28/03/2021

Stimulan & Penghambat

SiStem KolinergiK &
adrenergiK
(bagian 1)

Sistem Saraf Perifer

1
 28/03/2021

Efektor

• The efektor SS Somatik (SSS) adalah otot

skeletal
• The efektor SS Otonom (SSO) adalah otot
jantung, otot polos dan kelenjar

Jalur penghantaran
• Axon SS Somatik sangat ter-myelinasi dari CNS
sampai efektor
• Axon SSO terdiri dari dua rantai
– Neuron preganglion (pertama) kaya myelin
– Neuron ganglion (kedua) menuju ke arah organ
efektor

2
 28/03/2021

Efek Neurotransmitter
• Semua neuron somatik melepaskan Acetylcholine
(ACh), yang mempunyai efek eksitasi
• Pada SSO:
– Serabut Preganglion melepaskan ACh
– Serabut Postganglioni melepaskan norepinephrine atau
Ach, efeknya baik stimulasi atau penghambatan
– Efek SSO pada organ targer tergantung pada
neurotransmitter yang dilepaskan dan tipe reseptor di
efektor

Sistem Saraf Otonom

• Sebagian besar organ dalam disarafi oleh sistem
simpatik dan parasimpatik
• Hal ini menghasilkan antagonisme yang
mengontrol aktivitas organ dalam
• Sistem simpatik meningkatkan detak jantung &
laju pernafasan, menghambat digesti & eliminasi
• Sistem parasimpatik menurunkan detak jantung
& laju pernafasan, memungkinkan digestik &
sekresi untuk eliminasi

3
 28/03/2021

Reseptor Kolinergik
• Dua jenis reseptor yang megikat ACh, yaitu
nikotinik dan muskarinik
• Diberi nama demikian karena senyawa yang
berikatan pada reseptor tersebut dan
memberi efek mirip dengan ACh

Reseptor Nikotinik
• Reseptor Nikotinik ditemukan di:
– Motor end plates (target somatic)
– Semua neuron ganglionik baik sistem simpatik
maupun parasimpatik
– Sel produsen hormon di medulla adrenal
• Efek ACh yang berikatan pada reseptor
nikotinik selalu stimulatori

4
 28/03/2021

Reseptor Muskarinik
• Reseptor Muskarinik terdapat di semua sel
efektor yang distimulus oleh serabut kolinergik
postganglionik
• Efek akibat pengikatan ACh :
– Dapar inhibisi atau eksitasi
– Tergantung tipe reseptor dan organ target

Reseptor Adrenergik

• Ada dua jenis reseptor adrenergik, yaitu alpha

dan beta
• Masing-masing tipe punya 2 atau 3 subklas
(1, 2, 1, 2 , 3)
• Efek pengikatan NE (norepinefrin) pada:
– receptor  : umumnya stimulatori
– receptor  : umumnya inhibisi
• Perkecualian– NE berikatan pada receptor  di
jantung memberi efek stimulatori

10

10

5
 28/03/2021

11

11

Respon organ efektor

12

12

6
 28/03/2021

Respon organ efektor

13

13

Respon organ efektor

14

14

7
 28/03/2021

Respon organ efektor

15

15

Sistem Kolinergik
Ach bisa berikatan pada reseptor nikotinik
maupun muskarinik, tapi nikotin dan muskarin
hanya berikatan pada reseptornya.

16

16

8
 28/03/2021

Agonis Kolinergik
Peningkatan stimulasi reseptor Ach dapat dicapai
dengan 2 cara:
• Ikatan pada reseptor Ach (nikotinik &
muskarinik)  agonis langsung
• Penghambatan AChE (asetilkolinesterase) 
agonis tak langsung

17

17

18

18

9
 28/03/2021

Biosintesis ACh

19

19

Biosintesis dan metabolisme ACh

20

20

10
 28/03/2021

Agonis Kolinergik

Asetilkolin :aktif terhadap nikotinik dan muskarinik

cepat terhidrolisis  tidak untuk terapi
Metacholin : dihidrolisis lebih lambat karena efek halangan
sterik oleh gugus β-metil
aktif terhadap muskarinik (jarang digunakan)
Carbachol : dihidrolisis lambat (karena gugus karbamat)
Digunakan pada glaukoma untuk menurunkan
tekanan intraokuler
Betanechol: Efek lebih lama (karena halangan sterik & karbamat)
Digunakan untuk stimulasi saluran cerna & saluran
urin pasca operasi 21

21

Hubungan Struktur Aktivtas Agonis Kolinergik

Modifikasi struktural yang utama :

• Perubahan gugus amonium kuarterner
• Perubahan rantai etilen
• Perubahan gugus ester
• Pembentukan analog siklis

22

22

11
 28/03/2021

Gugus Amonium

• Salah satu metil dapat digantikan dengan

gugus yang lebih besar
• Tetapi modifikasi seperti itu dapat
menurunkan aktivitas secara drastis
• Contoh : analog dimetiletil aktivitas hanya
25% dibanding Ach
• Substitusi dengan gugus yang lebih besar atau
terhadap lebih dari satu metil dapat
meniadakan aktivitas

23

23

Gugus Amonium

• Muatan juga penting untuk aktivitas

• Contoh: isoster karbon tak bermuatan (3,3-
dimetilbutilasetat) hanya punya aktivitas 0,003%
• Tetapi amin tersier (pilokarpin, arecolin) aktif 
karenapada pH fisiologis, amina-amina ini terprotonasi
sehingga bermuatan

24

24

12
 28/03/2021

Rantai Etilen
• Bagian molekul ini menjamin jarak yang tepat antara
gugus amonium dengan gugug ester  penting untuk
pengikatan yang efektif dengan reseptor
• Peningkatan panjang rantai menghasilkan penurunan
aktivitas yang bermakna
• Percabangan rantai hanya memungkinkan untuk
substituen metil
• Substitusi dengan β-metil (metacholin) menunjukkan
aktivitas muskarining, substitusi dengan α-metil
menunjukkan aktivitas
nikotinik
25

25

Gugus Ester
• Ester aromatis yang besar menunjukkan efek
antagonis
• Penggantian yang paling bermanfaat adalah dengan
gugus karbamat (ex. Carbachol)  menjadi sangat aktif
karena mengurangi hidrolisis.

26

26

13
 28/03/2021

Analog siklik
• Analog siklik ACH dengan aktivitas muskarinik meliputi
berbagai senyawa bahan alam, seperti muscarine,
pilocarpine, dan arecoline
• Dioxolane juga menunjukkan aktivitas kuat sebagai
agonis muskarinik

27

27

Senyawa Antikolinesterase
• Senyawa-senyawa ini menghambat AChE 
menyebabkan tingginya kadar Ach di sinaps  efek
agonis.
• Physostigmine (eserine) merupakan senyawa bahan
alam kelompok ini (diisolasi dari biji Calabar)

28

28

14
 28/03/2021

Senyawa Antikolinesterase
• Physostigmine bekerja menginaktifkan AChE secara
reversibel melalui mekanisme hirolisis normal oleh
enzim.
• Tetapi intermediat karbamoil (analog dengan intermedia
asil) lebih stabil terhadaop hidrolisis sehingga recovery
activitas enzim berjalan lambat.

29

29

30

30

15
 28/03/2021

Senyawa Antichlolinesterase
• Analog Physostigmine lain : neostigmine.
• Keuntungan neostigmine : lebih stabil terhadap
hidrolisis (peningkatan efek induksi donor elektron pada
gugus karbonil karena adanya tambahan N-metil)
• Selain itu juga tidak bisa menembus sawar darah otak
karena pusat muatan positif pada amonium kuarterner

31

31

32

32

16
 28/03/2021

Senyawa Pemblok Kolinergik

• Sinaps kolinergik perifer (selain ujung neuromuskuler)
adalah muskarinik
• Obat yang menghambat interaksi Ach dengan reseptor
Ach merupakan pemblok kolinergik
• Perlu dibedakan antara senyawa penghambat gaglion
dengan penghambat neuromuskuler yang bekerja pada
reseptor nikotinik.

33

33

Senyawa Pemblok Kolinergik

Sifat umum:
• Menurunkan sekresi saliva dan cairan lambung
• Menurunkan peristaltk saluran cerna & urin. Dan dilatasi
pupil
Berdasarkan aktivitas di atas, digunakan untuk terapi:
• peptic ulcer (tukak lambung)
• Ophthalmology
• Pengobatan Parkinson (mengontrol hiperaktivitas
kolinergik)

34

34

17
 28/03/2021

Senyawa Pemblok Kolinergik

• Alkaloid tropan (atropine dan scopolamine) dari Atropa
belladonna merupakan antikolinergik tertua.
• Atropine digunakan untuk terapi keracunan organofosfate
(penghambat AChE)
• Scopolomine digunakan secara transdermal sebagai
antiemetik pada motion sickness.

35

35

Senyawa Pemblok Kolinergik

• Homatropine adalah analog sintetik degan durasi kerja
yang lebih pendek.
• Pirenzepin merupakan inhibitor sekresi asam  terapi
gastric ulcers.
• Keduanya mempunyai komponen meruah pada amin
terseir juga pada daerah ester.

36

36

18
 28/03/2021

Senyawa Pemblok Neuromuskular

• Bekerja pada reseptor nikotinik pada ujung
neuromuscular digunakan secara luas pada
pembedahan  relaksasi otot polos.
• Obat-obat ini bekerja dengan 2 kategri utama:
• senyawa kompetitif (menduduki tempat yg sam
dengan ACH)
• senyawa depolarisasi (menyerupai aksi ACh tapi
bertahan lama pada reseptor)

37

37

Senyawa Kompetitif
• Dikembangkan dari racun panah (curare)  merupakan
alkaloid indol.
• Yang paling terkenal:
tubocurarine.

38

38

19
 28/03/2021

Senyawa Kompetitif
• Tubocurarine tidak punya gugus ester dengan 2 pusat
amonium
• Jarak intramolekuler antara 2 pusat amonium (1.4 nm)
sama dengan jarak antara 2 reseptor kolinergik 
awanya diduga tubocurarine terikat pada 2 reseptor &
menyelimutinya.
• Sekarang diketahui salah satu gugus amonium terikat
pada sisi pengikatan anionik, sedangakan gugus
amonium lain terikat pada residu sistein protein yang
sam (0.9-1.2 nm).

39

39

Senyawa Kompetitif
• Hal yang sama juga terjadi pada pancuronium yang jarak
antara 2 pusa amoniumnya adalah 1.1 nm.
• Pada pancuronium , ada 2 molekul Ach digabungkan
menjadi molekul rigid.

40

40

20
 28/03/2021

41

41

Senyawa Depolarisasi
• Senyawa sintetik dengan jarak N+-N+ seperti golongan
senyawa kompetitif.
• Ex. Decamethonium (deca = 10)
• Succinylcholine juga contoh senyawa dengan jarak atom
N+-N+ yang sama, tapi tidak semua 10 atom diantaranya
adalah karbon.

42

42

21
 28/03/2021

Senyawa Depolarisasi
• Senyawa ini terikat kuat pada reseptor dan normalnya
memic urespon yg sma dengan Ach, ex. Kontraksi otot.
• Tetapi begitu efek agonis hilang, obat yang terikat
kemudian bekerja sebagai antagonis karena mencegah
interaksi Ach dengan reseptornya  paralisis otot.
• Decamethonium terikat terlalu kuat pada reseptor 
recovery pasien tertunda
• Untuk mengatasi digunakan Succinylcholine sebagai
analog softdrug.
Adanya 2 gugus ester memungkinkan hidrolisis
oleh kolinesterase  durasi efek lebih pendek
43

43

terima KaSih

Mari berdiskusi…

44

44

22