidi dan batang otak posterior pada pencitraan tertimbang difusi MRI; beberapa pasien juga
menunjukkan penurunan difusi pada inti talamus dan dentate (Desguerre et al., 2008).
Menariknya, ketika hypsarrhythmia telah sembuh tetapi bukan kejang, difusi ini berubah tidak
lagi dengan pola yang sama. Dalam studi lain, dengan menggunakan pengurangan ictal SPECT,
satu kelompok peneliti menemukan korelasi yang baik antara hiperperfusi kortikal ictal dan
temuan EEG iktal, dan di samping itu, hiperperfusi struktur subkortikal dan hubungan perfusi
kortiko-subkortikal yang ketat (Kakisaka et al., 2009 ). Bersama-sama, penelitian ini dengan baik
menggambarkan kemampuan neuroimaging maju untuk meningkatkan pemahaman kita tentang
mekanisme yang terlibat dalam generasi dan penyebaran kejang infantil.

PET scans using ligands

In addition to studies of glucose metabolism in children withbepileptic spasms, PET has

also been applied using various ligands. The most frequently applied of these ligands is alpha-
[11C]methyl-L-tryptophan (AMT) in patients with tuberous sclerosis and epileptic spasms. In
these patients, interictal AMT PET can identify the epileptogenic tuber in about 65% of cases,
revealing an increased uptake in the vicinity of the epileptogenic tuber (Figure 4), but decreased
uptake in the remaining tubers (Chugani et al., 1998; Asano et al., 2000). This approach has been
used in the surgical approach of tuberous sclerosis patients whose seizures have been refractory
(Kagawa et al., 2005). Other than AMT, there are isolated reports of various ligands being used
to study patients with epileptic spasms, but the value of such studies remains to be shown.
Certainly, there is great potential for ligand PET investigations to enhance our understanding of
the underlying basic mechanisms of epileptic spasms.
Selain studi metabolisme glukosa pada anak-anak dengan kejang bepileptik, PET juga
telah diterapkan menggunakan berbagai ligan. Ligan yang paling sering digunakan adalah alfa
[11C] metil-L-tryptophan (AMT) pada pasien dengan sklerosis tuberosa dan kejang epilepsi.
Pada pasien-pasien ini, PET AMT interiktal dapat mengidentifikasi umbi epileptogenik pada
sekitar 65% kasus, mengungkapkan peningkatan penyerapan di sekitar umbi epileptogenik
(Gambar 4), tetapi penurunan penyerapan pada umbi yang tersisa (Chugani et al., 1998; Asano et
al., 2000). Pendekatan ini telah digunakan dalam pendekatan bedah pasien sklerosis tuberosa
yang kejangnya telah menjadi refrakter (Kagawa et al., 2005). Selain AMT, ada laporan
terisolasi dari berbagai ligan yang digunakan untuk mempelajari pasien dengan kejang epilepsi,
tetapi nilai penelitian tersebut masih harus ditunjukkan. Tentu saja, ada potensi besar untuk
penyelidikan ligan PET untuk meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme dasar yang
mendasari kejang epilepsi.
 Treatment of IS

IS are most often highly refractory. The complete cessation of seizures and the
disappearance of hypsarrhythmia are the two goals of treatment. The two major therapeutic
approaches are hormonal treatment (ACTH or corticosteroids) and vigabatrin.
IS paling sering sangat refraktori. Penghentian kejang total dan hilangnya hypsarrhythmia
adalah dua tujuan perawatan. Dua pendekatan terapi utama adalah pengobatan hormonal (ACTH
atau kortikosteroid) dan vigabatrin.
Conventional AEDs are considered ineffective, most of them being tested through open
trials. Valproate and clonazepam control about 25% to 30% of the cases, but relapse rate is very
high. Nitrazepam was as effective as ACTH in a randomized study, but there were life-
threatening side-effects (Dreifuss et al., 1986). Pyridoxine may be useful and is still extensively
used in Japan. Immunoglobulins have been proposed, but were rather disappointing. Despite a
positive placebo- controlled trial on 37 patients, sulthiame remains limited to Germany (Debus &
Kurlemann, 2004). Worsening has been observed using carbamazepine. New AEDs other than
vigabatrin provide preliminary open data. Lamotrigine, topiramate, zonisamide, and felbamate
may occasionally be helpful as add-on therapy and levetiracetam and zonisamide as first line.
Ketogenic diet controlled 37% of 104 patients with refractory IS (Hong et al., 2010). Some
patients with symptomatic IS benefited from surgery, either by resection in case of unifocal
lesion or by complete callosotomy in multifocal cases. The earlier the surgery, the better the
developmental outcome (Jonas et al., 2005).
AED konvensional dianggap tidak efektif, kebanyakan dari mereka sedang diuji melalui
uji coba terbuka. Valproate dan kontrol clonazepam sekitar 25% hingga 30% dari kasus, tetapi
tingkat relaps sangat tinggi. Nitrazepam sama efektifnya dengan ACTH dalam penelitian acak,
tetapi ada efek samping yang mengancam jiwa (Dreifuss et al., 1986). Piridoksin mungkin
bermanfaat dan masih digunakan secara luas di Jepang. Imunoglobulin telah diusulkan, tetapi
agak mengecewakan. Meskipun uji coba terkontrol plasebo positif pada 37 pasien, sulthiame
tetap terbatas di Jerman (Debus & Kurlemann, 2004). Memburuknya telah diamati menggunakan
carbamazepine. AED baru selain vigabatrin menyediakan data terbuka awal. Lamotrigin,
topiramate, zonisamide, dan felbamate kadang-kadang bisa membantu sebagai terapi tambahan
dan levetiracetam dan zonisamide sebagai lini pertama. Diet ketogenik mengendalikan 37% dari
104 pasien dengan IS refraktori (Hong et al., 2010). Beberapa pasien dengan IS simtomatik
diuntungkan dari pembedahan, baik dengan reseksi jika terjadi lesi unifokal atau dengan
kalosotomi lengkap pada kasus multifokal. Semakin awal operasi, semakin baik hasil
perkembangan (Jonas et al., 2005).

ACTH and corticosteroids

ACTH has been extensively used as IS therapy for a long time, but the dose and the
duration of ACTH regimen still remain under discussion. Daily low-doses (1–2 IU/kg) for 2
weeks prove to be as efficient as the high regimen of 40 IU (3–6 IU/kg) previously
recommended and control seizures in about 75% of the patients (Ito et al., 2002; Hrachovy et al.,
1983). Extremely low-doses were also used with some success in Japan (Oguni et al., 2006).
Adding magnesium recently did better than ACTH alone (Zou et al., 2010). Relapse rates range
around 55% and a second course of therapy produces a 74% response rate. However, the
incidence of Cushinghoid adverse events approaches 100%. Other common adverse effects
include infections, increased arterial blood pressure, gastritis and hyperexcitability. These are
often reported as severe, and the mortality rate is between 2% and 5%. Oral steroids are less
extensively prescribed, although they are cheaper and better tolerated than ACTH (Kossoff et al.,
2009). In a randomized study, the efficacy of prednisone (2 mg/kg/day) was inferior to that of
ACTH at very high doses (150 IU/day) but similar to that of ACTH administered at lower doses
(Baram et al., 1996; Hrachovy et al., 1983). Uncontrolled data are available with hydrocortisone
(15 mg/kg/day for 2 weeks): 74% were responders, 18% of them relapsed but 90% were further
controlled by tetracosactide (Schlumberger & Dulac, 1994). The same applies to oral
prednisolone (40–60 mg/day for 2 weeks): 67% were responders, a proportion similar to that
previously obtained with ACTH in the same center (Kossoff et al., 2009).
ACTH telah banyak digunakan sebagai terapi IS untuk waktu yang lama, tetapi dosis dan
durasi rejimen ACTH masih dalam pembahasan. Dosis rendah harian (1-2 IU / kg) selama 2
minggu terbukti seefisien rejimen tinggi 40 IU (3-6 IU / kg) yang sebelumnya direkomendasikan
dan mengontrol kejang pada sekitar 75% pasien (Ito et al., 2002; Hrachovy et al., 1983). Dosis
sangat rendah juga digunakan dengan beberapa keberhasilan di Jepang (Oguni et al., 2006).
Menambahkan magnesium baru-baru ini lebih baik daripada ACTH saja (Zou et al., 2010).
Tingkat kekambuhan berkisar sekitar 55% dan terapi kedua menghasilkan tingkat respons 74%.
Namun, kejadian efek samping Cushinghoid mendekati 100%. Efek samping umum lainnya
termasuk infeksi, peningkatan tekanan darah arteri, gastritis dan hipereksitabilitas. Ini sering
dilaporkan parah, dan angka kematian antara 2% dan 5%. Steroid oral kurang diresepkan secara
luas, meskipun mereka lebih murah dan ditoleransi lebih baik daripada ACTH (Kossoff et al.,
2009). Dalam sebuah studi acak, kemanjuran prednison (2 mg / kg / hari) lebih rendah
dibandingkan dengan ACTH pada dosis sangat tinggi (150 IU / hari) tetapi serupa dengan ACTH
yang diberikan pada dosis rendah (Baram et al., 1996 ; Hrachovy et al., 1983). Data yang tidak
terkontrol tersedia dengan hidrokortison (15 mg / kg / hari selama 2 minggu): 74% adalah
responden, 18% dari mereka kambuh tetapi 90% dikontrol lebih lanjut oleh tetracosactide
(Schlumberger & Dulac, 1994). Hal yang sama berlaku untuk prednisolon oral (40-60 mg / hari
selama 2 minggu): 67% adalah responden, proporsi yang sama dengan yang sebelumnya
diperoleh dengan ACTH di pusat yang sama (Kossoff et al., 2009).

Vigabatrin

Efficacy of vigabatrin was firstly suggested twenty years ago as adjunctive therapy in an
open labelled study showing complete control of spasms at short term in43%of 70 patients with
refractory IS (Chiron et al., 1991). Soon after, vigabatrin was advocated for first-line
monotherapy (Appleton & Montiel-Viesca, 1993) and was largely used in routine clinical
practice. Long term effect is satisfactorily maintained with a lower rate of relapse than on
ACTH. Overall, there are five randomized studies with vigabatrin as first-line monotherapy in
IS.
Kemanjuran vigabatrin pertama kali disarankan dua puluh tahun yang lalu sebagai terapi
tambahan dalam studi berlabel terbuka yang menunjukkan kontrol penuh kejang pada jangka
pendek di 43% dari 70 pasien dengan IS refraktori (Chiron et al., 1991). Segera setelah itu,
vigabatrin dianjurkan untuk monoterapi lini pertama (Appleton & Montiel-Viesca, 1993) dan
sebagian besar digunakan dalam praktik klinis rutin. Efek jangka panjang dipelihara dengan
memuaskan dengan tingkat kekambuhan yang lebih rendah daripada ACTH. Secara keseluruhan,
ada lima studi acak dengan vigabatrin sebagai monoterapi lini pertama pada IS.
 Despite a higher responder rate on ACTH (74%) than vigabatrin (48%) at short term in
the whole population of 42 patients, vigabatrin did better in those with tuberous sclerosis and
ACTH in those with perinatal anoxo-ischemia, whereas both drugs did the same in cryptogenic
cases (Vigevano & Cilio, 1997).
Meskipun tingkat responden yang lebih tinggi pada ACTH (74%) dibandingkan
vigabatrin (48%) dalam jangka pendek di seluruh populasi dari 42 pasien, vigabatrin melakukan
lebih baik pada mereka dengan sklerosis tuberous dan ACTH pada mereka dengan anokso-
iskemia perinatal, sedangkan kedua obat tersebut melakukan sama dalam kasus kriptogenik
(Vigevano & Cilio, 1997).

In a trial dedicated to epileptic spasms due to tuberous sclerosis, a sample of 22 patients

was enough to definitely establish the superiority of vigabatrin (150 mg/kg/d) over hormonal
treatment (oral hydrocortisone at 15 mg/kg/d). In this sub-population of 22 patients with tuberous
sclerosis, 100% and 45% were responders to vigabatrin and hormonal treatment, respectively, at
one month therapy (p < .01) (Chiron et al., 1997). In addition, vigabatrin acted more rapidly and
was better tolerated (p = .006) than hydrocortisone.
Dalam uji coba yang didedikasikan untuk kejang epilepsi akibat sklerosis tuberosa,
sampel 22 pasien sudah cukup untuk menentukan keunggulan vigabatrin (150 mg / kg / hari)
dibandingkan pengobatan hormonal (hidrokortison oral pada 15 mg / kg / hari). Dalam sub
populasi ini dari 22 pasien dengan sklerosis tuberous, masing-masing 100% dan 45% adalah
responden untuk vigabatrin dan pengobatan hormonal, pada terapi satu bulan (p <0,01) (Chiron
et al., 1997). Selain itu, vigabatrin bertindak lebih cepat dan ditoleransi lebih baik (p = 0,006)
daripada hidrokortison.

A dose-ranging study on 221 patients proved that high doses of vigabatrin (100–150
mg/kg/day) produced better results than doses under 40 mg/kg/d at 2 weeks. Vigabatrin had a
relatively low rate of relapse (23%) up to 3 years and a high rate (72%) of these patients
achieved control of seizures once more with reinstitution of vigabatrin (Elterman et al., 2010).
Sebuah studi rentang dosis pada 221 pasien membuktikan bahwa vigabatrin dosis tinggi (100-
150 mg / kg / hari) menghasilkan hasil yang lebih baik daripada dosis di bawah 40 mg / kg / hari
pada 2 minggu. Vigabatrin memiliki tingkat kekambuhan yang relatif rendah (23%) hingga 3
tahun dan tingkat tinggi (72%) dari pasien ini mencapai kontrol kejang sekali lagi dengan
pemulihan vigabatrin (Elterman et al., 2010).

By contrast, a study of 40 infants with IS that was not due to tuberous sclerosis, failed to
demonstrate a significant superiority of vigabatrin over placebo, with 35% and 10% responders
respectively (Appleton et al., 1999).
Sebaliknya, penelitian terhadap 40 bayi dengan IS yang bukan karena tuberous sclerosis,
gagal menunjukkan keunggulan vigabatrin yang signifikan dibandingkan dengan plasebo,
dengan masing-masing 35% dan 10% responden (Appleton et al., 1999).

Similarly, there were more responders at 2 weeks of prednisolone or tetracosactide (73%)

treatment than vigabatrin (54%) (p < 0.04) treatment in the UKISS trial. This trial had 107
patients left after tuberous sclerosis had been excluded (Lux et al., 2004). However, this
difference of having more responders on prednisone or tetracosactide disappeared in the long
term. A similar efficacy (about 75%) after 1 and 4 years of treatment was allocated to hormonal
treatment and to vigabatrin treatment (Darke et al., 2010; Lux et al., 2005).
Demikian pula, ada lebih banyak responden pada 2 minggu pengobatan prednisolon atau
tetracosactide (73%) dibandingkan pengobatan vigabatrin (54%) (p <0,04) dalam uji coba
UKISS. Percobaan ini memiliki 107 pasien yang tersisa setelah tuberous sclerosis dikeluarkan
(Lux et al., 2004). Namun, perbedaan memiliki lebih banyak responden pada prednisone atau
tetracosactide menghilang dalam jangka panjang. Kemanjuran yang serupa (sekitar 75%) setelah
1 dan 4 tahun pengobatan dialokasikan untuk pengobatan hormonal dan untuk pengobatan
vigabatrin (Darke et al., 2010; Lux et al., 2005)

The most preoccupying side effect of vigabatrin is its retinal toxicity that induces
irreversible visual field loss (VFL). Toxicity involves the peripheral vision but visual functions
may occasionally be affected. Vigabatrin attributed VFL is less frequent in children (20%) than
in adults (34%) in the largest prospective study performed on 734 epileptic patients (Wild et al.,
2009). Its prevalence is related to the cumulative vigabatrin dose (Wild et al., 2009), but it was
not observed in children having received less than 15 months of vigabatrin exposure (Vanhatalo
et al., 2002). VFL seems to be rare in patients treated during infancy for IS and explored at
school age (Gaily et al., 2009). A systematic review including 11 pediatric series concluded that
vigabatrin increases the risk of VFL fourfold, with age and exposure as predicting factors
(Maguire et al., 2010). Diagnosing such toxicity before the age of 6 years is challenging since
visual field examination is not possible. Electroretinogram (30 Hz flicker amplitude reduction)
seems to be an alternative and emerging retinal imaging techniques are promising to detect VFL
in very young children (Westall et al., 2003; Lawthom et al., 2009).
Efek samping vigabatrin yang paling menyita perhatian adalah toksisitas retina yang
menginduksi kehilangan bidang visual (VFL) yang ireversibel. Toksisitas melibatkan
penglihatan tepi tetapi fungsi visual terkadang terpengaruh. Vigabatrin dikaitkan VFL kurang
sering pada anak-anak (20%) dibandingkan pada orang dewasa (34%) dalam studi prospektif
terbesar yang dilakukan pada 734 pasien epilepsi (Wild et al., 2009). Prevalensinya terkait
dengan dosis vigabatrin kumulatif (Wild et al., 2009), tetapi tidak diamati pada anak-anak yang
menerima paparan vigabatrin kurang dari 15 bulan (Vanhatalo et al., 2002). VFL tampaknya
jarang terjadi pada pasien yang dirawat selama masa bayi untuk IS dan dieksplorasi pada usia
sekolah (Gaily et al., 2009). Tinjauan sistematis termasuk 11 seri pediatrik menyimpulkan bahwa
vigabatrin meningkatkan risiko VFL empat kali lipat, dengan usia dan pajanan sebagai faktor
prediksi (Maguire et al., 2010). Mendiagnosis keracunan seperti itu sebelum usia 6 tahun sulit
karena pemeriksaan lapangan visual tidak mungkin. Electroretinogram (reduksi flicker flicker 30
Hz) tampaknya menjadi alternatif dan teknik pencitraan retina yang muncul menjanjikan untuk
mendeteksi VFL pada anak-anak yang sangat muda (Westall et al., 2003; Lawthom et al., 2009).

Retrospective studies of MRI hypersignals on T2/FLAIR and restricted diffusion-

weighted imaging have also been reported within deep brain structures in 20–30% of infants
vigabatrin-treated for IS (Dracopoulos et al., 2010; Pearl et al., 2009; Wheless et al., 2009; Milh
et al., 2009). These MRI abnormalities are asymptomatic, transient, and they resolve even in
subjects who remain on vigabatrin therapy.
Studi retrospektif dari MRI hypersignals pada T2 / FLAIR dan pencitraan difusi-
tertimbang yang terbatas juga telah dilaporkan dalam struktur otak dalam pada 20-30% bayi
yang diobati secara vigabatrin untuk IS (Dracopoulos et al., 2010; Pearl et al., 2009; Wheless et
al., 2009; Milh et al., 2009). Abnormalitas MRI ini asimptomatik, sementara, dan mereka
sembuh bahkan pada subjek yang tetap menggunakan terapi vigabatrin.
 Current practice and future directions

The choice of first line therapy for IS varies around the world depending mainly on the
local use of drugs and hormones and drug availability. But clearly, etiology is the major factor:
vigabatrin is more effective in tuberous sclerosis and cortical dysplasia whereas hormonal
therapy is more effective in anoxoischemic and cryptogenic forms. Similarly, the impact of
epileptic spasm control on cognitive outcome is etiology dependent. In tuberous sclerosis
patients treated early with vigabatrin, developmental quotient significantly rose from 10 to 45
points at 7 years and autistic features disappeared (Bombardieri et al., 2010; Jambaque et al.,
2000). In cryptogenic IS of the UKISS trial, the Vineland score at 1 and 4 years was higher in
patients allocated hormone treatment than in those allocated vigabatrin (Darke et al., 2010). Both
therapies have side effects, although differing in severity: vigabatrin induces peripheral visual
field loss in about 20% of cases and transient hypersignals on MRI, while hormonal therapy
carries a mortality rate up to 5%.
Pilihan terapi lini pertama untuk IS bervariasi di seluruh dunia tergantung terutama pada
penggunaan obat-obatan lokal dan hormon serta ketersediaan obat. Tetapi yang jelas, etiologi
adalah faktor utama: vigabatrin lebih efektif pada sklerosis tuberosa dan displasia kortikal
sedangkan terapi hormonal lebih efektif dalam bentuk anoksoekemik dan kriptogenik. Demikian
pula, dampak kontrol kejang epilepsi pada hasil kognitif tergantung etiologi. Pada pasien
sklerosis tuberosa yang diobati dini dengan vigabatrin, hasil perkembangan meningkat secara
signifikan dari 10 menjadi 45 poin pada 7 tahun dan gambaran autistik menghilang (Bombardieri
et al., 2010; Jambaque et al., 2000). Dalam IS kriptogenik dari percobaan UKISS, skor Vineland
pada 1 dan 4 tahun lebih tinggi pada pasien yang dialokasikan terapi hormon dibandingkan pada
mereka yang dialokasikan vigabatrin (Darke et al., 2010). Kedua terapi memiliki efek samping,
meskipun berbeda dalam keparahan: vigabatrin menginduksi kehilangan bidang visual perifer di
sekitar 20% kasus dan hipersigna transien pada MRI, sementara terapi hormonal membawa
tingkat kematian hingga 5%.

Reducing vigabatrin toxicity is therefore a key question. Since the risk of visual field loss
is exposure dependent, treatment duration should be reduced to the minimal period of time.
Balancing the risk of visual field loss and the risk of relapse of spasms is still difficult (Kroll-
Seger et al., 2007). Vigabatrin-induced retinal toxicity in rodents could be partially prevented by
reducing light exposure and adding taurine to vigabatrin treatment (Jammoul et al., 2009;
Jammoul et al., 2010). Vigabatrin seems to induce taurine deficiency, a mechanism known to
produce phototoxicity. Further trials are required to confirm that the addition of taurine to
vigabatrin does reduce retinal toxicity in humans without reducing the effect on epilepsy. Animal
models of infantile spasms are emerging that could be useful for developing new therapeutic
strategies (Kubova & Mares, 2010; Scantlebury et al., 2010).
Oleh karena itu, mengurangi toksisitas vigabatrin adalah pertanyaan kunci. Karena risiko
hilangnya bidang visual tergantung pada pajanan, durasi pengobatan harus dikurangi hingga
periode waktu minimal. Menyeimbangkan risiko kehilangan bidang visual dan risiko
kekambuhan masih sulit (Kroll-Seger et al., 2007). Toksisitas retina yang diinduksi Vigabatrin
pada tikus dapat dicegah sebagian dengan mengurangi paparan cahaya dan menambahkan taurin
pada pengobatan vigabatrin (Jammoul et al., 2009; Jammoul et al., 2010). Vigabatrin tampaknya
menyebabkan defisiensi taurin, suatu mekanisme yang diketahui menghasilkan fototoksisitas.
Percobaan lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi bahwa penambahan taurin ke
vigabatrin memang mengurangi toksisitas retina pada manusia tanpa mengurangi efek pada
epilepsi. Model hewan kejang infantil muncul yang dapat berguna untuk mengembangkan
strategi terapi baru (Kubova & Mares, 2010; Scantlebury et al., 2010).