Referat

ADULT-ONSET
STILL'S DISEASE
Oleh : Rizky Maulana (17360146)
Pembimbing : dr. Rina Kriswiastiny, Sp.PD
1. Pendahuluan
■ Pertama kali dijelaskan pada tahun 1971, penyakit Still onset dewasa
(AOSD) adalah kelainan multisistemik yang jarang dianggap sebagai
sindrom autoinflamasi kompleks (multigenik).
■ kasus pertama pasien dewasa yang menunjukkan gejala yang sama
telah dilaporkan di Lancet. Kemudian, banyak kasus pasien yang
menderita demam tinggi, poliartritis, limfadenopati, ruam yang cepat
menghilang, sakit tenggorokan, dan leukositosis yang mencolok yang
tidak diketahui asalnya, dijelaskan dan dikelompokkan di Eropa di
bawah 'Wissler – Fanconi syndrome’.
■ Saat ini, AOSD tetap merupakan gangguan autoinflamatori
multisistemik yang jarang dari etiologi yang tidak diketahui dan
diagnosis yang sulit karena berbagai macam diagnosis banding.
■ Meskipun demikian, diagnosis dini dapat meningkatkan prognosis, hal
ini membutuhkan pengetahuan yang lebih baik tentang penyakit
kompleks ini.
2. Epidemiologi dan patofisiologi
2.1 Epidemiologi
■ Data epidemiologis yang kuat tentang AOSD masih kurang.
■ Penyakit ini terjadi di seluruh dunia dan biasanya menyerang orang
dewasa muda (usia rata-rata saat diagnosis adalah sekitar 36 tahun)
meskipun onsets digambarkan hingga 83 tahun.
■ Insidensinya diperkirakan 0,16 (per 100.000 orang) di Prancis, 0,22 di
Jepang, dan 0,4 di Norwegia. Pada populasi Jepang dan Eropa, tingkat
prevalensi yang dilaporkan berkisar dari 1 hingga 34 kasus per 1 juta
orang.
■ wanita tampaknya lebih sering terpengaruh daripada pria; mereka
mewakili hingga 70% pasien
■ Pengaruh hormon kurang dipahami; Namun demikian, trimester kedua
kehamilan dan periode postpartum akan meningkatkan risiko
kekambuhan penyakit.
 2.2 Patofisiologi
Genetika
■ beberapa penelitian telah melaporkan hubungan dengan antigen HLA.
HLA-Bw35 adalah yang pertama diidentifikasi sebagai antigen
kerentanan dan dikaitkan dengan pola penyakit ringan yang sembuh
sendiri. HLA-DR4 ditemukan lebih umum pada 29 kasus AOSD vs
kontrol sehat dan HLA-DRw6 dikaitkan dengan terjadinya artralgia
proksimal.
■ Dalam sebuah survei pada 55 pasien dari Kanada, Pouchot et al.
menggambarkan hubungan yang kuat antara AOSD dan HLA-B17, -B18,
-B35, dan -DR2.
■ Di Jepang, HLA-DRB1 * 1501 (DR2) dan HLA-DRB1 * 1201 (DR5) telah
ditemukan terkait dengan AOSD kronis
 2.2 Patofisiologi
Faktor pemicu
■ Sejauh ini, etiologi AOSD masih belum diketahui.
■ Etiologi infeksius telah dicurigai karena presentasi klinis yang serupa antara
AOSD dan sindrom infeksi yang sudah ada; mis., onset mendadak, demam
tinggi, adenopati menyeluruh, splenomegali, dan leukositosis.
■ Banyak mikroorganisme yang ditemui. Sejumlah virus (rubella, campak,
Echovirus 7, Coxsackievirus B4, Cytomega- lovirus, Epstein-Barr virus,
Human herpesvirus 6, Parainfluenza, In-fluenza A, Adenovirus, hepatitis B
dan C, dan Parvovirus B19) dan bakteri (Mycoplasma pneumonia,
Chlamydia pneumonia, Yersinia enterocolitica, Brucella abortus, dan
Borrelia burgdorferi) diisolasi pada pasien dengan AOSD tetapi tanggung
jawab mereka tidak pernah secara jelas ditetapkan.
■ Diusulkan bahwa infeksi dapat memicu interaksi antara faktor genetik
inang, mekanisme autoimunitas, dan antigen patogen, yang pada akhirnya
mengarah pada patogenesis penyakit.
 2.2 Patofisiologi
Faktor pemicu
■ Sejauh ini, etiologi AOSD masih belum diketahui.
■ Etiologi infeksius telah dicurigai karena presentasi klinis yang serupa antara AOSD
dan sindrom infeksi yang sudah ada; mis., onset mendadak, demam tinggi, adenopati
menyeluruh, splenomegali, dan leukositosis.
■ Banyak mikroorganisme yang ditemui. Sejumlah virus (rubella, campak, Echovirus 7,
Epstein-Barr virus, Human herpesvirus , Parainfluenza, In-fluenza A, Adenovirus,
hepatitis B dan C) dan bakteri (Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia,
Yersinia enterocolitica) diisolasi pada pasien dengan AOSD tetapi tanggung jawab
mereka tidak pernah secara jelas ditetapkan.
■ Diusulkan bahwa infeksi dapat memicu interaksi antara faktor genetik inang,
mekanisme autoimunitas, dan antigen patogen, yang pada akhirnya mengarah pada
patogenesis penyakit.
■ Selain itu, tinjauan literatur baru-baru ini menyajikan 28 kasus penyakit mirip AOSD
yang terkait dengan keganasan termasuk kanker padat (60% dari kasus, terutama
payudara dan paru-paru) dan keganasan hematologis (40%, terutama limfoma
ganas). Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa keganasan juga dapat memicu
timbulnya AOSD.
 2.2 Patofisiologi
Imunopatogenesis
■ Kekebalan bawaan
– Aktivasi sel imun bawaan
– Sel pembunuh alami (NK)
– Sitokin dan kemokin
– Reseptor sistem imun bawaan
■ Kekebalan adaptif
– Respon imun seluler
– SeTh17 dan keterlibatan Treg
■ Apakah AOSD adalah penyakit autoinflamasi?
AOSD telah dikategorikan sebagai gangguan autoinflamasi multigenik (atau
kompleks) dan menempatkannya di persimpangan penyakit autoinflamasi dan
autoimun.
3. Fitur klinis, tes diagnostik, dan kriteria diagnostik
■ Sebagian besar fitur yang dibahas di sini berasal dari analisis seri kasus utama yang
diterbitkan dalam literatur medis dan dirangkum dalam Tabel 1.
3.1 Gambaran klinis
■ Rasi gejala non-spesifik berikut ini bisa menjadi evokatif dari AOSD.
■ Demam terjadi pada 60 hingga 100% pasien. Biasanya paku setiap hari atau dua
kali sehari, suhu tertinggi (> 39 ° C) terjadi di malam hari.
■ Nyeri sendi adalah gejala yang paling umum (70 hingga 100%). Arthralgia dan
arthritis terutama melibatkan pergelangan tangan, lutut, dan pergelangan kaki.
■ Pada 60 hingga 80% kasus AOSD, ruam kulit salmon-pink evanescent makula atau
makulopapular muncul bersamaan dengan lonjakan demam. Hal ini terutama
ditemukan pada tungkai dan batang proksimal.
■ Radang tenggorokan dapat menjadi gejala awal AOSD. Ini terjadi pada sekitar 70%
pasien sebelum atau selama bulan pertama. Ini telah dikaitkan dengan infeksi
virus, radang sendi crico-arytenoid, atau faringitis non-eksudatif aseptik.
■ Gejala lain dilaporkan selama AOSD: mialgia (45%), pembesaran kelenjar getah
bening (50%), splenomegali (40%), hepatomegali (30%), radang selaput dada
(21%), radang selaput dada (21%), perikarditis (16%), berat kehilangan (27%), dan
sakit perut (18%).
■ Infiltrat paru interstitial telah dilaporkan tetapi membaik dengan cepat setelah
perawatan. Hipertensi paru jarang terjadi.
3.2 Temuan laboratorium
■ Tes laboratorium mencerminkan sifat inflamasi sistemik non-
spesifik dari penyakit.
■ Peningkatan laju sedimentasi eritrosit dan tingkat CRP sering
terjadi pada AOSD (90 hingga 100%). Leukositosis neutrofilik (>
80% sel polimorfonuklear) ditemukan pada sekitar 80% kasus
dan memungkinkan AOSD yang berbeda dari demam
■ Seperti pada penyakit inflamasi lainnya, anemia (50%) dan
trombositosis (26%) adalah temuan umum.
■ AOSD, RHL, sindrom anti-fosfolipid katastropik dan syok septik
harus dimasukkan di bawah entitas sindrom umum yang disebut
"sindrom hyperferritinemic" untuk menggarisbawahi peran pro-
inflamasi ferritin
■ Kelainan hati sering terjadi (65%); terutama peningkatan aktivitas
aminotransferase ringan hingga sedang.
3.2 Temuan laboratorium
■ Pemeriksaan patologi dapat membantu membedakan AOSD dari
limfoma atau penyakit radang lainnya dalam pendekatan
diagnostik awal.
■ Pemeriksaan sumsum tulang mengesampingkan limfoma atau
mengonfirmasi hemofagositosis. Namun, 'sumsum tulang radang
reaktif non-spesifik' termasuk granulocytic hyperplasia dan
hypercellularity tampaknya menjadi kelainan yang paling umum
pada pemeriksaan sumsum tulang.
■ Radiografi biasanya tidak sangat membantu dalam menegakkan
diagnosis
■ CT-scan dapat melengkapi gambaran klinis yang menunjukkan
kelenjar getah bening yang dalam, splenomegali, hepatomegali,
atau efusi serosa tetapi sering dilakukan untuk menyingkirkan
penyakit neoplastik yang mendasarinya.
■ Penyakit menular, neoplastik dan autoimun dapat meniru
manifestasi klinis AOSD dan harus disingkirkan sebelum
mempertimbangkan diagnosis ini (Tabel 2).

PCR: polymerase chain reaction — CT: computed tomography — ANCA: anti-neutrophil cytoplasmic
antibodies.
3.3 Kriteria diagnostik
■ studi tentang AOSD termasuk pasien yang memenuhi kriteria
Yamaguchi (Tabel 3) dan / atau Fautrel (Tabel 4).

Diperlukan lima atau lebih kriteria, di antaranya 2 atau lebih harus utama.
3.3 Kriteria diagnostik

Diperlukan empat atau lebih kriteria utama atau 3 kriteria utama + 2 minor.
4. Hasil akhir, prognosis, dan komplikasi AOSD
4.1 Sejarah alamiah AOSD
■ Secara konvensional, tiga pola riwayat alami AOSD telah dijelaskan berdasarkan
perjalanan penyakit,
■ AOSD monosiklik ditandai dengan episode tunggal sistemik mandiri yang berkurang
dalam beberapa bulan (median: 9 bulan); kebanyakan pasien menjadi
asimptomatik dalam setahun. Pola polycyclic (atau intermittent) dari AOSD
mengaitkan beberapa dengan gejala sistemik atau penyakit sendi yang
berlangsung beberapa minggu hingga beberapa tahun dan akan menjadi kurang
parah dari waktu ke waktu.
■ Akhirnya, AOSD kronis adalah penyakit aktif yang persisten yang biasanya dikaitkan
dengan poliartritis. Dalam pola yang terakhir, kecacatan bisa menjadi penting.
Distribusi pola pada pasien sangat bervariasi. Sebagai contoh, onset kronis
mewakili 43% dari kasus AOSD dalam beberapa seri reumatologis dimana hanya
mewakili 26% dalam seri pengobatan internal baru-baru ini. Rata-rata, 30% pasien
akan mengembangkan AOSD monosiklik, 30% AOSD poliklikus, dan 40% AOSD
kronis
■ Data terbaru menunjukkan bahwa ketiga pola ini dapat dikelompokkan menjadi
hanya dua: bentuk sistemik yang mencakup pola monosiklik dan polikliklik dan
bentuk artikular kronis lainnya.
4.2 Prognosis
■ Tampaknya poliartritis dan erosi sendi pada permulaan penyakit
merupakan prediksi dari perkembangan kronis dan prognosis
fungsional yang buruk. Sebaliknya, demam tinggi (> 39,5 ° C)
pada onset penyakit berkorelasi dengan bentuk sistemik,
terutama AOSD monosiklik. Limfadenopati dan splenomegali
lebih sering terjadi pada AOSD-RHL yang rumit. Splenomegali
juga dikaitkan dengan ketergantungan steroid.
■ Singkatnya, dalam AOSD, sulit untuk mendefinisikan faktor
prognostik yang kuat berdasarkan studi retrospektif yang
mengidentifikasi kriteria prognostik heterogen
4.3 Komplikasi
■ Penyakit ini dapat menghadirkan beberapa manifestasi langka yang dapat
membatasi harapan hidup. RHL, yang terjadi pada sekitar 12 hingga 15%
kasus AOSD (mungkin lebih sedikit pada kelompok reumatologis), adalah yang
paling sering
■ Komplikasi lain bahkan lebih jarang; ini termasuk: miokarditis, tamponnade
dan perikarditis konstriktif, endokarditis; syok, gagal organ multipel, sindrom
gangguan pernapasan akut, perdarahan intra-alveolar,koagulasi
intravaskulardiseminata, mikroangioskopi trombotik dan hepatitis.
■ Perawatan AOSD saat ini juga merupakan sumber dari banyak komplikasi.
Dalam kohort 57 subjek, 21% pasien yang diobati dengan NSAID mengalami
efek samping gastrointestinal meskipun diberikan inhibitor pompa proton, 75%
pasien yang diobati dengan kortikosteroid menderita efek samping (sindrom
Cushing, osteoporosis, osteonekrosis aseptik, diabetes, hipertensi, katarak,
gangguan kejiwaan) sedangkan sepertiga pasien yang diobati dengan
metotreksat mengalami komplikasi (peningkatan enzim hati (15%), jumlah sel
darah rendah (10%), dan batuk (6%). Selanjutnya, perawatan yang digunakan
dalam AOSD akan meningkatkan risiko komplikasi infeksi.
■ Secara keseluruhan, penelitian saat ini menunjukkan bahwa AOSD adalah
penyakit yang relatif jinak dan bahwa sebagian besar kematian terkait dengan
efek samping dari perawatan jangka panjang
 5. Treatment
■ Baru-baru ini, manajemen AOSD mendapat manfaat dari bukti kemanjuran
bioterapi yang ditargetkan.
■ 5.1. Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID)
Dalam dua studi retrospektif, NSAID gagal mengendalikan gejala AOSD
pada 82% hingga 84% pasien sedangkan 20% mengalami efek samping.
Rasio risiko / manfaat menjadi tidak menguntungkan, NSAID seharusnya tidak
lagi dianggap sebagai pengobatan lini pertama di AOSD tetapi lebih sebagai
pengobatan yang mendukung selama proses diagnostik
indometasin dosis tinggi (150–250 mg / hari) harus digunakan terlebih
dahulu.
 5. Treatment
■ 5.2. Kortikosteroid
Kortikosteroid efektif dalam mengendalikan penyakit pada sekitar 65%
pasien. Kemanjuran mereka lebih besar dalam pola sistemik AOSD.
Berdasarkan seri kasus retrospektif, dosis awal berkisar 0,5-1 mg / kg / hari.
Pasien dengan keterlibatan visceral yang serius dapat mencapai respon cepat
dengan infus metilprednisolon dosis tinggi.
■ 5.3. Metotreksat dan obat anti-rematik pemodifikasi penyakit lainnya
(DMARDs)
beberapa data berpendapat untuk penggunaan hydroxychloroquine dalam
AOSD, methotrexate tetap menjadi DMARD yang paling banyak digunakan
dalam penyakit ini
■ 5.4. Imunoglobulin Intravena (IVIG)
Akinfus bulanan IVIG berguna untuk mengendalikan AOSD selama kehamilan.
 5. Treatment
■ 5.5. Agen biologis
Dalam serangkaian kasus baru-baru ini, sekitar seperempat dari kohort
diberikan bioterapi ini. Rincian studi utama yang dibahas dalam bagian ini
ditunjukkan pada Tabel 5. TNFα-blocker, Antagonis IL-1β, Antagonis IL-6.
KESIMPULAN
■ Wawasan terkini mengenai patofisiologi AOSD mengkategorikannya sebagai
gangguan autoinflamasi 'kompleks' dan menempatkannya di persimpangan
penyakit autoinflamasi dan autoimun.
■ Menurut presentasi klinis penyakit saat diagnosis, dua fenotipe dapat dibedakan:
i) yang sangat bergejala, sistemik dan demam yang akan berevolusi menjadi pola
sistemik; ii) yang lebih lamban dengan radang sendi di depan dan simptomatologi
sistemik yang buruk yang akan berkembang menjadi pola artikular kronis.
■ Meskipun terdapat komplikasi yang mengancam jiwa seperti RHL, prognosis AOSD
tetap baik dan angka kematian tetap sangat rendah.
■ Kortikosteroid (0,8–1 mg / kg / hari) dan metotreksat dosis rendah adalah terapi
andalan AOSD.
■ TNFα-blocker (terutama infliximab) dapat menarik pada AOSD refraktori
poliartikular kronis.
■ Anakinra tampaknya menjadi obat yang efektif, dapat ditoleransi dengan baik, dan
tidak mengandung steroid.
■ Menghambat jalur IL-6 dengan tocilizumab tampaknya efisien dalam AOSD
refrakter dengan artritis aktif.
TERIMAKASIH BANYAK