Ebook Reading

Syndenham’s Chorea, PANDAS, and Other Poststreptococcal

Neurological Disorders

Candra Arisandi (C155172007)

Pembimbing:
Dr. Muhammad Akbar, Sp.S (K), Ph.D, DFM

Disusun Dalam Rangka Tugas Movement Disorders

Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
Makassar
2021
SKEMA PASIEN
Seorang anak laki-laki berusia 12 tahun mengalami hipertiroidisme secondary akibat
penyakit Grave, yang berhasil diobati dengan pengobatan I-131. Beberapa bulan kemudian,
mengalami infeksi faring akibat Streptokokus group AB-Hemolitik yang didokumentasikan
menggunakan kultur tenggorokan dan peningkatan titer antistreptolysin O. Dia dirawat
menggunakan antibiotik oral, 2 minggu kemudian menjadi chorea yang berat, tubuh sebelah
kanan Mengalami ketidakseimbangan dan tidak terkendali. Pemeriksaan menunjukkan chorea
mempengaruhi mata, lengan, dan kaki, gerakan tangan yang tidak terkoordinasi, impersistensi
motorik pada genggaman tangan dan tonjolan lidah, dan hampir tidak mampu berjalan. Dia
dirawat dengan asam valproik, dan gejalanya sembuh dalam 3 minggu.

PENDAHULUAN
Pada tahun 1686, Thomas Sydenham menggambarkan kesatuan yang menyandang
namanya sebagai sindrom gerakan anggota tubuh yang tidak disengaja, tanpa tujuan, dan
cepat disertai dengan kelemahan otot dan emosional yang labil. Bouteille pada tahun 1810
dan Bright pada tahun 1831 kemudian mengenali hubungan korea dengan demam rematik
(RF). Pada tahun 1889, Cheadle menggambarkan sindrom rematik lengkap dari karditis,
poliartritis, korea, nodul subkutan, dan eritema marginatum. Studi epidemiologi dan
mikrobiologi selanjutnya mengkonfirmasi hubungan antara Streptococcus, Sydenham's
chorea, dan RF. Sejak 1944, korea telah dimasukkan sebagai salah satu kriteria utama dalam
diagnosis RF.
Selama abad ke-20, kesulitan perilaku dan emosional pada pasien dengan koreografi
Sydenham semakin dikenal. Pada 1980-an, saat terjadi wabah infeksi streptokokus grup A,
sekelompok pasien dengan gangguan kejiwaan dan tics akut yang meledak-ledak dikenali.
Fenotipe klinis sindrom neurobehavioral yang dimediasi oleh imun pascainfeksi yang meniru
sindrom Tourette disebut gangguan neuropsikiatrik autoimun pediatrik yang terkait dengan
infeksi streptokokus (PANDAS).
Laporan terbaru menunjukkan bahwa spektrum penyakit sistem saraf pusat
poststreptokokus (SSP) luas, termasuk sejumlah gerakan hiperkinetik dan kelainan perilaku.
Sebuah subkelompok pasien dengan ensefalomielitis diseminata akut dengan lesi ganglia
basal, distonia, dan labilitas emosional yang terkait dengan infeksi streptokokus telah
diidentifikasi. Laporan lain dari gangguan SSP poststreptokokus termasuk mioklonus akut,
distonia dengan nekrosis striatal terisolasi, dan koreoathetosis distonik paroksismal. Laporan
ini, bersama dengan penemuan antibodi antineuronal pada banyak penyakit ini, telah
meningkatkan hipotesis tentang mekanisme patofisiologis autoimun yang umum.

GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSA

Sydenham’s Chorea
Korea Sydenham adalah manifestasi neurologis dari RF. Kriteria utama diagnosis RF
akut, korea saja sudah cukup untuk membuat diagnosis ini. Porsi pasien dengan RF yang
mengembangkan chorea dan gambaran klinis terkait bervariasi menurut faktor temporal dan
geografis. Biasanya korea Sydenham dimulai setelah periode laten yang lama setelah infeksi
streptokokus grup A. Pasien chorea 4 sampai 8 minggu setelah episode faringitis
streptokokus, tetapi penundaan beberapa bulan juga telah dijelaskan. Chorea bisa dimulai
secara akut atau subakut. Usia presentasi berkisar dari 5 sampai 15 tahun, dan ada wanita
dominan (Tabel 1).
Ciri utama dari koreografi Sydenham adalah gerakan yang tidak disengaja, acak,
tanpa tujuan, tidak irama, tiba-tiba, singkat. Mereka mengalir dari satu bagian tubuh ke
bagian lain, dan pasien sering tampak gelisah. Korea menyebar dengan cepat, meskipun pada
20-30% kasus tetap unilateral. Chorea seringkali cukup parah untuk melumpuhkan, dan
dalam kasus yang jarang terjadi dapat menghalangi pasien untuk berjalan. Pasien
menunjukkan impersistensi motorik, terlihat selama tonjolan lidah atau saat mempertahankan
kontraksi otot. Tonus otot biasanya menurun. Dalam kasus yang jarang terjadi, gejala
menjadi sangat parah sehingga pasien terbaring di tempat tidur (disebut “paralytic chorea”).
Gambaran neurologis lainnya termasuk disartria, kelemahan, gaya berjalan canggung, sakade
hipometri, dan refleks menggantung. Tics motorik dan vokal juga dapat terjadi, dan krisis
okulogi telah dilaporkan (Tabel 1).
Gejala kejiwaan umum terjadi pada koreografi Sydenham. Ini termasuk gejala
obsesif-kompulsif, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), gangguan depresi mayor,
dan kecemasan perpisahan (Tabel 1). Gambaran klinis dari RF yang menyertai, seperti
keterlibatan jantung, telah dilaporkan pada 10 sampai 84% pasien. Arthritis terlihat hingga
30% (Tabel 1). Sydenham's chorea adalah kondisi yang sembuh sendiri, biasanya hilang
secara spontan setelah 2 sampai 6 bulan. Pada beberapa pasien bisa bertahan hingga 2 tahun,
dan dalam kasus yang jarang terjadi. Chorea bisa kambuh, dan kejadian kekambuhan bisa
setinggi 20 sampai 60%. Kekambuhan dapat disebabkan oleh infeksi ulang Streptococcus, pil
KB, dan kehamilan ("chorea gravidarum") (Tabel 1).
 Diagnosis bergantung pada temuan klinis dari korea akut dengan riwayat infeksi
Streptococcus sebelumnya. Karena chorea umumnya merupakan manifestasi RF yang
terlambat, jarang ditemukan bukti klinis dari infeksi streptokokus akut. Reaktan fase akut
yang meningkat dan antibodi antistreptoccocal (antistreptolysin O, antibodi antiDNAse-B)
mungkin tidak ada pada pasien dengan chorea terisolasi. Elektroensefalogram mungkin
menunjukkan kelainan nonspesifik, dan citra resonansi magnetik otak (MRI) biasanya
normal, meskipun hiperintensitas reversibel di ganglia basal telah dilaporkan (Tabel 1).
PANDAS
PANDAS adalah kumpulan gejala yang diterapkan pada anak-anak dengan tics dan / atau
gejala obsesif-kompulsif yang secara temporer terkait dengan infeksi streptokokus sebelumnya.
Pasien-pasien ini menunjukkan perjalanan penyembuhan yang kambuh, seringkali dengan
komorbiditas psikiatrik yang signifikan. Kriteria klinis untuk kondisi ini meliputi: (1) adanya tics
dan / atau gangguan obsesif-kompulsif; (2) onset gejala prapubertas; (3) perjalanan episodik dari
keparahan gejala; (4) hubungan dengan infeksi streptokokus grup A; dan (5) hubungan dengan
kelainan neurologis (5).
Pada tahun 1998, Swedo melaporkan gambaran klinis dari 50 pasien pertama yang
didiagnosis dengan PANDAS. Usia presentasi berkisar antara 3 sampai 10 tahun, dengan laki-
laki lebih dominan. Empat puluh delapan persen pasien menunjukkan gejala obsesif-kompulsif
akut, dan 52% mengalami gangguan motorik dan vokal. Tingkat keparahan gejala obsesif-
kompulsif dan tics rata-rata sedang, dan gejala psikiatri komorbid umum. Pasien biasanya datang
tiba-tiba, dengan tekanan yang signifikan. Diagnosis kejiwaan yang paling umum adalah ADHD,
gangguan afektif, dan gangguan kecemasan. Gerakan koreiform digambarkan sebagai gerakan
kecil, tersentak-sentak yang terjadi secara tidak teratur dan secara aritmia pada otot yang berbeda
dicatat pada separuh pasien. Tidak ada anak yang memiliki koreografi terbuka (Tabel 1).
Perjalanan klinis episodik, ditandai dengan perjalanan waxing dan waning dan timbulnya gejala
yang tiba-tiba. Onset gejala dan eksaserbasi secara temporer terkait dengan infeksi streptokokus
sebelumnya. Infeksi tersebut tidak selalu terbukti, meskipun setiap anak memiliki setidaknya
satu gejala eksaserbasi yang didahului oleh infeksi streptokokus dalam 6 minggu sebelumnya
(Tabel 1).
Diagnosis PANDAS didasarkan pada lima kriteria inklusi yang disebutkan di atas. Untuk
membuktikan hubungan temporal dengan Streptococcus, diperlukan peningkatan titer
antistreptoccocal dengan onset dan eksaserbasi, diikuti dengan penurunan titer dengan remisi
gejala.

Poststreptococcal Acute Disseminated Encephalomyelitis

Ensefalomielitis diseminata akut adalah penyakit inflamasi SSP pasca infeksi atau pasca
vaksinasi. Ciri patologis adalah fokus demielinasi yang tersebar di seluruh otak dan sumsum
tulang belakang. Berbagai patogen virus dan bakteri telah dikaitkan dengan kondisi ini. Sebuah
subkelompok pasien dengan ensefalomielitis akut disebarluaskan terkait dengan infeksi
streptokokus telah dilaporkan. Baru-baru ini, Dale mempresentasikan 10 pasien dengan
ensefalomielitis akut diseminata pasca streptokokus. Manifestasi ekstrapiramidal ditemukan pada
50% pasien: empat mengalami distonia, tiga mengalami kekakuan aksial dan ekstremitas, dan
dua mengalami tremor saat istirahat. Masalah perilaku terlihat pada tujuh pasien. Serologi
streptokokus meningkat secara signifikan pada semua pasien, dan 80% menunjukkan lesi ganglia
basal pada pencitraan saraf. Thalamus, subthalamus, dan substantia nigra juga terlibat dalam 60,
30, dan 50% kasus, masing-masing (Tabel 1).

Poststreptococcal Acute Myoclonus

Pada tahun 1998, tiga pasien dengan mioklonus onset akut setelah infeksi streptokokus
dilaporkan. Mioklonus digeneralisasikan pada dua pasien dan segmental pada pasien lain. Pada
satu pasien, mioklonus dikaitkan dengan perubahan perilaku, termasuk agresi dan hiperaktif.
Serologi streptokokus meningkat pada semua pasien (Tabel 1).

Poststreptococcal Autoimmune Dystonia With Isolated Striatal Necrosis

Nekrosis striatal bilateral adalah gangguan ekstrapiramidal onset akut yang dapat terjadi
setelah berbagai infeksi. Neuroimaging menunjukkan lesi simetris di striatum. Dua pasien
dengan nekrosis striatal terisolasi yang terjadi tak lama setelah faringitis streptokokus
dilaporkan. Satu pasien datang dengan penyakit neurologis akut, dengan kelemahan, ataksia,
dan postur distonik diikuti oleh kekakuan dan tremor, inkoordinasi orofaringeal, dan korea
umum. Pasien kedua datang dengan kelesuan, postur distonik episodik, ataksia, dan kelemahan
emosional. Konsentrasi protein cairan serebrospinal meningkat pada kedua pasien. MRI otak
menunjukkan kelainan striatal selektif. Serologi streptokokus meningkat dan serologi
penyembuhan menunjukkan penurunan titer (Tabel 1).

Poststreptococcal Paroxysmal Dystonic Choreoathetosis

Ada satu kasus dilaporkan dari paroxysmal dystonic choreoathetosis terjadi satu minggu
setelah faringitis streptokokus. Pasien ini menunjukkan onset akut episode paroksismal dari
postur distonik, koreoatetosis, halusinasi visual, dan perilaku imatur yang berlangsung beberapa
menit hingga beberapa jam. Episode terjadi beberapa kali sehari, dan gejala berfluktuasi,
berlangsung selama 6 bulan. Serologi streptokokus meningkat, dan serologi penyembuhan
menunjukkan penurunan titer (Tabel 1).

PATOFISIOLOGI
Ganglia basal diyakini sebagai sumber masalah di koreografi Sydenham dan gangguan
gerakan poststreptokokal lainnya. Hal ini didukung oleh peran ganglia basal yang diketahui
dalam kontrol motorik dan perilaku, dan oleh postmortem dan studi neuroimaging pada pasien
dengan koreografi Sydenham. Laporan patologis awal dari Sydenham's chorea menunjukkan
perubahan inflamasi yang melibatkan ganglia basal dan, pada tingkat yang lebih rendah, korteks.
MRI telah menunjukkan kelainan sinyal di striatum pada beberapa pasien dengan chorea
Sydenham. Striatal tidak normal spektrum yang konsisten dengan kerusakan saraf telah
dilaporkan pada satu pasien dengan koreografi Sydenham. Studi volumetrik telah menunjukkan
pembesaran caudate, putamen, dan pallidum pada pasien dengan Sydenham's chorea dan
PANDAS. Selanjutnya, pasien dengan ensefalomielitis akut diseminata poststreptokokus
menunjukkan lesi ganglia basal pada 80% kasus dan lesi striatal bilateral ditemukan pada dua
pasien yang disebutkan sebelumnya dengan distonia autoimun poststreptokokus dengan nekrosis
striatal terisolasi. Studi computed tomography emisi foton tunggal juga mengungkapkan
hiperperfusi ganglia basal pada beberapa pasien dengan chorea Sydenham.
Serotipe tertentu dari grup A B-hemolytic Streptococcus terlibat dalam RF dan gangguan
poststreptokokus. Mekanisme yang mungkin melibatkan induksi antibodi terhadap infeksi yang
bereaksi silang dengan ganglia basal. Ini didukung dengan induksi antibodi tersebut ketika tikus
diimunisasi dengan faktor virulensi utama Streptokokus grup A (protein M permukaan).
Antibodi ganglia antibasal telah ditemukan pada 45–100% pasien dengan chorea Sydenham, dan
tingkat mereka berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan
bahwa antibodi ini memiliki tempat pengikatan imunoglobulin spesifik untuk neuron striatal
besar, dan pengikatan itu terbatas pada saluran neuron di kepala kaudatus. Antibodi ganglia
antibasal juga telah dilaporkan pada gangguan poststreptokokus lainnya, termasuk PANDAS,
ensefalomielitis diseminata akut, diskinesia paroksismal, dan nekrosis striatal.
Hipotesis mimikri autoimun didukung oleh laporan dari manfaat pengobatan
imunomodulator pada beberapa pasien, dan laporan terbaru tentang induksi gerakan hiperkinetik
pada tikus setelah infus serum intrastriatal dengan antibodi ganglia antibasal. Namun, laporan
terakhir ini belum dikonfirmasi.
Mengingat bahwa RF dan Sydenham's chorea lebih sering terjadi pada keturunan pertama
dari pasien yang terkena, dan fakta bahwa gangguan obsesif-kompulsif lebih sering terjadi pada
anggota keluarga pasien PANDAS, kecenderungan genetik yang mendasari telah didapatkan.
Penanda limfosit B D8/D17 telah terdeteksi pada tingkat tinggi pada pasien dengan RF,
Sydenham’s chorea, dan PANDAS yang mendukung konsep ini. penanda Fungsi biologis ini
masih belum ditentukan. Faktanya, untuk mengatakan bahwa hubungan infeksi streptokokus
dengan sindrom SSP poststreptokokus selain Sydenham masih kontroversial. Bukti infeksi
streptokokus saat ini pada anak-anak sekolah di musim dingin adalah umum, dan eksaserbasi
gejala yang terkait dengan infeksi streptokokus atau lainnya mungkin merupakan respons
nonspesifik terhadap stres. Selain itu, tidak seperti Sydenham's chorea, tidak ada korelasi antara
produksi autoantibodi dan keparahan gejala yang telah dibuktikan, dan tidak ada fitur RF yang
dilaporkan hingga saat ini.

PENGOBATAN
Gejala sydenham's chorea, PANDAS, dan gangguan SSP poststreptokokus lainnya dapat
berkembang pesat, seringkali memerlukan intervensi segera. Manajemen gangguan SSP
poststreptokokus dibahas dalam pengaturan berikut (Tabel 2):
(1) pengobatan gejala gangguan gerakan akut dan / atau masalah kejiwaan;
(2) terapi antibiotik; dan
(3) imunoterapi.

Sydenham’s Chorea

 Pengobatan Simptomatik
Sedatif, antikonvulsan, dan neuroleptik telah digunakan dalam manajemen gejala chorea
Sydenham. Asam valproik adalah antikonvulsan yang paling banyak digunakan untuk
pengobatan chorea Sydenham. Beberapa laporan menunjukkan bahwa asam valproik efektif
untuk pengobatan chorea Sydenham, dengan dosis 10-25 mg / kg / hari. Pasien yang merespon
asam valproik mungkin menunjukkan penurunan gerakan tak terkontrol dalam 1 minggu
pengobatan, meskipun onset lebih lambat setelah dilaporkan. Perawatan biasanya diberikan
selama 4 hingga 8 minggu, meskipun dalam kasus di mana gejala kambuh, pasien mungkin perlu
dirawat untuk waktu yang lebih lama. Carbamazepine juga telah dilaporkan sebagai pengobatan
yang berhasil untuk koreografi Sydenham. Sebuah studi yang tidak terkontrol dari karbamazepin
dosis rendah (4-10 mg / kg / hari) menunjukkan perbaikan chorea dalam 2 sampai 14 hari.
Pengobatan dilanjutkan selama 1 sampai 15 bulan. Baru-baru ini, dua studi prospektif
menunjukkan bahwa asam valproik dan karbamazepin memiliki kemanjuran dan keamanan yang
serupa pada populasi pasien ini.
Karena potensi risiko diskinesia tardive, penghambat reseptor dopamin biasanya
disediakan untuk situasi ketika chorea berat dan refrakter terhadap pengobatan lain. Pimozide (1-
2 mg dua kali sehari) sangat efektif, sering mengendalikan korea dalam beberapa hari.
Haloperidol juga telah berhasil digunakan, meskipun penelitian terbaru yang membandingkan
asam valproik, karbamazepin, dan haloperidol menunjukkan bahwa haloperidol adalah yang
paling tidak efektif dari ketiga agen tersebut. Tetrabenazine, penghambat reseptor dopamin dan
depletori monoaminergik, mungkin juga berguna, dan memiliki keuntungan membawa sedikit
atau bahkan tidak ada risiko menimbulkan sindrom tardive.
 Pengobatan Antibiotik
Untuk pencegahan kekambuhan rematik, profilaksis antibiotik berkelanjutan terhadap
infeksi streptokokus lebih lanjut dianjurkan. Suntikan bulanan 1,2 juta U benzathine penisilin G
direkomendasikan, meskipun pada populasi di mana prevalensi demam rematik tinggi,
diindikasikan injeksi setiap 3 minggu. Di daerah di mana RF tidak lagi lazim, 600.000 U
penisilin oral dua kali sehari atau 0,5 g sulfadiazin dua kali sehari sudah cukup. Perawatan
dipertahankan selama beberapa tahun, dan keputusan untuk menghentikan tergantung pada
karakteristik reumatogenik komunitas tersebut.
 Immunotherapy
Perawatan imunomodulator tidak secara rutin digunakan pada pasien dengan chorea
Sydenham. Namun, kortikosteroid telah berhasil digunakan pada kasus yang berat. Satu studi
prospektif yang tidak terkontrol menunjukkan perbaikan yang nyata pada chorea dalam beberapa
hari setelah pengobatan. Durasi pengobatan berkisar dari beberapa hari sampai 1 bulan. Satu
pasien mengalami kambuh chorea setelah penghentian pengobatan, membutuhkan total 3 bulan
terapi steroid. Meskipun tidak ada pedoman untuk imunoterapi pada Sydenham's chorea, masuk
akal untuk mencoba steroid jangka pendek pada kasus yang berat di mana gejalanya gagal
merespons pengobatan konvensional.
PANDAS

 Symptomatic treatment
Gejala neurospikiatri PANDAS saat onset atau selama eksaserbasi akut bisa memberat.
Perawatan simtomatik termasuk penghambat reuptake spesifik serotonin untuk gejala obsesif-
kompulsif, dan klonidin dan neuroleptik untuk tics. Namun, seringkali pasien tidak dapat diobati
dengan obat standar.
 Antibiotic Treatment
Sebuah studi prospektif baru-baru ini terhadap pasien dengan onset baru PANDAS dan
infeksi streptokokus yang dilaporkan (menggunakan penisilin atau sefalosporin) menghasilkan
perbaikan gejala neuropsikiatri dalam 5 hingga 21 hari. Namun, dari penelitian double blind
crossover yang membandingkan profilaksis penisilin dengan plasebo pada pasien PANDAS
gagal menunjukkan perubahan klinis. Menurut penulis kemungkinan kegagalan untuk profilaksis
antibiotik menunjukkan hasil negatif.
 Immunotherapy
Sebuah studi double-blind, acak, terkontrol plasebo membandingkan pertukaran plasma
atau imunoglobulin intravena dengan plasebo pada sekelompok 30 pasien dengan gejala
neuropsikiatri berat yang memenuhi kriteria untuk PANDAS. Satu bulan setelah pengobatan,
pasien yang menerima pertukaran plasma atau imunoglobulin intravena menunjukkan perbaikan
signifikan pada gejala obsesif-kompulsif dan fungsi psikososial. Kelompok pertukaran plasma
menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam keparahan tic, sedangkan kelompok
imunoglobulin intravena tidak. Efek menguntungkan dicatat pada akhir minggu pertama pada
pasien yang menerima pertukaran plasma dan pada minggu ke-3 pada pasien yang menerima
imunoglobulin intravena. Manfaat pengobatan dipertahankan selama 1 tahun pada kedua
kelompok. Berdasarkan studi tunggal ini, tampak bahwa imunoterapi mungkin bermanfaat dalam
kasus-kasus tertentu. Para penulis berhati-hati untuk menekankan bahwa penelitian mereka tidak
memberikan dukungan untuk penggunaan rutin secara umum. Keputusan untuk menggunakan
terapi imunomodulator pada anak-anak harus diimbangi dengan potensi risiko pengobatan
langsung dan jangka panjang.
Poststreptococcal Acute Disseminated Encephalomyelitis
Dari 10 pasien, 9 dilaporkan dengan ensefalomielitis akut diseminata poststreptococcal
yang diobati menggunakan metilprednisolon intravena selama 3 hari. Ini menunjukkan perbaikan
klinis yang cepat, dan terjadi kekambuhan pada dua pasien beberapa bulan setelahnya. Pasien
yang kambuh diberikan profilaksis penisilin untuk meminimalkan terjadinya kekambuhan lebih
lanjut.

Poststreptococcal Acute Myoclonus

Dua pasien dengan mioklonus pasca streptokokus menunjukkan perbaikan klinis dalam
beberapa minggu setelah pemberian antibiotik untuk faringitis streptokokus. Pasien ketiga tidak
berespon terhadap terapi antibiotik antistreptoccocal atau pengobatan konvensional untuk
mioklonus.

Poststreptococcal Autoimmune Dystonia With Isolated Striatal Necrosis

Satu pasien diobati dengan profilaksis antibiotik dan prednisolon oral menunjukkan
perbaikan yang signifikan selama beberapa minggu. Pasien kedua dirawat dengan antibiotik,
dengan perbaikan klinis dalam beberapa hari.

Poststreptococcal Paroxysmal Dystonic Choreoathetosis

Pada pasien yang dilaporkan choreoathetosis distonic paroxysmal yang berhubungan
dengan infeksi streptokokus, tidak berespon terhadap profilaksis antibiotik. Klorpromazin juga
gagal, sedangkan karbamazepin menurunkan jumlah serangan.

KESIMPULAN
Gangguan gerakan poststreptokokus sangat bervariasi. Penyakit ini sering muncul secara
tiba-tiba, dan tidak jarang terjadi kecacatan yang parah. Dengan penatalaksanaan yang tepat,
termasuk intervensi farmakologis, kebanyakan pasien dapat diobati secara efektif.