Diagnosis dan pengobatan mucormycosis pada pasien dengan keganasan

hematologi: pedoman dari Konferensi Eropa ke-3 tentang Infeksi pada

Leukemia (ECIL 3)

Anna Skiada,1 Fanny Lanternier,2 Andreas H. Groll,3 Livio Pagano,4 Stephan Zimmerli,5 Raoul
Herbrecht,6Olivier Lortholary7 dan George L. Petrikkos8 atas nama Konferensi Eropa ketiga
tentang Infeksi pada Leukemia*
* ECIL adalah inisiatif umum dari kelompok atau organisasi berikut: Kelompok Kerja Penyakit Infeksi dari Grup Eropa
untuk Transplantasi Darah dan Sumsum (EBMT-IDWP), Kelompok Penyakit Infeksi Organisasi Eropa untuk Penelitian dan
Perawatan Kanker (EORTC-IDG), European Leukemia Net (ELN) (Hibah UE n: LSHC-CT-2004), dan International
Immunocompromised Host Masyarakat (ICHS).

Abstrak

Mucormycosis adalah penyebab morbiditas dan mortalitas infeksi pada pasien dengan
keganasan hematologi. Namun, tidak ada rekomendasi untuk memandu diagnosis dan manajemen.
Konferensi Eropa tentang Infeksi pada Leukemia menugaskan para ahli dalam hematologi dan
penyakit menular untuk mengembangkan rekomendasi berbasis bukti untuk diagnosis dan pengobatan
mucormycosis. Pedoman ini dikembangkan menggunakan kriteria bukti yang ditetapkan oleh
American Infectious Diseases Society dan kunci rekomendasi dirangkum di sini. Dengan tidak adanya
biomarker yang divalidasi, diagnosis mucormycosis bergantung pada histologi dan / atau deteksi
organisme dari situs yang terlibat dengan identifikasi isolat pada tingkat spesies (tidak ada penilaian).
Kemoterapi antijamur, kontrol kondisi predisposisi yang mendasarinya, dan pembedahan adalah
landasan manajemen (level A II). Pilihan untuk kemoterapi lini pertama dari mucormycosis termasuk
liposomal amfoterisin B dan amfoterisin B lipid kompleks (level B II). Posaconazole dan terapi
kombinasi liposomal amfoterisin B atau amfoterisin B lipid kompleks dengan caspofungin adalah
pilihan untuk pengobatan lini kedua (level B II). Pembedahan direkomendasikan untuk penyakit
rhinocerebral dan kulit dan jaringan lunak (level A II). Pembalikan faktor risiko yang mendasari
(kontrol diabetes, pembalikan neutropenia, penghentian / taper glucocorticosteroids, pengurangan
imunosupresan, penghentian deferroxamine) penting dalam pengobatan mucormycosis (level A II).
Durasi kemoterapi antijamur tidak didefinisikan tetapi dipandu oleh resolusi semua gejala dan temuan
terkait (tidak ada penilaian). Terapi pemeliharaan / profilaksis sekunder harus dipertimbangkan pada
pasien dengan sistem kekebalan yang terus-menerus (tidak ada grading).

Pendahuluan

Infeksi jamur invasif (IFI) merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas pada pasien
immunocompromised dengan keganasan hematologi (HM) termasuk mereka yang menjalani transplantasi sel induk
hematopoietik (HSCT). Sementara kandidiasis invasif dan aspergillosis invasif masih menjadi penyebab mayoritas infeksi
ini, agen yang termasuk golongan zygomycetes telah muncul sebagai penyebab yang semakin relevan dan sangat mematikan
dari IFI di banyak pusat di seluruh dunia.1-3 Zygomycosis termasuk infeksi karena jamur. dari ordo Mucorales, serta yang
disebabkan oleh jamur Entomophthorales. Namun, karena yang terakhir adalah infeksi yang sama sekali berbeda, terutama
ditemukan pada pasien imunokompeten di daerah tropis dan subtropis, yang dibahas dalam naskah ini. Untuk alasan ini,
istilah 'mucormycosis' akan digunakan sebagai pengganti zygomycosis untuk infeksi yang disebabkan oleh anggota ordo
Mucorales.4 Infeksi ini tetap sulit untuk didiagnosis, dan manajemen mereka dipersulit oleh perjalanannya yang agresif dan
sedikit data untuk memandu keputusan pengobatan. Dalam upaya untuk meringkas informasi yang ada, dan untuk
memberikan panduan bagi para ahli klinis yang menghadapi infeksi yang mengancam jiwa ini, kami menyajikan pedoman
berbasis bukti untuk diagnosis dan pengobatan mukormikosis yang dikembangkan oleh para ahli multi-disiplin di Eropa
ketiga Konferensi tentang Infeksi pada Leukemia (ECIL 3).
Pedoman ini juga berlaku untuk pasien dengan penyakit lain yang mendasari, seperti diabetes mellitus, karena
sebagian besar penelitian yang ada dilakukan pada populasi campuran (baik pasien hematologi dan non-hematologi) dan
pendekatan untuk diagnosis dan pengobatan serupa. Entitas mucormycosis diperkenalkan di ECIL 3 (25-26 September 2009,
Juan-les-Pins, Prancis) dan dibawa bersama-sama panel 57 ahli hematologi ahli, ahli onkologi, ahli mikrobiologi, spesialis
penyakit infeksi dan klinis penyidik percobaan dari seluruh Eropa. Ini pertama kalinya Kelompok ECIL membahas suatu
topik di mana tidak ada yang diacak studi yang akan dianalisis. Namun, topiknya dipilih karena meningkatnya jumlah kasus,
baru, alat diagnostik dan pendekatan terapeutik tersedia dan kebutuhan dokter untuk memiliki pedoman praktis yang dapat
diterapkan di samping tempat tidur. Panduan dikembangkan mengikuti proses analisis sastra yang diperpanjang, diskusi
kelompok ahli, debat panel dan konsensus. Rekomendasi untuk pengobatan mucormycosis diberi sesuai dengan sistem
penilaian standar Infectious Diseases Society of America (IDSA) untuk penilaian rekomendasi dalam pedoman klinis seperti
yang ditunjukkan pada Tabel 1. Kelompok ini juga memiliki opsi untuk tidak memberikan penilaian pada kasus-kasus di
mana tidak ada rekomendasi yang bisa diberikan.

Epidemiologi, mikrobiologi, presentasi klinis dan diagnosis

Epidemiologi
Meskipun ada beberapa data epidemiologi mucormycosis, tampak bahwa kejadian komplikasi ini telah meningkat dalam
HMS selama dekade terakhir.2 Namun,di sebagian besar studi, bagaimanapun, penyebut yang tepat kurang dan oleh karena
itu perkiraan yang tepat dari setiap kecenderungan dalam kejadian tersebut penyakit tidak bisa dibuat. Dalam tinjauan
pustaka yang komprehensif oleh Roden et al., terdapat sebuah peningkatan proporsi immunocompromised pasien menjadi
jelas pada 1980-an dan 1990-an.5 Pasien dengan HM atau diobati dengan HSCT mewakili 22% dari kasus (17% dan 5%,
masing-masing). Demikian pula, di 157 pediatrik kasus, Zaoutis et al. melaporkan 28 kasus mucormycosis di HMS dan 9
dalam HSCT (14% dan 4%) .6 Analisis ini, yang didasarkan pada pengumpulan kasus yang dilaporkan dalam literatur, bias
oleh fakta bahwa mereka retrospektif dan termasuk banyak kasus dari era di mana kemoterapi untuk HM belum digunakan.
Dalam studi terbaru dari Perancis, tingkat kejadian tahunan mucormycosis pada pasien dengan HM meningkat seiring waktu
0,7 hingga 1,2 kasus / juta orang mulai tahun 1997 hingga 2006 (+ 24% per tahun) .2 Sebelum ini, mucormycosis adalah
sering didiagnosis pada otopsi dan kejadiannya dalam penelitian semacam itu berkisar antara 0,4% dan 0,9% pada pasien
dengan HMs.7 Studi epidemiologi tersedia yang memungkinkan lebih baik perkiraan insiden dalam populasi ini. Antara
pasien yang menjalani perawatan konvensional, pasien dengan leukemia myeloid akut (AML) berada pada risiko tertinggi,
dengan insidens dengan tingkat kejadian berkisar antara 1% hingga 1,9% dalam satu atau multi-center series.8-11 Sebaliknya,
mucormycosis jarang terjadi di HM akut atau kronis lainnya, di mana insidensi yang sangat rendah (0,1%, 14 kasus) telah
dilaporkan oleh penelitian terbaru tentang 11.802 pasien dipengaruhi oleh HM berbeda. 12 Insiden di HSCT juga lebih
rendah daripada yang diamati dalam AML, mulai dari 0,1% hingga 0,6% 1; 13-15 insiden tertinggi dalam ini pasien diamati
dalam kaitannya dengan graft versus-host penyakit (GVHD) (Tabel 2).

Mikrobiologi dan presentasi klinis

Mucorales milik subphylum Mucormycotina, adalah di mana-mana di lingkungan dan menghasilkan nonseptate
bercabang miselia (5-25 mm) dengan dinding chitinous. Yang paling spesies umum adalah Rhizopus spp, Mucor spp,
Rhizomucor spp dan Lichtheimia (dahulu Absidia) spp. Mereka diperoleh baik dengan inhalasi atau dengan inokulasi
langsung konidia. Pada pasien hematologi, tempat infeksi yang paling umum adalah paru-paru.5,17,18 Situs umum lainnya
termasuk sinus paranasal, otak, kulit, saluran pencernaan, atau disebarluaskan penyakit dengan lebih dari satu situs yang
terpengaruh. Sebagai aspergillosis dan mucormycosis memiliki kesamaan klinis dan presentasi radiologi, beberapa penulis
telah mencoba untuk menguraikan temuan klinis dan radiologis yang lebih sering terjadi pada mucormycosis. Ini termasuk
sebelumnya vorikonazol profilaksis, keterlibatan sinus paranasal, diabetes mellitus, lebih dari 10 nodul paru, dan pleura
efusi.19 Temuan-temuan ini, meskipun menarik, perlu validasi prospektif.19 Karena beberapa agen antijamur dengan aktivitas
melawan Aspergillus spp. tidak aktif melawan zygomycetes, diagnosis mikologi diperlukan. 20,21Namun, ada situasi klinis
dengan tingkat yang tinggi kecurigaan untuk mucormycosis, seperti yang dijelaskan di atas, di mana pengobatan antijamur
yang ditujukan untuk Mucorales mungkin tepat, meskipun diagnosis pasti tidak layak.

Diagnosa
Diagnosis mucormycosis adalah tantangan dan pengobatan harus dimulai sedini mungkin untuk mengurangi mortalitas.22
Tidak ada tes deteksi antigen yang beredar (mirip dengan deteksi galactomannan untuk aspergillosis invasif) tersedia untuk
diagnosis mucormycosis, dan meskipun tidak uji coba yang cukup bertenaga menguji 1,3 beta-D-glukan berbeda jenis
mucormycosis telah dilakukan, umumnya mengamati bahwa tes pendeteksian 1,3 beta-Dglucan adalah negatif dalam infeksi
Mucorales. Namun, dua tes ini membantu menyingkirkan aspergillosis invasif, diferensial yang paling seringdiagnosis, atau
gabungan Aspergillus dan Mucorales infeksi. Sejauh ini, tidak ada standar reaksi rantai polymerase darah (PCR) tersedia.
Oleh karena itu, analisis bio analisis spesimen biologi dari situs yang terlibat secara klinis adalah wajib untuk diagnosis.
Setiap upaya harus dilakukan untuk mendapatkan jaringan biopsi untuk histopatologi dan budaya. Sayangnya, ini sering sulit
pada pasien dengan keganasan hematologi karena trombositopenia berat. Jika biopsi tidak mungkin, semua spesimen yang
tersedia, seperti sputum, seharusnya digunakan untuk pemeriksaan langsung, serta budaya. Dalam kasus sinusitis, biopsi
sinus diperlukan. Telinga, hidung, dan tenggorokan(THT) endoskopi harus selalu dilakukan dan diulang untuk mengevaluasi
kembali respon terhadap pengobatan. Dalam hal keterlibatan paru, jika analisis sputum smear negatif,broncho-alveolar
lavage atau biopsi pulmonal (Endoskopi, computed tomography (CT) -panduan atau bedah) harus dilakukan tergantung pada
radiologi temuan yang diperoleh dengan CT scan.23 Lass-Florl et al. menunjukkan sebuah efisiensi tinggi dari biopsi paru
perkutan yang dipandu CT untuk diferensiasi aspergillosis dari mucormycosis dalam hematologi patients.24 Namun, perlu
dicatat bahwa tidak ada pasien dengan trombosit kurang dari 50 x 109 / L dimasukkan dalam pelajaran ini. Apapun situs
klinis awal yang terlibat, sinus dan CT dada harus dilakukan di samping otak pencitraan, terutama jika ada tanda dan gejala
sugestif. Ini penting, karena pendekatan terapeutik berbeda dalam kasus lesi serebral. Materi yang diambil dari biopsi harus
hati-hati dikelola agar tidak hancur karena zygomycetes berada rapuh, dan budaya mungkin tetap negatif. Pertumbuhan
adalah cepat dan biasanya terjadi selama inkubasi selama 24 jam pada 25-37°C. Budaya situs steril menegaskan infeksi
mucormycosis dan memungkinkan identifikasi genus dan spesies yang tepat. Kultur darah hampir selalu negatif dan positif
harus membangkitkan kecurigaan kontaminasi. Demikian pula,agen mucormycosis jarang ada di serebrospinal cairan bahkan
selama infeksi sistem saraf pusat. Demonstrasi hifa dalam sampel klinis secara langsung. Mikroskopi penting karena cepat
dan sangat sugestif penyakit. Spesimen dapat diamati setelah perawatan dengan kalium hidroksida, pewarnaan dengan optik
lebih cerah (calcofluor white), atau dengan Gomori methaminesilver.23 Hyphae adalah hyaline, non-atau pauci-septate
seperti pita dengan diameter besar (5-25 mm). Lebar tidak teratur dengan percabangan sudut 90°. Ketika hifa terfragmentasi,
diagnosis definitif mucormycosis bisa sulit dilakukan pemeriksaan langsung dan budaya diperlukan untuk mengkonfirmasi
diagnosis.23 Tissue dapat diwarnai dengan metaminesilver Gomori atau Schiff Periodik-asam. Hifa dapat diamati dalam
jaringan nekrotik dengan tanda-tanda angioinvasion dan infark; infiltrasi neutrofilik atau pembentukan granuloma dapat
hadir pada pasien yang tidak granulocytopenic atau dengan lebih banyak infeksi kronis. Kadang, imunohistokimia dengan
tersedia secara komersial antibodi antizygomycete dapat membantu dalam diagnosis.25 Ketika kultur negatif, identifikasi
molekuler dari sampel jaringan dapat mengkonfirmasi diagnosis histologis. Namun, saat ini, tidak ada metode standar yang
tersedia. Sampel segar atau beku lebih disukai; Namun, berdasarkan pada data eksperimental dan klinis antar-laboratorium
terbaru,jaringan yang tertanam parafin-tetap parafin juga bisa digunakan.26,27 Identifikasi molekuler agen mucormycosis
dapat membantu untuk mengkonfirmasi diagnosis dan mengidentifikasi jamur tingkat genus dan spesies. Teknik yang
berbeda telah dilakukan melaporkan: probe DNA yang menargetkan subunit 18S, sekuensing ITS1 setelah polymerase chain
reaction (PCR) dengan pan-fungal primer, PCR semi-nested 18S dan PCR waktu nyata menargetkan gen sitokrom b.28