Peran Mikrobiota Kulit dan Usus dalam Patogenesis Psoriasis, Suatu Penyakit Radang

Kulit

A. ABSTRAK

Psoriasis adalah penyakit kulit inflamasi kronis yang terkait dengan hiperplasia keratinosit
epidermal dan aktivasi sel sel epidermis yang berlebihan. Komposisi mikrobioma kulit dan
usus lokal terkait dengan modulasi peradangan dan keparahan penyakit pada psoriasis.
Karena situasi bahwa bakteri yang berbeda dapat memperoleh respon imun atau inflamasi
diferensial dari sel imun epidermis dan keratinosit, dan hingga saat ini tidak ada patogen
tunggal yang disorot untuk bertanggung jawab untuk psoriasis, gangguan homeostasis
(dysbiosis) dalam ekosistem mikroba asli dapat membuat lingkungan yang mempromosikan
penyakit, dan secara keseluruhan dapat menjadi faktor penyebab utama. Beberapa penelitian
telah memberikan bukti bahwa jalur patogenesis IL-23 / IL-17 yang dominan diregulasi oleh
metabolit yang diproduksi oleh usus dan mikrobiota kulit. Ulasan ini merangkum pendekatan
yang biasa digunakan untuk karakterisasi fungsional dari komposisi microbiome yang terkait
dengan pengembangan fenotipe klinis psoriasis. Mekanisme yang mendasari dimana
mikrobiota memodulasi sel kekebalan dan keratinosit juga diusulkan.

B. PENDAHULUAN

Psoriasis telah dilaporkan mempengaruhi 0,09% -11,4% dari populasi umum di seluruh
dunia. Merupakan salah satu penyakit radang kulit kronis paling umum yang terkait dengan
gangguan metabolisme, termasuk sindrom metabolik. Psoriasis ditandai oleh hiperproliferasi
epidermal keratinosit (berhubungan dengan penebalan kulit) dan peradangan (berhubungan
dengan kemerahan kulit) pada epidermis dan dermis.

Etiologi psoriasis bersifat multifaktorial dan melibatkan interaksi faktor genetik dan
lingkungan yang memperburuk respon imun bawaan dan adaptif. Meskipun manifestasi klinis
psoriasis ada di kulit, peradangan terkait berkembang di seluruh tubuh. Sebagai organ tubuh
terbesar, kulit memberikan barrier fisik terhadap cedera dan kontaminasi mikroba. Ekologi
mikroba kulit sebagian besar terdiri dari bakteri Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes,
dan Proteobacteria phyla. Staphylococcus dan Corynebacterium spp. Merupakan bakteri
yang paling banyak di area lembab (seperti kubah aksila, fossa antecubital dan lipatan
inguinal), sedangkan sarea sebaceous seperti glabella, lipatan alar dan kanal pendengaran
eksternal diperkaya dengan Protionibacterium spp, dan area kering seperti lengan bawah dan
gluteal diperkaya dengan beberapa basil Gram-negatif.

Hal ini menyebabkan dysbiosis mikrobiota kulit seperti yang diamati pada populasi
Corynebacterium spp., Lactobacillus spp., Burkholderis spp., dan Propionicacterium acnes
pada kulit psoriasis lesi yang berkurang secara signifikan dibandingkan dengan kulit sehat.
Dysbiosis mikrobioma usus dapat memperburuk psoriasis, di mana interaksi populasi bakteri
yang berbeda di kulit dan mikrobioma usus. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk
mengidentifikasi hubungan antara ekologi mikroba usus dan kulit, dan relevansinya dengan
psoriasis.

C. METODE

Kami mencari NCBI PubMed untuk artikel yang memiliki "psoriasis" dan "microbiome"
sebagai kata kunci. Pencarian menghasilkan 174 artikel, termasuk 81 artikel ulasan. Artikel
yang dipilih pada mikrobioma kulit dan analisis mikrobioma usus pada pasien psoriasis
dirangkum dalam Tabel 1 dan Tabel 2, masing-masing.

2.1 Faktor genetik dan lingkungan yang terlibat dalam patogenesis psoriasis

Psoriasis adalah penyakit kompleks di mana lokus kerentanan genetik dan faktor
lingkungan berkontribusi terhadap fenotipe penyakit. Dalam dekade terakhir,
diidentifikasi beberapa lokus kerentanan psoriasis (PSORS). Gen dan alel dalam lokus
PSORS1 (antigen leukosit manusia (HLA-Cw6), haplotype alfa-helix coil-coil rod
homolog (HCR * WWCC) dan gen S yang terkait dengan HLA [56]) juga ditemukan .
Selanjutnya, HLA-B, HLA-C, HLA-C12, HLA-DQAT, dan retikulum endoplasma
aminopeptidase 1 (ERAP1), yang bertanggung jawab untuk presentasi dan pemrosesan
antigen, juga teridentifikasi berkontribusi.

Selain faktor-faktor ini, berikut ini semua terlibat dalam patogenesis psoriasis:
Pensinyalan faktor kappa B (NF-ƘB) Nuklir, pensinyalan Janus kinases (JAKs),
pensinyalan pensinyalan faktor pertumbuhan beta (TGF-β), regulasi sel T, pensinyalan
interleukin 23 – interleukin 17 (IL-23-IL-17), gangguan fungsi penghalang epitel, dan
apoptosis dan autophagy yang tidak teratur. Faktor risiko lingkungan termasuk paparan
ultraviolet, obat-obatan, termasuk [agen antiproliferatif (imiquimod), antivirus dan
antidepresan (lithium), antihipertensi (beta-blocker) dan TNF-α], merokok, obesitas dan
asupan alkohol, serta stres dan infeksi, bergabung dengan beban genetik untuk memulai
dan memperburuk peradangan epidermis.

Respon imun bawaan memainkan peran penting dalam model tikus psoriasis yang
diinduksi imiquimod (IMQ). Aktivasi TLR-7 oleh IMQ memicu sekresi IL-23 dari sel
dendritik konvensional (DCs). Selain itu, IMQ secara langsung menginduksi ekspresi
interleukin-36 alpha (IL-36α) dalam sel-sel Langerhans yang berasal dari sumsum
tulang, dan dalam faktor-faktor penstimulasi koloni-koloni granulosit-makrofag (GM-
CSF) DC. IL-36α kemudian bekerja pada sel Langerhans yang berasal dari sumsum
tulang dan keratinosit untuk menghasilkan IL-23, interleukin 1 beta (IL-1β), C-C Motif
Chemokine Ligand 20 (CCL20), dan CXC Motif Chemokine Ligand 1, 2 (CXCL1 dan
CXCL2).

Selain IMQ, IL-36α dapat diinduksi dalam DC oleh ligan mikroorganisme lain seperti β-
glukan dari Candida albicans, menunjukkan bahwa disbiosis dari mikroorganisme kulit
dapat menyebabkan dermatitis seperti psoriasis dermatitis (psoriasiform). Pada manusia,
jalur seluler dan molekuler kritis pada kulit psoriatik lesi diatur oleh aktivasi DC dermal,
yang mengeluarkan IL-23 untuk mempromosikan produksi IL-17 oleh gamma delta (γδ)
 sel T dan tipe 3 sel limfoid bawaan (ILC3) , tetapi tidak sel T αβ). IL-17 kemudian
merangsang keratinosit untuk menghasilkan kemokin seperti CXCL1, CXCL2, CCL20,
interleukin 6 (IL-6), dan interleukin 8 (IL-8), yang menyebabkan infiltrasi leukosit. ILC3
dapat merespons stimulasi sitokin termasuk IL-1β, interleukin 18 (IL-18) dan IL-23
dengan mengeluarkan IL-22 dan IL-17 [67], yang merangsang hiperproliferasi
keratinosit.

Aplikasi imiquimod topikal atau injeksi IL-23 intradermal dapat menyebabkan

peradangan kulit dan plak psoriasiformis dalam model psoriasis tikus. Namun, tikus yang
diobati dengan antibiotik atau bebas kuman gagal membangun peradangan kulit kronis
dan menunjukkan pengurangan pembentukan plak psoriasiformis. Ini menunjukkan
bahwa mikrobioma pada kulit lesi, dan mungkin relung lain, memainkan peran penting
dalam memicu peradangan yang berkepanjangan dan pembentukan psoriasis. Baru-baru
ini, CD109, glikoprotein yang diekspresikan dalam keratinosit, ditemukan menekan
dermatitis psoriasiform murin, yang terjadi melalui regulasi infiltrasi sel γδT, dan dengan
demikian dampak pensinyalan IL23 / 17; kemungkinan keterlibatan TGFβ dalam
homeostasis kulit mungkin juga ada. Keratinosit, yang terutama bertanggung jawab
untuk pembentukan pelindung kulit, diketahui menghasilkan beberapa peptida dan
protein antimikroba yang membantu dalam pemeliharaan ekosistem mikroba normal.
Disbiosis mikrobioma biasanya terjadi pada penyakit kulit termasuk dermatitis atopik
dan psoriasis. Oleh karena itu, mikroorganisme kulit normal mengandung mikroba yang
bermanfaat dan berbahaya, yang mengatur sel-sel kekebalan dan keratinosit, dan sel-sel
ini secara aktif berpartisipasi dalam pengembangan peradangan.

2.2 Disbiosis mikroorganisme kulit pada psoriasis

Dalam penelitian sebelumnya, prosedur pengambilan sampel untuk analisis

mikroorganisme kulit (yaitu, swab vs scrape vs biopsi) menggunakan kontrol yang cocok
(yaitu, individu yang sehat vs lokasi non lesi dari pasien) tercatat lebih menantang
dibandingkan dengan pengambilan sampel microorganisme fekal. Filum mikroba yang
paling banyak di apusan kulit adalah Firmicutes, Actinobacteria, dan Proteobacteria.
Perlu dicatat bahwa urutan Clostriadales dan Bacteroides lebih banyak dalam sampel
biopsi dibandingkan dengan sampel swab.

Selain itu, karena berbagai teknologi analitik yang tersedia, misalnya, reaksi rantai
polimerase spesifik spesies (spesific-species PCR), PCR bakteri yang dikultur, PCR 16 S
rRNA gen panjang penuh dan 16 S rRNA gen amplik fragmen, dan spektrometri massa,
data dari penelitian yang berbeda hanya sebagian dapat diintegrasikan. Metagenomic
shotgun sequencing adalah teknologi sequencing yang canggih dan sangat informatif
tetapi juga mahal; oleh karena itu, sekuens yang lebih hemat biaya dari 16 S rRNA V1-3
dan / atau V3-V4 umumnya digunakan untuk analisis mikroorganisme. Beberapa
penelitian telah menyarankan bahwa V1-V3 lebih tepat untuk profil mikroorganisme
kulit; Namun, amplikon V4 dan V3-V4 cocok untuk analisis mikroorganisme feses.
Terlepas dari teknologi sekuensing, penggunaan basis data yang sesuai untuk pemetaan
informasi filogenetik juga penting.
Pada psoriasis, jumlah relatif Streptococcus pyogenes meningkat pada swab
dibandingkan dengan kontrol yang sehat dan kulit non-lesional. Protein M dari
Streptococcus memiliki urutan homologi dengan keratin 50-kDa tipe I, menunjukkan
bahwa streptokokus super yang diinduksi antigen T sel menargetkan antigen spesifik
kulit melalui mimikri molekuler, yang mengarah pada peradangan kronis. Disbiosis
biasanya ditemukan pada kulit pasien psoriasis.

Yan et al. mengulas analisis perubahan pada mikroorganisme alpha-diversity. Sebuah

studi kohort besar melaporkan 75 kasus psoriasis (baik lesi dan non-lesi) dan 124 kontrol
dalam analisis mikrobioma swab kulit. Penurunan signifikan dalam kekayaan dan indeks
Shannon dilaporkan dalam sampel lesi dibandingkan dengan sampel non-lesi dan
kontrol. Studi ini juga termasuk analisis longitudinal (17 pasien psoriasis dan 15 kontrol)
yang meneliti perubahan mikroorganisme dalam terapi sistematis (mis. Metotreksat dan
penghambat TNF-α). Pada 12 minggu setelah terapi sistematis, kekayaan dan indeks
Shannon menurun untuk sampel lesi dan non-lesi, tetapi pada 36 minggu, hanya
kekayaan dan indeks Shannon dari sampel kontrol yang kembali ke baseline,
menunjukkan interaksi antara sistem kekebalan tubuh dan ekologi mikroorganisme.
Selain itu, zat anti-mikroba disekresi di lokasi lesi, dan karenanya, kulit lesi tidak
memiliki dukungan lingkungan yang memadai untuk kolonisasi mikrobiota.

Fyhrquist et al. melakukan analisis mikroorganisme dari swab kulit pada 115
sukarelawan sehat, 82 dermatitis atopik, dan 119 subjek psoriasis menggunakan platform
sekuensing 16 S rRNA V3-V4 dan sekuensing genom keseluruhan. Mereka menemukan
bahwa beberapa distribusi bakteri menunjukkan perubahan yang signifikan bahkan
setelah disesuaikan untuk faktor perancu (mis. Corynebacterium kroppenstedii yang
dikaitkan dengan usia, Staphylococcus aureus dengan lokasi anatomi, dan Lactobacillus
sp. dengan jenis kelamin). Pada lesi psoriasis, banyak Corynebacterium simulans,
Corynebacterium kroppenstedii, Finegoldia spp., dan Neisseria spp. meningkat; Namun,
bahwa dari Lactobacilli, Burkholderia spp. dan Propionibacterium acnes menurun,
dibandingkan dengan kulit sehat.

Studi lain juga melaporkan bahwa banyaknya Corynebacterium dikaitkan dengan

keparahan lesi lokal; banyaknya Corynebacterium dan Staphylococcus secara signifikan
berkorelasi dengan skor indeks keparahan daerah psoriasis (PASI). Sebuah analisis
hubungan kejadian bersama melaporkan bahwa di antara 24 mikroba yang diidentifikasi
untuk klasifikasi psoriasis, 16 spesies menunjukkan korelasi signifikan sebagaimana
ditentukan oleh alat analisis korelasi unit taksonomi operasional (OTU), SparCC.
Corynebacterium simulans dan Corynebacterium kroppenstedii menunjukkan korelasi
positif dengan Streptococcus spp., Peptostreptococcus anaerobius, Anaerococcus spp.,
Neisseria spp., dan Rothia dentocariosa. Ini menunjukkan bahwa ekosistem
mikroorganisme psoriasis mengandung komunitas bakteri patogen dan non-patogen
dengan potensi mutualisme.

Selain itu, beberapa penelitian menunjukkan bahwa taksonomi tunggal tidak dapat
membedakan psoriasis dari kulit yang sehat. Hilangnya homeostasis dan adanya genus
 bakteri spesifik seperti Cutibacterium, Streptococcus, Deinococcus, Actinobacteria,
Staphylococci, Propionibacteria, Anaerococcus, dan Corynebacterium spp. juga
berkontribusi pada psoriasis. Corynebacterium spp. secara negatif terkait dengan jalur
pensinyalan interferon, dan ini dapat menyebabkan perubahan simbiosis
mikroorganisme, yang berkontribusi terhadap patogenesis psoriasis.

2.3. Disbiosis mikrobioma usus pada psoriasis

Gut microbiome dysbiosis dikaitkan dengan psoriasis, juga penyakit lainnya (mis.,
Sindrom metabolik, obesitas perut, hipertensi, diabetes tipe 2, resistensi insulin, dan
penyakit hati berlemak non-alkohol), dan biasanya melibatkan gangguan epitel usus.
Selain itu, fungsi dari mikrobiotik usus termasuk aktivasi sel T regulator, kemotaksis
bakteri, dan transportasi karbohidrat telah diprediksi berhubungan dengan peningkatan
rasio Firmicutes-to-Bacteroidetes (rasio F / B) dan menghilangkan beberapa genus
bakteri (Ruminococcus dan Megasphaera).

Dalam proyek microbiome manusia yang melibatkan 52 pasien psoriasis dan 300 kontrol
sehat, Codoner et al. melaporkan bahwa keragaman microbiome lebih tinggi pada pasien
psoriasis daripada pada kontrol yang sehat. Studi tentang Scher et al. menunjukkan
bahwa dalam penelitian kohort sampel kecil(16 psoriatic arthritis (PsA), 15 psoriasis
(PSO), dan 17 kontrol), microbiome kelompok PSO kurang beragam dibandingkan
dengan kontrol. Perbedaan dalam keragaman antara dua studi ini mungkin dihasilkan
dari perbedaan dalam pengumpulan sampel, ekstraksi DNA, persiapan perpustakaan
urutan, dan / atau analisis data. Secara umum, pada tingkat plylum, Firmicutes dan
Actinobacteria serta rasio Firmicutes-to-Bacteroidetes (rasio F / B) meningkat pada
psoriasis; Namun, beberapa penelitian juga menemukan pengayaan Bacteroidetes dan
penurunan Actinobacteria di usus subjek psoriasis (Tabel 2).

Pada tingkat spesies, psoriasis memiliki peningkatan Ruminococcus gnavus, Dorea

formicigenerans, dan Collinsella aerofacien yang berlimpah. Namun, Akkermansia spp.
dan Faecalibacterium meningkat dalam penelitian cohort kelompok pasien psoriasis.
Studi lain menunjukkan penipisan Akkermansia muciniphila dan Faecalibacterium
prausnitzii pada pasien psoriasis, yang juga telah dilaporkan pada pasien penyakit IBD
dan Crohn. Perbedaan antara penelitian ini lagi-lagi menunjukkan pentingnya
menggunakan metode standar untuk pengumpulan sampel, ekstraksi DNA, persiapan
perpustakaan secara berurutan, dan / ordataanalisis.

Peningkatan A. muciniphila menyebabkan penurunan berat badan dan disfungsi dari

barrier usus. Faecalibacterium prausnitzii adalah produsen butirat yang bahan bakar
enterocytes dan memiliki fungsi anti-inflamasi. Semua laporan ini menunjukkan bahwa
homeostasis mikrobioma usus penting untuk pemeliharaan integritas penghalang epitel.
Disfungsi barrier usus dikaitkan dengan peningkatan protein pengikat asam lemak usus
darah (I-FABP) dan tingkat DNA bakteri. Bukti ini menunjukkan bahwa regulasi
mikroba usus bisa memiliki efek perbaikan potensial pada peradangan kulit dengan
mengatur sistem kekebalan sistemik.
2.4. Regulasi gut-skin axis melemahkan psoriasis

Ada penelitian yang menunjukkan bahwa gut-skin axis ada. Misalnya, probiotik seperti
Bifobobacterium infantis 35.624 dan Lactobacillus pentosus GMNL-77 memiliki efek
samping yang berbahaya pada pasien psoriasis, dan pada tikus dengan psoriasis yang
diinduksi imiquimod. Kadar sitokin proinflamasi serum (yaitu TNF-α dan IL-6) dan
kadar protein C-reaktif plasma (CRP) yang diturunkan oleh probiotics. Tingginya level
sirkulasi sitokin ini juga berhubungan dengan psoriasis, dan penyakit komorbid lainnya.
Hal ini mengimplikasikan bahwa fungsi modulasi imun probiotik tidak terbatas pada
mukosa usus. Pengamatan ini memberikan kesempatan untuk menyelidiki interaksi
microbiome usus manusia dan kulit dan sistem kekebalan sistemik, untuk mengungkap
signifikansi gut-skin axis dalam patogenesis psoriasis.

D. KESIMPULAN

Usus dan kulit memiliki banyak fitur dan fungsi yang sama. Setiap area memiliki ekosistem
unik flora normal yang berinteraksi dengan sel epitel dan kekebalan. Jalur pensinyalan IL-
23 / IL-17 memainkan peran penting dalam peradangan usus dan kulit. Dengan teknologi
yang lebih baru dan lebih maju seperti kulturomik, metagenomik, analisis genom seluruh,
analisis metabolit, dan model hewan bebas kuman, peneliti akan dapat mengidentifikasi
mikrobioma kritis dan mengungkap mekanisme mereka dalam psoriasis manusia. Selain itu,
keratinosit yang terutama bertanggung jawab atas integritas sawar kulit mengekspresikan
beberapa gen penting (mis., CD109, peptida antimikroba, TLR, lektin tipe C, dan galektin).
Hal ini berpotensi mengatur interaksi microbiome dengan sel imun. Jaringan interaksi
microbiome ini merupakan topik yang menarik dan terbuka lebar bagi para peneliti di
berbagai bidang.