ATRI SRI ULANDARI, S.SI., M.

FARM
 BIOTRANSFORMASI (METABOLISME OBAT)
• I.PENDAHULUAN
• Ahli kimia medisinal dan klinik secara tradisional
mempertimbangkan aktivitas farmakologi dan
toksisitas obat dan senyawa asing (Xenobiotik) lain
dalam badan merupakan bentuk molekul induk
• Metabolisme obat secara langsung menghasilkan
senyawa polar yang siap diekskresikan.
• Xenobiotik/obat yang dibiotransformasikan sering
menjadi metabolit yang membantu, atau bertanggung
jawab pada, efek obat
• Penelitian biologi menerangkan pada penggunaan
agen yang dimetabolisme menjadi spesies yang secara
reaktif dan toksisitasnya tinggi pada organisme yang
digunakan.
2
❖Secara prinsip biotransformasi xenobiotik
berhubungan dengan sistem enzim mamalia, dian
jurkan untuk mendalami tentang pencemaran
mikroba manusia, agar perlakuan kita pada subjek
harus selektif.yang mungkin ekskresi obat melalui
empedu lebih besar.

❖1. Pustaka
❖ Simposia, prosiding dan tinjauan ulang pustaka
pada metabolisme obat telah dipublikasikan.
❖Paling sempuma dari publikasi adalah monografi
dari Testa dan Jenner, yang melengkapi tentang
pengobatan dengan senyawa kimia dan aspek
biokimia dan metabolisme obat.
❖ Seri buku dengan judul Concepts in Biochemical
Pharrnacology berisi topik-topik pilihan tentang
metabolisms obat.
3
• Simposium dari American Chemical Society's tentang
(Drug Metabolism Concepts), Prosidingnya
dipublikasikan tahun1977. Publikasi lain pada
tahun1977, Drug Metabolism: From Microbiologi and
Men.
• Simposium internasional yanga sponsor oleh Richard
Teewyn Williams. Tiga simposia memusatkan pada
(1).Oksidasi mikrosoma
• (2) Simposia khusus berhubungan dengan obat
hidroksilasi metabolisms senyawa organik yang
mengandung nitrogen.
• (3) Metabolisme obat pada manusia semua berisi
sumbungan yang baik pada bidangnya masing-
masing.

4
• Studi Farmakokinetika berkaitan absorpsi, distribusi
dan eliminasi obat, tennasuk mempelajari berbagai
faktor yang mempengaruhi nasib senyawa ini
• Antra lain:
• (1) species,
• (2) jemis kelamin,
• (3).umur
• (4).tingkatan penyakit, dan
• (5). interaksi obat. dilengkapi dengan informasi
dasar penting untuk. pemakaian praktik klinik dari
prinsip metabolisme obat

5
Prinsipnya mengeliminasi senyawa organik asing
dalam hewan /mamalia, adalah filtrasi glomerolus
dan ekskresi melalui urin; dalam beberapa hal
melalui empedu lebih besar.
Secara umum, molekul kecil disaring melalui cairan
tubuler masuk ke dalam tubule gulungan proksimal
kemudian ke dalam . cabang yang menurun dari
putaran Henle, lewat ke dalam tubular distal akhinya
masuk pengumpul.
Jenis senyawa yang terkandung filtrat glumerolus
tergantung pada sifat kimia fisikanya sehagai contoh
pKa dan polaritas dan pH cairan tubular.
Non-ionik, senyawa yang larut dalam lipid
direabsorpsi selama perjalanannya melalui nefron.
secara difusi pasip dan masuk kembali pada sirkulasi
umum.
6
➢ Sedangkan, molekul-molekul terion,. polar, hidrofilik
tidak dapat menembus barier lipoid dari epitelium
tubular, sehingga dipekatkan dan akhirnya dieliminasi
dalam urin.
➢ Konsekuensinya, tidak ada sistem enzim yang mampu
mengubah molekul-molekul non polar ini ke dalam
senyawa yang lebih polar, cenderung mempunyai
waktu paruh yang sangat panjang.
➢ Racun 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin adalah
sangat resisten lerhadap transformasi metabolisme.
➢ Waktu paruh dari molekul ini dalam tikus 12-15 hari,
ini akibat dari lipofilitas dan stabilitas metaboliknya.

7
• Molekul
yang sangat polar seperti sakarin cenderung
cepat dielimasi dan untuk menghilangkan beberapa
metabolit yang signifikan diasumsikan hahwa
molekul non polar akan dimetabolisme menjadi lebih
polar.
• Sebagaicontoh. lipofilik yang kuat dan karsinogen
yang penting benzo (a)pirena (3.S)
dimetabolismekan menjadi spesies yang polar,
pembentukan tergantung pada oksidasi awal dari
molekul induk menjadi senyawa antara areneoksida,.

8
• Oksida arena adalah molekul elektrofilik yang
sangat reaktif, yang mampu membentuk ikatan
kovalen dengan DNA.
• Akibat adalah terjadinya perubahan. fungsional dan
struktural dari material kode. genetik dan
transformasi yang ganas.
• Walaupun epoksidasi sistem aromatik polisiklik ini
adalah mempakan tahap esensial dalam
pembentukan zat~zat yang dapat diekskresikan,
sebagai metabolit polar.
• Metabolit senyawa antara epoksida mungkin juga
bertanggungjawab pada kerusakan sel, sehingga
disebut intoksifikasi.

9
Sebab dari pentingnya peranan sitokrom P-
450 dalam metaholisme obat sistem oksidasi
secara hepatik. menjadi subjek diskusi
berikutnya Faktor biokimia bergabung
dengan sistem enzim. yang lain juga
didiskusikan dalam hubungannya dengan
reaksi yang mereka katalisis.

10
2 .Pembagian biotransformasi obat
• Biotransformasi/metabolisme obat atas dasar
reaksinya dibagai menjadi dua fase:
• Fase I adalah funsionalisasi yang terdiri dari :
(1). Oksidasi
(2). Reduksi
(3). Hidrolisis.
Contoh (a) Oksidasi aromatik
(b) Senyawa Oliven
(c). Benzilik, alilik, atom karbon jadi karbonil

11
Lanjutan
(d). Karbon dari heterosiklik
(e). Karbon-Nitrogen -N-dealkilasi.
(f). Oksidasi terhadap: Krbon oksigen,
(g) Terhadap sistem Karbon-Sulfur
(h). Terhadap sistem Akohol atau aldehid
(i). Senyawa yang lain
(2). Reduksi terhadap gugus:
(a). Reduksi aldehid dan keton
(b). Reduksi senyawa nitro dan diazo.
(c). Reduksi senyawa lain
.
12
(3). Reaksi Hidrolitik
(a). Hidrolitik gugus gugus Ester dan amida
(b). Hidration dari epoksid dari arena oleh
ezimepoksi hidratase
(c) Senyawa lian – Glikosidis, eterik

Fase II adalah reaksi konjugasi

(1). Dengan Glukoronat
(2). Dengan Sulfat
(3). Dengan Glisin, glutamin, atau amino lain
(4). Dengan Glutation atau asam merkapturat
(5). Dengan cara asetilasi atau metilasi.
13
3. BEBERAPA PERKECUALIAN OBAT TERTENTU
Banyak obat mengalmi metabolisme dalan hati karena itu
dalam hati terdapat berbagai jenis enzim untuk
metabolisme obat.
Hati adalah jaringan rapat, dan memainkan peran penting
dalam detoksifikasi obat dan metabolisme obat endogen
maupun eksogen.
Terdapat obat yang mengalami metabolisme dalam hati
sebelum mencapai sistem setelah obat diserab dari GI.
Dan dinamakan first-pass metabolism.
Contoh: Isoproterenol Lidokain
Meperidin Morfin
Nitrogliserin Pentokain
Propeksifen Propanolol
salisilamid
14
• Keuntungan adanya first-pass metabolism ini,
sering obat lebih efektif aksinya dibanding tanpa
melalui first pass metabolism (lidokain.)
• Obat yang mengalami first-pass metabolism (FPM),
misalnya isoproterenol yang diberikan peroral.
Sehingga didinding usus obat mengalami
konjungasi.
• Obat Levodova, chlorpromazin, dan dietilstil
bestrol, mengalami metabolisme di GI

15
Lanjutan
•. Karena itu enzim-enzim esterase dan lipase
berperan dalam melakukan hidrolisis senyawa obat.
Sehingga dapat menghidrolisis prodrugs
• Karena prodrugs sering berbentuk ester maka
esterase dan lipase penting.
• Sebaliknya
flora usus juga berperan menghidrolisis
senyawa metabolit yang berupa konjugat yang
kemudian obat diekskresikan tanpa mengalami
metabolisme (seolah-olah)

16
 II. PERANAN SITOKROM P-450
DALAM METABOLISME OBAT
Secara alami dari sistem enzim yang bertanggung
jawab pada reduksi dan oksidasi metabolit dari
senyawa asing adalah belum jelas.
Campuran fungsi oksidasi (kadang-kadang ditunjuk
kan sebagai mono-oksigenase atau hidrolase)
mengkatalisis reaksi dengan substrat (R-H)
bergabung dengan oksigen (O2) membentuk meta
bolit oksida (ROH) dan molekul air.
Keseluruhan reaksinya secara stokiometri seperti
persamaan. 1
• RH+O2+NADPH+H+ → ROH+H2O+NADP+ (1)
17
❖ Pinsip biokimia yang berkaitan dengan reaksi
metabolisme fase I Sebab dari pentingnya pera nan
dalam metaholisme obat sistem oksidasi fungsi
campuran hepatik sitokrom. P-450 dan gabungan enzim
lain dalam melakukan metabo lisme obat secara
berturutan.
❖Banyak pustaka dan publikasi seperti
"The Fate of Drugs in the Organism" adalah penelitian
bibliografi berisi 12.000 pustaka berkaitan dengan
berbagai aspek metabolisms obat
❖"Progress in Drug Metabolism", "Drug Metabolism
Reviews" ,. dan "Annual Reports in Medicinal Chemistry"
berisi tinjauan ulang artikel yang relevan.

18
Lanjutan
• Naskah
seperti: "Principles of Drug Action: The Basic
of Pharmacology“
❖Sitokrom P 450 adalah enzim, yang berupa protein
hem, ditemukan dalam hati dengan konsentrasi yang
besar, terutama dalam jaringan yang juga
memetabolisasikan xenobiotik.
❖Enzim ini juga ditemukan dalam jaringan ginjal,
paru-paru, intestin, kulit, plasma, plasenta, adrenal
kortek dan disemua jaringan yang dapat melakukan
oksidasi reaksi.

19
Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry dan Fundimentals of Drug Metabolism
and Drug Disposition barisi bab-bab tentang
metabolisme obat.R.T. Williams peketja klasik pada
mekanisme detoksifikasi.
• Jurnal-jurnal yang secara eksklusif menyajikan
metabolisms obat dan topik yang erat
hubungannya dengan Metabolism and Disposisi
obat penting diketahui.
• Biochemist Journal of Medical. Chemistry,
Molecular Pharmacology, Journal of
Phannaceutical Sciences, Journal of Pharmacy and
Pharmacology, Life Science 8,- Biochimical-Bio-
physka Acta, Research Communication in Chemical
Pathology and Pharmacology.
20
❖Science Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceu tics, dan
Journal of Toxicology and Environmental Health.Dan lain-lain
❖Nama sitrokrom P450, karena adanya ikatan
dengan Fe2+,yang dapat mengikat karbon mono
oksida membentuk senyawa kompleks sehingga
dapat mepunyai serapan maksimum pada panjang
gelombang 450 nm.
❖ Sitokrom P450 hepatik merupakan cam puran
enzim oksidasi yang mempunyai kemampuan me-
metabolisme berbagi jenis senyawa dengan hasil
biotransformasi oksidatif yang sangat bervariasi.

21
 Gambar peranan sitokrom P450
• Peranan p450

22
 Contoh reaksi oksidasi
• 1. Oksidasi pada gugus aromatis:
Bahwa semua oksidasi aromatik melaui epoksida dan
kemudian mengalami hidroksilasi

23
 Beberapa contoh senyawa:
• Fenobarbital

24
Diskusi
• Senyawa epoksida dapat mengalami beberapa
rearrangemen (reaksi lanjut), novel intramolekule
hydride migratin deutetide dan dinamakan (NIH) shift,
dinamakan dengan singkatan itu setelah National
Institue of Health, Bethesda Myrilan menmukan
senyawa tersebut.
• Jalannya reaksi secara umum ditulisken sebagai
berikut: Oksidasi aromatik dari 4-deuterioanisole
menjadi 4 –hidroksianisole.:
• Dalam metabolik terbentuk aren oksida terbuka
muatan positif C-3, teresonasi oleh gugus OCH3,
terjadidalah zwitterionik. Sehingga terjadi 1,2 NIH
shift.dan terbentuk dienon.

25