Bahan Diskusi Divisi Non Infeksi: Porfiria

Pembimbing : dr. Rina Gustia, Sp.KK, FINSDV, FAADV, dr. Mutia Sari, Sp.DV
PPDS : dr. Amillia Risa, dr. Sigya Octari, dr. Miranda Ashar, dr. Ridho Forestri
Fakultas Kedokteran Universitas Andalas/Dr. M. Djamil Hospital, Padang
Sumber : Fitzpatrick’s Dermatologi in General Medicine, Chapter 124 – The Porphyrias

THE PORPHYRIAS

PENDAHULUAN
Porphyrias adalah penyakit metabolik yang disebabkan oleh kelainan 8 enzim pada
jalur biosintetik heme. Semua enzim kecuali satu muncul dari mutasi jalur enzim;
pengecualiannya adalah porphyria cutanea tarda (PCT), yang berkembang sebagai defisiensi
enzim kelima yang didapat pada jalur dengan atau tanpa mutasi. Porphyrias diklasifikasikan
sebagai hepatik atau eritropoietik berdasarkan apakah prekursor heme pertama kali
terakumulasi di hati atau sumsum tulang, jaringan yang paling aktif mensintesis heme.
Porphyrias dikategorikan secara klinis berdasarkan gambaran klinisnya sebagai kutaneus atau
akut (Tabel 124-1). Porfiria kulit disebabkan oleh produksi berlebih dan akumulasi
fotosensitisasi porfirin. Sebagian besar, seperti yang dicontohkan oleh PCT, menyebabkan
lepuh kronis dan jaringan parut pada area kulit yang terpapar sinar matahari, sedangkan
protoporfiria menghasilkan reaksi akut, parah, dan sebagian besar tidak melepuh terhadap
cahaya, seringkali hanya menyisakan sedikit perubahan kulit kronis. Porfiria akut ditandai
dengan gejala neurologis dan peningkatan kadar prekursor porfirin, asam δ-aminolevulinat
(ALA) dan porfobilinogen (PBG). Porfirin juga terakumulasi pada porfiria akut, dan
terkadang mencapai kadar dalam plasma yang cukup untuk menyebabkan kulit melepuh,
seperti yang dicontohkan terutama oleh variegate porphyria (VP). Pada beberapa porfiria,
kerusakan pada organ lain, seperti hati dan ginjal, juga dapat terjadi. Gejala, tanda, dan
temuan histologis yang disebabkan oleh porfiria tidak spesifik, sedangkan pola porfirin dan
prekursor porfirin memungkinkan diagnosis dan pengobatan khusus (Tabel 124-2).

1
PERSPEKTIF SEJARAH
Deskripsi porfiria pertama kali diketahui pada tahun 1874 oleh Schultz. Dia
menggambarkan seorang pria berusia 33 tahun dengan fotosensitifitas sejak usia 3 bulan
dengan anemia terkait, splenomegali, dan urin merah. T. McCall Anderson pada tahun 1898
menggambarkan 2 bersaudara dengan kulit melepuh yang terpapar sinar matahari, bekas luka

2
yang luas pada gambaran wajah, dan urin merah. Pasien-pasien ini diperkirakan memiliki
congenital erythropoietic porphyria (CEP), suatu porfiria kulit yang sangat jarang dan parah.
Porfiria akut pertama kali dijelaskan oleh Stokvis pada tahun 1888 pada wanita lanjut usia
dengan gejala setelah mengonsumsi sulphonal, obat penenang yang berhubungan dengan
barbiturat; terdapat urin warna merah tua dan kemudian meninggal. Pada tahun 1923,
Archibald Garrod mengusulkan istilah kesalahan bawaan metabolisme untuk
menggambarkan sejumlah kelainan metabolisme yang diturunkan, termasuk porfiria.
Porfiria pertama kali diklasifikasikan sebagai hepatik atau eritropoietik pada tahun
1954. Pengobatan porfiria kutanea tarda dengan proses mengeluarkan darah diperkenalkan
oleh Ippen pada tahun 1961. Pada tahun 1970, defisiensi enzim yang diturunkan pertama kali
dijelaskan pada porfiria intermiten akut, dan terapi hemin pertama kali diperkenalkan untuk
kondisi ini pada 1971. Pada dekade berikutnya, jalur enzim dan gen mereka dikarakterisasi
dan beberapa mutasi ditemukan pada masing-masing porfiria. Selain itu, regulasi sintesis
heme terutama di hati dan sumsum tulang menjadi lebih dipahami. Berdasarkan kemajuan ini,
pengobatan tambahan telah diperkenalkan dan sedang dikembangkan.

SINTESIS DAN FUNGSI HEME

Heme, atau besi protoporphyrin IX, disintesis dalam sel eukariotik dalam 8 langkah,
masing-masing dikatalisis oleh enzim yang berbeda (Gambar. 124-1). 3 enzim pertama dan
terakhir berada di mitokondria dan 4 lainnya sitosol. Enzim pertama, δ-aminolevulinic acid
synthase (ALAS), menggabungkan glisin dan suksinil-koenzim A untuk menghasilkan asam
amino δ-aminolevulinic acid (ALA), juga dikenal sebagai asam 5-aminolevulinic. Dua
molekul ALA kemudian digabungkan untuk membentuk pirol, porfobilinogen (PBG). Empat
molekul PBG bergabung membentuk tetrapyrrole linier, hydroxymethylbilane (HMB). HMB
adalah substrat untuk enzim keempat, yang membalikkan salah satu cincin pirol HMB dan
mensikluskan molekul untuk membuat uroporphyrinogen III, porfirin pertama di jalur
tersebut. Molekul asimetris ini mengalami serangkaian dekarboksilasi dan oksidasi
membentuk protoporphyrin IX. Besi kemudian dimasukkan untuk membentuk heme. Dengan
pengecualian protoporphyrin IX, zat antara porfirin dalam jalur ini dalam bentuk tereduksi
(yaitu, porfirinogen). Produk akhir heme terdiri dari atom besi dalam keadaan besi (tereduksi)
(Fe2+) yang terikat pada 4 nitrogen pirolik dari siklus makro porfirin (Gambar. 124-1),
menyisakan 2 pasangan elektron yang tidak terisi. Heme adalah kelompok prostetik untuk
banyak hemoprotein esensial. Pada hemoglobin, misalnya, satu pasangan elektron yang tidak

3
ditempati dikoordinasikan dengan residu histidin dari rantai globin sementara yang lain
tersedia untuk mengikat oksigen molekuler.

Hemin adalah istilah kimia untuk bentuk teroksidasi dari heme, besi protoporphyrin
IX, yang hanya memiliki sisa satu muatan positif, dan dapat diisolasi dari darah dan jaringan
lain dalam bentuk klorida. Hemin juga mengacu secara umum pada biologi, yaitu hematin
terliofilisasi (heme hidroksida) dan heme arginat, yang tersedia untuk pengobatan porfiria
akut.
Sekitar 85% sintesis heme terjadi di sumsum tulang untuk mendukung pembentukan
hemoglobin, dengan sisanya sebagian besar di hati, terutama untuk enzim sitokrom P450
(CYP) yang ditemukan di retikulum endoplasma. Semua jaringan lain mensintesis heme
dalam jumlah yang lebih kecil. Contoh dari banyak hemoprotein vital lainnya termasuk
mioglobin, sitokrom pernapasan mitokondria, sintase oksida nitrat, dan katalase.
Sintesis heme di hati diatur terutama oleh aktivitas sintase asam δ-aminolevulinic 1
(ALAS1, the housekeeping form ALAS, jalur enzim pertama), dengan represi sintesis enzim
ini dan impornya ke mitokondria oleh heme, produk akhir dari jalur tersebut. Di sumsum,
sintesis heme dan globin berkoordinasi erat selama pensinyalan eritropoietin. Ekspresi
ALAS2, bentuk ALAS spesifik-eritroid, dan sejumlah enzim jalur lainnya, dirangsang oleh
heme atau besi dan oleh elemen-elemen kerja cis spesifik eritroid termasuk GATA-1 dan NF-

4
E2, yang berpuncak dengan fosforilasi ferrochelatase (FECH), enzim terakhir pada sintesis
heme.

PORPHYRIA CUTANEA TARDA

RINGKASAN
 Ditandai dengan kerapuhan kulit dan lepuh pada area kulit yang terpapar sinar
matahari.
 Disebabkan oleh penghambatan aktivitas uroporfirinogen dekarboksilase hati
(UROD).
 Hal ini menyebabkan kelebihan jumlah porfirin yang sangat karboksilasi di hati,
plasma, urin, dan feses pada pola diagnostik.
 Faktor genetik yang mempengaruhi mungkin termasuk mutasi UROD (heterozigot,
hanya pada 20% kasus) dan hemochromatosis (HFE).
 Faktor kerentanan yang didapat (alkohol, merokok, kelebihan zat besi sekunder,
hepatitis C kronis, HIV, dan estrogen) seringkali berlipat ganda.
 Merespon dengan mudah untuk mengeluarkan darah berulang kali saat mengikuti
feritin serum, atau hidroksikloroquine dosis rendah.
PCT adalah porfiria yang paling umum, dan ditandai dengan perkembangan
kerapuhan kulit dan kronis, lesi melepuh pada aspek punggung tangan dan area kulit yang
terpapar sinar matahari biasanya pada usia pertengahan atau akhir kehidupan. Penyebab yang
mendasari adalah kurangnya aktivitas uroporphyrinogen deaminase (UROD) di hepatosit, di
mana uroporphyrinogen dan porfirinogen berkarboksilasi tinggi lainnya menumpuk dan
dioksidasi menjadi porfirin yang sesuai. Pada kasus aktif, aktivitas UROD hati berkurang
hingga kurang dari 20% dari normal. PCT adalah kelainan yang berhubungan dengan zat besi
dan berkembang hanya jika jumlah zat besi hati yang normal atau meningkat. Beberapa
faktor kerentanan berkontribusi pada akumulasi zat besi, stres oksidatif, dan pembentukan
inhibitor UROD dalam hepatosit, dan penting untuk diidentifikasi pada setiap pasien. Ini
adalah satu-satunya porfiria yang dapat berkembang tanpa adanya mutasi dari enzim yang
terpengaruh. Mutasi UROD heterozigot ditemukan pada ~ 20% pasien, tetapi ini tidak
menyebabkan PCT tanpa adanya faktor kerentanan lainnya.
PCT adalah porfiria yang paling mudah diobati, merespons dengan baik terhadap
proses pengeluaran darah atau hydroxychloroquine dosis rendah. Tetapi penyakit ini pertama-

5
tama harus dibedakan dari porfiria lain yang kurang umum yang menyebabkan lesi kulit yang
identik tetapi tidak responsif terhadap pengobatan ini.

MANIFESTASI KLINIS
PCT biasanya berkembang pada dekade keempat atau kelima kehidupan, paling
sering terjadi pada pria. Lepuh dan bula berisi cairan ditemukan terutama di bagian punggung
tangan (Gambar. 124-2), area tubuh yang paling terpapar sinar matahari, dan sering muncul
setelah trauma ringan atau tidak terlihat sebagai akibat dari kerapuhan kulit yang meningkat.
Lepuh juga bisa terjadi di lengan bawah, wajah, telinga, leher, tungkai, dan kaki. Lepuh
mudah pecah, meninggalkan erosi yang mungkin menjadi kering dan mengeras dan sembuh
perlahan (Gambar. 124-2). Area kulit yang terkikis rentan terhadap infeksi bakteri. Jaringan
parut yang tersisa dan hiper- dan hipopigmentasi menonjol pada penyakit yang
berkepanjangan. Milia bisa mendahului atau mengikuti pembentukan vesikel. Hipertrikosis
wajah dan hiperpigmentasi (Gambar 124-3) sering terjadi, bahkan dapat terjadi tanpa adanya
lepuh, dan bermasalah secara kosmetik, terutama pada wanita. Penebalan parah pada area
kulit yang terkena, terkadang disertai kalsifikasi, dapat menyerupai sklerosis sistemik dan
disebut pseudoscleroderma. Karakteristik gejala neurologis porfiria akut tidak terlihat pada
PCT.

6
 Kasus langka pada masa kanak-kanak sering dikaitkan dengan mutasi UROD dan
kemoterapi kanker (Gambar. 124-3). Penyakit ini dapat berkembang selama kehamilan,
kemungkinan terkait dengan efek peningkatan estrogen. Hubungan yang dilaporkan dengan
lupus eritematosus kulit dan sistemik tidak dapat dijelaskan. PCT yang terkait dengan
penyakit ginjal stadium akhir biasanya lebih parah, karena ekskresi porfirin dalam urin
terganggu, dan porfirin didialisis dengan buruk. Kadar porfirin plasma yang dihasilkan bisa
sama dengan yang terlihat pada congenital erythropoietic porphyria (CEP) dan dikaitkan
dengan infeksi bakteri parah dan mutilasi.
Kelainan ringan pada tes fungsi hati ditemukan hampir pada semua kasus. Jaringan
hati segar menunjukkan fluoresensi merah yang kuat saat terpapar sinar ultraviolet
gelombang panjang (Gambar. 124-4), yang mencerminkan akumulasi besar porfirin.
Histopatologi hati tidak spesifik dan biasanya mencakup peningkatan zat besi, peningkatan
lemak, nekrosis hepatosit dan peradangan, yang dalam banyak kasus mencerminkan efek dari
alkohol atau infeksi hepatitis C. Sirosis tidak biasa pada awal PCT. Risiko kanker hati
meningkat, terutama dengan penyakit yang lebih lama, mungkin sebagian karena faktor
kerentanan yang menyertai yang dapat menyebabkan kerusakan hati kronis dan fibrosis.

7
FAKTOR KERENTANAN
PCT adalah kelainan multifaktorial, dengan banyak faktor kerentanan umum yang
berkontribusi terhadap penyakit ini, tidak ada satupun yang muncul pada setiap pasien. Ini
termasuk faktor genetik, infeksi virus, dan paparan bahan kimia. Pasien hampir selalu
memiliki banyak faktor seperti itu, yang memiliki implikasi kesehatan lain. Misalnya, pada
143 pasien dengan PCT di Amerika Serikat, faktor kerentanan yang paling umum adalah
penggunaan etanol (87%), merokok (81%), hepatitis C kronis (69%), dan mutasi HFE
(hemochromatosis). (53%). Faktor-faktor ini umum terjadi pada populasi umum tetapi tidak
dengan sendirinya menyebabkan PCT berkembang. Faktor kerentanan tambahan
kemungkinan akan diidentifikasi di masa depan.

Mutasi UROD
Kebanyakan pasien PCT tidak mengalami mutasi UROD dan dikatakan memiliki
penyakit sporadis (tipe 1). Sekitar 20% pasien memiliki mutasi UROD predisposisi
heterozigot dan diberi label sebagai PCT familial (tipe 2). Mutasi semacam itu diturunkan
sebagai ciri autosomal dominan, tetapi dengan penetrasi yang rendah, sehingga sebagian
besar pasien tipe 2 hadir secara sporadis, tidak memiliki kerabat yang diketahui dengan PCT.
Mutasi semacam itu merupakan faktor kerentanan yang tidak menyebabkan PCT jika tidak
ada faktor kerentanan lain yang didapat atau diturunkan. HEP adalah bentuk homozigot dari
tipe 2 PCT, dan secara klinis menyerupai CEP. Setidaknya 100 mutasi yang berbeda dari gen
UROD, kebanyakan mutasi missense yang terjadi pada 1 atau beberapa keluarga, telah
diidentifikasi pada tipe 2 PCT dan HEP (Tabel 124-1). Tipe 3 mengacu pada keluarga langka
dengan lebih dari 1 individu yang terkena tetapi tidak ada mutasi UROD. Ketiga tipe PCT
secara klinis identik, meskipun onset penyakit terkadang lebih awal pada tipe 2.

Mutasi Gen Besi dan Hemokromatosis (HFE)

Penyimpanan zat besi selalu normal atau meningkat pada PCT, sedangkan defisiensi
zat besi bersifat protektif. Besi menyediakan lingkungan oksidatif dalam hepatosit dan

8
memfasilitasi pembentukan inhibitor UROD, tetapi tidak dengan sendirinya menghambat
UROD. Mutasi C282Y dari gen HFE, mutasi utama yang menyebabkan hemochromatosis
pada orang kulit putih, lebih umum terjadi pada PCT sporadis dan familial daripada pada
individu yang tidak terkena. Hingga 10% hingga 20% pasien mungkin homozigot C282Y,
dan ini mungkin mengalami onset penyakit lebih awal. Di Eropa selatan, di mana C282Y
kurang lazim, mutasi H63D lebih sering dikaitkan dengan PCT. Mutasi HFE mengganggu
penginderaan besi serum, sehingga mengurangi produksi hepcidin hati. Karena kadar
hepcidin yang bersirkulasi rendah secara tidak tepat, downregulasi ferroportin enterosit oleh
hepcidin terganggu, yang menyebabkan penyerapan zat besi usus tinggi yang tidak tepat.
Ekspresi hepcidin hati juga berkurang pada pasien PCT tanpa mutasi HFE, karena beberapa
faktor kerentanan lain mengurangi ekspresi hormon ini, seperti dicatat di bawah ini.

Alkohol
PCT telah lama dikaitkan dengan penyalahgunaan alkohol. Alkohol dan metabolitnya
dapat mempengaruhi onset PCT dengan menginduksi ALAS1 dan CYP hati, menghasilkan
spesies oksigen reaktif, dan menyebabkan cedera mitokondria, deposisi lipid, penipisan
glutathione yang berkurang dan pertahanan antioksidan lainnya, meningkatkan produksi
endotoksin dan mengaktifkan sel Küpffer. Asupan alkohol juga dapat mengurangi ekspresi
hepcidin.

Merokok dan Enzim Sitokrom P450

Merokok sering dikaitkan dengan penggunaan alkohol tetapi dianggap sebagai faktor
risiko independen pada PCT. Merokok dapat meningkatkan stres oksidatif dalam hepatosit
dan menginduksi CYP hati, termasuk CYP1A2 yang penting untuk perkembangan
uroporphyria pada model PCT hewan pengerat. CYP hati sering meningkat pada PCT
manusia, tetapi tidak jelas CYP mana yang berkontribusi pada penyakit ini. Namun, varian
CYP1A2 yang lebih dapat diinduksi ditemukan lebih umum pada PCT dibandingkan pada
subjek normal.

Estrogen
Penggunaan estrogen umum terjadi pada wanita dengan PCT. Penyakit ini juga terjadi
pada beberapa pria yang diobati dengan estrogen untuk kanker prostat. Tikus betina atau
jantan yang menerima estrogen lebih rentan terhadap perkembangan uroporphyria yang

9
diinduksi secara kimiawi dibandingkan jantan yang tidak diobati. Mekanisme untuk
predisposisi ini tidak pasti, tetapi mungkin sekunder untuk generasi spesies oksigen reaktif.

Hepatitis C
Hepatitis C meningkatkan steatosis hepatosit, akumulasi zat besi, disfungsi
mitokondria, stres oksidatif, dan disregulasi ekspresi hepcidin. Prevalensi hepatitis C kronis
pada PCT berkisar antara 21% hingga 92% di berbagai negara, dan selalu melebihi prevalensi
infeksi virus ini pada populasi umum. Hanya diperkirakan 0,05% orang dengan hepatitis C
kronis mengembangkan PCT. Perbedaan besar prevalensi infeksi virus ini pada PCT di
berbagai negara mencerminkan variasi geografis yang cukup besar dalam prevalensi infeksi
ini pada populasi berisiko.
HIV
PCT lebih jarang dikaitkan dengan infeksi HIV, yang mungkin muncul dengan atau
tanpa koinfeksi HCV. PCT dapat menjadi manifestasi awal dari infeksi HIV. Mekanisme
untuk hubungan dengan infeksi HIV dan kemungkinan hubungan dengan terapi antiretroviral
tertentu tidak ditetapkan.

Antioksidan
Kadar askorbat dan karotenoid plasma yang berkurang telah dicatat pada beberapa
pasien dengan PCT. Hewan pengerat dengan defisiensi askorbat lebih rentan terhadap
perkembangan uroporphyria.

Pajanan Bahan Kimia dan Obat

Wabah besar PCT terjadi di Turki timur pada tahun 1950-an selama periode
kekurangan pangan ketika populasi mengkonsumsi biji gandum yang diolah dengan fungisida
hexachlorobenzene. Wabah yang lebih kecil dan kasus individu penyakit telah terjadi setelah
terpapar bahan kimia lain seperti 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD, dioxin). Obat
dan bahan kimia terkait menyebabkan gambaran biokimia PCT pada hewan laboratorium dan
hepatosit yang dibudidayakan.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

PCT berkembang ketika aktivitas UROD hati berkurang hingga 20% dari normal.
Dengan penghambatan enzim, jumlah protein UROD tetap pada tingkat yang ditentukan
secara genetik di hati. Seperti dibahas sebelumnya, sekitar 20% pasien heterozigot untuk

10
mutasi UROD dan lebih rentan untuk mengembangkan PCT, karena aktivitas UROD mereka
di hati (serta jaringan lain) setengah normal sejak lahir. PCT tidak bermanifestasi pada
individu ini kecuali terjadi penurunan aktivitas UROD lebih lanjut di hati. Penghambat
UROD, yang dicirikan sebagai uroporphomethene, diidentifikasi dalam model tikus yang
secara spontan mengembangkan gambaran biokimia PCT. Inhibitor ini merupakan produk
oksidasi parsial uroporphyrinogen, kemungkinan dihasilkan oleh 1 atau lebih CYP (Gambar.
124-5).

UROD secara berurutan dekarboksilat uroporfirinogen I dan III (masing-masing

dengan 8 gugus samping karboksil) menjadi koproporfirinogen I dan III (masing-masing
dengan 4 gugus karboksil). Kedua isomer adalah substrat untuk UROD, tetapi
uroporphyrinogen III lebih disukai. (Enzim berikutnya dalam jalur khusus untuk
coproporphyrinogen III sebagai substrat, jadi uroporphyrinogen I dan coproporphyrin I bukan
prekursor heme.) Ketika UROD hati dihambat, uroporphyrinogen I dan III dan zat antara
dalam reaksi (yaitu, I dan III isomer hepta-, hexa-, dan pentacarboxyl porphyrinogen)
terakumulasi sebagai porfirin teroksidasi yang sesuai, dan akhirnya diangkut dalam plasma ke
kulit, menyebabkan fotosensitifitas, dan ke ginjal untuk ekskresi. Porfirin bilier dan feses
juga meningkat. Porfirin dalam keadaan teroksidasi berwarna kemerahan, berpendar, dan

11
fotosensitisasi, sedangkan porfirinogen tidak memiliki sifat ini. Struktur aromatik polisiklik
porfirin teroksidasi mengandung elektron yang terdelokalisasi, yang meningkatkan tingkat
energinya pada paparan cahaya ungu (pada panjang gelombang ∼410 nm). Energi ini dapat
dilepaskan pada panjang gelombang yang lebih tinggi sebagai cahaya fluoresen merah atau
ditransfer ke oksigen molekuler, membentuk oksigen keadaan singlet reaktif dan spesies
oksigen reaktif lainnya. Ini dapat merusak konstituen seluler kulit atau menyebabkan
degranulasi sel mast dan aktivasi komplemen. Kerusakan lapisan subepidermal kulit
membuat kulit rapuh dan rentan melepuh.

DIAGNOSIS
PCT berkembang paling umum pada pria dewasa sehubungan dengan faktor-faktor
seperti penggunaan alkohol berlebihan, merokok dan hepatitis C kronis, dan pada wanita,
terutama dengan penggunaan estrogen. Presentasi biasanya khas, tetapi harus diingat bahwa
orang dewasa dengan variegate porphyria (VP), hereditary coproporphyria (HCP) atau
pseudoporphyria, dan anak-anak atau orang dewasa dengan congenital erythropoietic
porphyria (CEP) atau hepatoerythropoietic porphyria (HEP) dapat muncul dengan lesi kulit
yang identik. Oleh karena itu, penting untuk menegakkan diagnosis laboratorium PCT
sebelum memulai pengobatan.
Tes lini pertama (yaitu, skrining) untuk PCT adalah pengukuran total plasma atau
porfirin urin. Hasil normal dapat menunjukkan diagnosis pseudoporphyria. Karena
peningkatan porfirin, terutama dalam urin, sering terjadi pada penyakit hati dan kondisi medis
lainnya, temuan peningkatan porfirin dan tidak mendukung diagnosis porfiria. Oleh karena
itu, jika tes lini pertama positif, berikut ini disarankan untuk menegakkan diagnosis dan
menyingkirkan porfiria lain yang kurang umum yang dapat menyebabkan manifestasi kulit
serupa dan sering salah didiagnosis sebagai PCT:
 Pemindaian fluoresensi plasma yang diencerkan pada pH netral. Porfiria yang paling
sering salah didiagnosis sebagai PCT adalah VP, dan dengan cepat dan andal dikenali
dengan pemindaian plasma dan menemukan puncak emisi pada 626 nm, berbeda
dengan ∼620 nm untuk PCT dan porfiria kulit lainnya yang melepuh.
 Fraksinasi urin atau porfirin plasma, yang menunjukkan dominasi uroporfirin, dan
hepta-, heksa-, dan pentakarboksil, porfirin dalam PCT. Pola dominasi porfirin yang
sangat berkarboksilasi ini tidak sepenuhnya dapat mendiagnosis, karena dapat terjadi

12
 pada porfiria lain yang jauh lebih umum yang dapat salah didiagnosis sebagai PCT
terutama bila muncul pada orang dewasa.
 Porfirin eritrosit total, yang normal atau sedikit meningkat pada PCT, tetapi
meningkat tajam pada kasus CEP, HEP, atau HCP atau VP homozigot yang jarang.
Ini biasanya terjadi pada masa bayi, tetapi pertama kali dapat menjadi nyata pada
orang dewasa, kadang-kadang terkait dengan gangguan myeloproliferative klonal atau
myelodysplastic.
 Porfirin feses mungkin normal atau sedikit meningkat pada PCT, dengan pola
kompleks yang mencakup isocoproporphyrins. Tetracarboxylporphyrins atipikal ini
terbentuk ketika pentacarboxylporphyrinogen terakumulasi di hati sebagai akibat dari
penghambatan UROD dan mengalami dekarboksilasi prematur oleh CPOX, enzim
berikutnya dalam jalur tersebut, membentuk dehydroisocoproporphyrinogen. Yang
terakhir diekskresikan dalam empedu dan mengalami oksidasi oleh bakteri usus
menjadi isocoproporphyrins. Berbeda dengan PCT, porfirin tinja meningkat tajam
pada CEP, HCP, dan VP, dengan dominasi coproporphyrin I pada CEP,
coproporphyrin III pada HCP, dan coproporphyrin III dan protoporphyrin pada VP.
 ALA urin pada PCT normal atau sedikit meningkat, dan PBG selalu normal. Kadar
prekursor porfirin ini dapat meningkat pada porfiria hati akut, AIP, HCP, dan VP.
Peningkatan porfirin plasma dan demonstrasi dominasi porfirin yang sangat
karboksilasi penting untuk diagnosis PCT pada pasien dengan penyakit ginjal lanjut,
meskipun kisaran referensi lebih tinggi pada populasi ini. Penyakit ginjal lanjut umumnya
dikaitkan dengan perubahan eritropoiesis dan mengakibatkan peningkatan protoporfirin seng
eritrosit, yang tidak boleh dikaitkan dengan PCT atau porfiria lain. Pasien dengan AIP dan
penyakit ginjal stadium akhir kadang-kadang datang dengan lesi kulit melepuh yang
menyerupai PCT.
Meskipun tidak diperlukan untuk diagnosis PCT, biopsi kulit menunjukkan temuan
yang khas tetapi tidak spesifik seperti lepuh subepidermal dan pengendapan asam periodik-
bahan Schiff-positif di sekitar pembuluh darah dan bahan fibrillar halus di dermis atas dan di
dermoepithelial junction. Deposit imunoglobulin dan komplemen juga ditemukan. Perubahan
histologis ini juga terlihat pada porfiria kulit lainnya serta pseudoporfiria, kondisi yang
kurang dipahami yang muncul dengan lesi yang sangat mirip dengan PCT, tetapi dengan
porfirin plasma yang tidak meningkat secara signifikan.

13
IDENTIFIKASI FAKTOR KERENTANAN
Semua pasien PCT harus ditanyai atau diperiksa untuk mengetahui faktor kerentanan
berikut, beberapa di antaranya dapat diubah: penggunaan alkohol dan estrogen, merokok,
infeksi hepatitis C dan HIV, serta mutasi HFE dan UROD. Penggunaan obat-obatan yang
memperburuk porfiria akut jarang mempengaruhi PCT. Meskipun kasus PCT familial (tipe 2)
dapat diidentifikasi dengan aktivitas UROD eritrosit setengah normal, analisis mutasi UROD
lebih dapat diandalkan. Analisis lengkap faktor kerentanan ini membantu menjelaskan
penyakit dalam kasus individu dan dapat memengaruhi manajemen. Selain itu, beberapa
faktor ini juga memiliki implikasi medis tersendiri. Feritin serum harus diukur dan dapat
mempengaruhi pilihan pengobatan.

TERAPI
Pengobatan dengan proses mengeluarkan darah atau hydroxychloroquine dosis rendah
sangat efektif pada PCT sporadis dan familial. Ini harus dimulai hanya setelah diagnosis
pasti, karena tidak efektif pada porfiria lain. Mungkin masuk akal untuk memulai pengobatan
setelah hasil porfirin plasma, termasuk pemindaian fluoresensi, konsisten dengan PCT dan
telah menyingkirkan VP dan pseudoporphyria. Penderita harus dinasehati untuk berhenti
merokok dan konsumsi alkohol. Penggunaan estrogen dan obat-obatan yang diketahui
menyebabkan sintesis heme hati harus dihentikan jika memungkinkan. Terapi penggantian
estrogen, lebih disukai transdermal, dapat dipertimbangkan, jika diperlukan, setelah PCT
dalam remisi. Asupan asam askorbat dan nutrisi lain yang memadai harus diberikan.
Penghapusan 1 atau lebih faktor kerentanan dapat mengarah pada peningkatan, tetapi
responsnya lambat atau tidak dapat diprediksi.
Proses mengeluarkan darah berulang untuk mengurangi zat besi hati adalah
pengobatan yang disukai di kebanyakan institusi. Penghapusan 450 mL darah dengan interval
2 minggu dipandu oleh kadar feritin serum, dengan target 15 hingga 20 ng / mL (yaitu,
mendekati batas bawah normal). Pengukuran hematokrit dan feritin pada setiap sesi
memungkinkan pemantauan untuk mencegah anemia simtomatik dan menilai kemajuan
menuju tingkat feritin target. Flebotomi dihentikan ketika feritin dari kunjungan sebelumnya
adalah 25 hingga 30 ng / L, dan feritin diukur untuk memastikan bahwa tingkat target
tercapai. Pada saat itu, kadar porfirin mungkin belum sepenuhnya normal dan lesi kulit tidak
terselesaikan sepenuhnya. Penipisan zat besi tambahan tidak bermanfaat dan menyebabkan
anemia. Sebagian besar pasien memerlukan 6 hingga 8 proses mengeluarkan darah untuk
remisi biokimia dan klinis, tetapi sesi tambahan mungkin diperlukan, terutama jika kadar

14
feritin serum dasar secara nyata meningkat. Penurunan kadar porfirin plasma (atau serum)
cenderung tertinggal di belakang serum feritin, tetapi akan menjadi normal dalam beberapa
minggu setelah proses mengeluarkan darah selesai. Kerapuhan kulit dapat bertahan selama
beberapa waktu setelah kadar porfirin normal, sampai penyembuhan dan perbaikan lapisan
subepidermal kulit selesai. Proses mengeluarkan darah berikutnya umumnya tidak
diperlukan, dengan pengecualian pasien homozigot atau heterozigot majemuk untuk mutasi
C282Y HFE, karena pedoman terkini untuk hemokromatosis merekomendasikan untuk
mempertahankan tingkat feritin antara 50 dan 100 ng / mL. Kekambuhan PCT dapat terjadi,
seringkali terkait dengan kembalinya penggunaan alkohol, tetapi biasanya merespons
pengobatan ulang. Mengikuti kadar porfirin setelah remisi dapat mendeteksi kekambuhan
lebih awal sehingga pengobatan ulang dapat segera dilakukan kembali.
Regimen dosis rendah hydroxychloroquine (atau chloroquine) merupakan alternatif
yang efektif untuk flebotomi, dan merupakan pendekatan yang disukai di beberapa institusi.
Antimalaria 4-aminoquinoline ini tampaknya tidak menguras zat besi hati, tetapi
memobilisasi porfirin yang telah terakumulasi dalam lisosom dan organel intraseluler lainnya
di hepatosit. Dosis terapeutik penuh dari obat-obatan ini dengan cepat memobilisasi porfirin
dan menyebabkan hepatitis akut, ditandai dengan demam, malaise, mual, dan peningkatan
tajam pada porfirin urin dan plasma serta fotosensitivitas, tetapi diikuti oleh remisi.
Mengungkap PCT yang sebelumnya tidak dikenal dengan penggunaan klorokuin untuk
profilaksis malaria telah dijelaskan. Regimen dosis rendah (hydroxychloroquine 100 mg atau
chloroquine 125 mg [setengah dari tablet standar] dua kali seminggu) direkomendasikan
untuk mencapai remisi dan menghindari efek samping dari dosis penuh obat ini. Pengobatan
dilanjutkan sampai porphyrins plasma atau urin menjadi normal setidaknya selama sebulan.
Pasien yang merespon buruk mungkin memerlukan terapi alternatif dengan proses
mengeluarkan darah. Obat-obat ini dikaitkan dengan risiko kecil retinopati, yang mungkin
lebih rendah dengan hydroxychloroquine. Oleh karena itu, pasien harus diskrining oleh
dokter mata sebelum menjalani pengobatan. Perbandingan pengobatan dengan proses
mengeluarkan darah atau hydroxychloroquine (100 mg dua kali seminggu), menunjukkan
bahwa waktu untuk remisi (kadar porfirin plasma normal) sebanding dengan pengobatan ini.
Perawatan dengan kelator besi seperti desferrioksamin jauh kurang efisien untuk
menghilangkan zat besi daripada proses mengeluarkan darah, tetapi dapat dipertimbangkan
jika proses mengeluarkan darah dan hidroksikloroquine dosis rendah merupakan
kontraindikasi.

15
 Pengobatan hepatitis C dengan rejimen berbasis interferon berlangsung lama dan
seringkali tidak berhasil. Oleh karena itu kami pertama-tama merawat PCT, yang biasanya
lebih bergejala, dan setelah mencapai remisi, kemudian mengobati hepatitis C. Regimen
pengobatan berbasis interferon umumnya menyebabkan anemia, yang biasanya menghalangi
proses mengeluarkan darah untuk PCT, dan kadang-kadang dikaitkan dengan kekambuhan
PCT yang telah diobati sebelumnya. Pengalaman dengan hydroxychloroquine dosis rendah
selama pengobatan hepatitis C bersamaan terbatas. Antivirus baru yang bertindak langsung
dapat mengobati infeksi ini dengan cepat dan dapat diandalkan, dan penelitian sedang
dilakukan untuk mengumpulkan bukti apakah obat tersebut harus digunakan sebagai
pengganti proses mengeluarkan darah atau hidroksikloroquine dosis rendah sebagai
pengobatan awal PCT yang terkait dengan hepatitis C.
PCT yang terkait dengan penyakit ginjal stadium akhir seringkali sulit diobati. Proses
mengeluarkan darah efektif jika didukung, sesuai kebutuhan, dengan memulai atau
meningkatkan dosis eritropoietin. Hemodialisis fluks tinggi mungkin memberikan beberapa
manfaat. Transplantasi ginjal dapat menyebabkan remisi mungkin karena kembalinya
produksi eritropoietin endogen dan penurunan kadar hepcidin.
Skrining periodik untuk karsinoma hepatoseluler harus mencakup pencitraan hati
dengan ultrasonografi abdomen atau computed tomography. Seperti pada penyakit hati
lainnya, ini harus dipandu oleh bukti sirosis atau fibrosis hati, yang dapat dinilai dengan
biopsi hati atau secara tidak langsung dengan elastografi, dan adanya penyebab lain dari
penyakit hati.

HEPATOERYTHROPOIETIC PORPHYRIA

RINGKASAN
 HEP adalah bentuk homozigot dari familial (tipe 2) PCT, dengan mutasi dari kedua
alel UROD yang mengakibatkan aktivitas UROD yang sangat berkurang.
 HEP menyerupai CEP, dengan lesi melepuh pada area kulit yang terpapar sinar
matahari, biasanya dimulai pada masa kanak-kanak.
 Penemuan biokimia mirip dengan PCT, tetapi dengan peningkatan substansial dari
eritrosit zinc protoporphyrin.
 Pasien harus menghindari sinar matahari. Pengobatan dengan proses mengeluarkan
darah atau hydroxychloroquine dosis rendah tidak efektif.

16
 Bentuk porfiria yang sangat jarang ini adalah bentuk PCT familial homozigot (atau
majemuk heterozigot) (tipe 2) dan ditandai dengan lesi kulit melepuh akibat fotosensitifitas
kronis dan parah.

GAMBARAN KLINIS
HEP muncul dengan timbulnya lesi kulit melepuh, hipertrikosis, jaringan parut,
anemia hemolitik, dan urine warna merah biasanya pada anak usia dini. Perubahan kulit
sklerodermoid terkadang menonjol. Manifestasi kulit mirip dengan yang ditemukan pada
PCT, tetapi biasanya jauh lebih parah. Kasus dan onset ringan yang tidak biasa selama
kehidupan dewasa telah dilaporkan.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Pasien dengan HEP mewarisi mutasi UROD dari masing-masing orang tua. Banyak
mutasi UROD yang terkait dengan PCT atau UROD telah diidentifikasi. Aktivitas UROD
eritrosit adalah 5% sampai 30% dari normal pada HEP. Karena homozigositas untuk alel nol
UROD mematikan, setidaknya satu dari alel UROD mutan harus menghasilkan beberapa
protein enzim dengan aktivitas katalitik. Studi ekspresi pada sel eukariotik menunjukkan
bahwa beberapa mutasi dapat mengganggu kestabilan protein enzim dengan cara jaringan
spesifik. Porfirin berlebih terutama dihasilkan di hati. Seng protoporphyrin terakumulasi di
sumsum dan meningkat tajam di eritrosit.

DIAGNOSIS
Penemuan biokimia pada HEP mirip dengan PCT, dengan akumulasi dan ekskresi
uroporphyrin, heptacarboxyl porphyrin, dan isocoproporphyrins yang dominan. Berbeda
dengan PCT, protoporfirin seng eritrosit meningkat secara substansial. Aktivitas UROD
eritrosit sangat berkurang, dan studi molekuler harus menunjukkan mutasi yang
mempengaruhi kedua alel UROD.

TERAPI
Penderita HEP harus dinasehati untuk menghindari sinar matahari. Proses
mengeluarkan darah dan hydroxychloroquine telah menunjukkan sedikit atau tidak ada
manfaat. Pasien harus menghindari faktor kerentanan yang diketahui penting pada PCT.
Arang oral sangat membantu dalam kasus parah yang terkait dengan diseritropoiesis,

17
kemungkinan karena terperangkapnya porfirin dalam lumen usus dan mencegah sirkulasi
enterohepatiknya. Studi transfer gen yang dimediasi retrovirus menunjukkan bahwa koreksi
defek HEP melalui terapi penggantian gen dapat diterapkan di masa mendatang.

CONGENITAL ERYTHROPOIETIC PORPHYRIA

RINGKASAN
 Akibat mutasi kedua alel uroporphyrinogen III synthase (UROS) yang mengakibatkan
hilangnya aktivitas UROS yang parah dan peningkatan uroporphyrin I dan
coproporphyrin I.
 Ditandai dengan jaringan parut subepidermal dan lesi bulosa yang mempengaruhi area
yang terpapar cahaya.
 Diagnosis ditegakkan dengan peningkatan uroporphyrin I dan coproporphyrin I pada
eritrosit, urin, plasma, dan feses serta identifikasi mutasi penyebab.
 Transplantasi sel induk hematopoietik pada usia muda berpotensi menyembuhkan.
 Penghindaran cahaya yang ketat dapat mencegah penyakit kulit kronis.

Kasus CEP, juga dikenal sebagai penyakit Gunther, pertama kali dijelaskan pada
tahun 1874 dan 1898. CEP disebabkan oleh defisiensi substansial dari uroporphyrinogen III
synthase (UROS), yang mengakibatkan akumulasi dari isomer I porphyrinogens, terutama
uroporphyrinogen I dan coproporphyrinogen I, di sumsum selama sintesis hemoglobin.
Porfirin biasanya meningkat tajam pada eritrosit, plasma dan urin dan menyebabkan
fotosensitifitas kronis dan parah.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

UROS mengkatalisis pembentukan uroporphyrinogen III dari hydroxymethylbilane
(HMB) di sitosol (Gambar. 124-1). Reaksi ini melibatkan pembalik salah satu dari 4 pirola
(cincin D) dari tetrapirol linier dan pembentukan siklus makro porfirin dengan susunan rantai

18
samping yang asimetris. Dengan tidak adanya enzim ini, HMB secara spontan bersiklus
membentuk uroporphyrinogen I yang simetris. UROD, enzim berikutnya dalam jalur
tersebut, akan memetabolisme uroporphyrinogen I dan III menjadi coproporphyrinogen I dan
III. Namun, coproporphyrinogen I adalah produk buntu karena enzim berikutnya dalam jalur
biosintesis heme hanya menerima coproporphyrinogen III sebagai substrat.
Lebih dari 48 mutasi gen UROS telah diidentifikasi, dan mutasi yang lebih parah
dikaitkan dengan manifestasi klinis yang lebih parah. Mutasi GATA-1 yang dijelaskan dalam
satu kasus yang terkait dengan beta thalassemia menunjukkan bahwa cacat genetik di luar
jalur biosintesis heme dapat menyebabkan CEP.
Normoblas sumsum pada tampilan CEP ditandai dengan fluoresensi mikroskopis
akibat akumulasi porfirin. Peningkatan konsentrasi porfirin pada eritrosit yang bersirkulasi
menyebabkan kerusakan sel akibat paparan cahaya di kapiler dermal. Hemolisis dan
peningkatan pengambilan sel yang rusak oleh limpa menyebabkan splenomegali sebagai
temuan umum pada CEP. Eritropoiesis yang tidak efektif di sumsum berkontribusi pada
anemia. Porfirin berlebih diangkut dalam eritrosit dan plasma ke kulit dan menyebabkan
fotosensitifitas kronis dan biasanya parah.

GAMBARAN KLINIS
CEP ditandai dengan lesi bulosa subepidermal yang mengenai area yang terpapar
cahaya seperti punggung tangan, jari, dan wajah (Gambar. 124-6), yang sering menyebabkan
jaringan parut dan area hiper- dan hipopigmentasi. Lesi kulit mirip dengan yang ditemukan di
PCT, tetapi dengan kadar porfirin yang jauh lebih tinggi menyebabkan hiperpigmentasi,
jaringan parut, kontraksi, dan hilangnya gambaran jari dan wajah yang lebih menonjol.
Penyakit yang lebih ringan sering salah didiagnosis sebagai PCT, dan onset yang jarang
terjadi pada orang dewasa mungkin terkait dengan gangguan myelodysplastic atau
myeloproliferative dengan perluasan klon prekursor eritrosit yang membawa mutasi UROS.
Penyakit ini mungkin dikenali dalam rahim sebagai penyebab hidrops janin. Pada
kebanyakan kasus, fotosensitifitas dicatat segera setelah lahir. Erythrodontia (noda coklat
pada gigi) disebabkan oleh pengendapan porfirin pada gigi yang sedang berkembang di
dalam rahim. Porfirin juga disimpan di tulang. Fraktur patologis dan kelainan tulang lainnya
dapat terjadi akibat ekspansi sumsum tulang dan defisiensi vitamin D akibat menghindari
sinar matahari.

19
DIAGNOSIS
CEP dapat dikenali dalam rahim dengan sejumlah besar porfirin yang diukur dalam
cairan ketuban atau darah janin. CEP sering didiagnosis segera setelah lahir ketika popok
berwarna merah muda sampai kecoklatan terlihat, dengan fluoresensi merah di bawah sinar
ultraviolet gelombang panjang. Porfirin urin, eritrosit, dan plasma meningkat tajam, dengan
dominasi uroporfirin I dan koproporfirin I. Porfirin tinja meningkat secara nyata dan sebagian
besar adalah koproporfirin I. Protoporfirin IX terkadang merupakan porfirin utama dalam
eritrosit, terutama pada kasus-kasus yang lebih ringan. Studi DNA untuk mengidentifikasi
mutasi penyebab penting untuk memastikan diagnosis, konseling genetik, dan diagnosis
prenatal pada kehamilan berikutnya.

20
TERAPI
Diperlukan pendekatan multidisiplin individual. Pasien harus disarankan untuk
menghindari sinar matahari, trauma kulit, dan infeksi untuk menghindari jaringan parut yang
parah dan hilangnya gambaran wajah dan jari. Tabir surya topikal yang menyerap sinar
ultraviolet A dan B sedikit bermanfaat karena sebagian besar cahaya berbahaya terlihat; beta
karoten oral juga tidak efektif. Pasien mungkin memerlukan transfusi eritrosit untuk anemia
berat dan kelator besi untuk menghindari gejala sisa akibat kelebihan zat besi. Hidroksiurea
untuk mengurangi eritropoiesis dan produksi porfirin juga dapat dipertimbangkan.
Splenektomi mungkin bermanfaat jika hipersplenisme berkontribusi pada anemia,
leukopenia, atau trombositopenia yang signifikan. Asam askorbat dan α-tokoferol
memperbaiki anemia pada satu pasien. Arang oral dilaporkan bermanfaat di tempat lain.
Penggunaan arang oral, splenektomi, dan hipertransfusi kronis dikaitkan dengan komplikasi,
tanpa manfaat klinis yang berarti dan dampak negatif pada kualitas hidup terkait kesehatan
dalam serangkaian kasus besar.
Transplantasi sel induk hematopoietik bersifat kuratif dan merupakan pengobatan
pilihan untuk pasien muda dengan penyakit parah. Transplantasi yang berhasil menghasilkan
perbaikan klinis dan penurunan kadar porfirin. Terapi gen sedang dieksplorasi menggunakan
vektor retroviral dan lentiviral serta sel induk hematopoietik pada pasien dengan CEP.

PROTOPORPHYRIAS

RINGKASAN
 EPP adalah porfiria tersering ketiga dan paling umum pada anak-anak.
 Ini hasil dari mutasi kedua alel ferrochelatase (FECH); satu dengan mutasi parah dan
di sebagian besar keluarga, yang lain dengan perubahan predisposisi yang umum
terjadi pada populasi.
 XLP lebih jarang terjadi dan hasil dari mutasi gain-offunction dari ALAS2.
 Keduanya ditandai oleh fotosensitivitas kulit akut, sebagian besar tidak melepuh dan
risiko kerusakan hati.
 Diagnosis ditegakkan dengan peningkatan tajam protoporphyrin eritrosit, yang
sebagian besar merupakan protoporphyrin bebas logam (bukan zinc protoporphyrin).
 Penatalaksanaan menekankan pada penghindaran cahaya dan fotoproteksi.

21
 Protoporphyria eritropoietik (EPP) adalah jenis porfiria yang paling umum pada anak-
anak dan yang ketiga paling umum pada orang dewasa, dengan prevalensi yang dilaporkan
berkisar antara 0,5 dan 1,5 kasus per 100.000 orang. Ini hasil dari mutasi kehilangan fungsi
ferrochelatase (FECH), enzim terakhir dari jalur biosintetik heme. Tetapi fenotipe
protoporphyria dapat terjadi akibat mutasi gen lain. X linked protoporphyria (XLP)
dihasilkan dari mutasi gain-of-function ALAS2, bentuk spesifik eritroid dari enzim pertama
dalam jalur, dan terdiri dari 5% kasus protoporphyria. Protoporphyria dengan peningkatan
aktivitas ALAS2 juga dapat terjadi akibat mutasi CLPX mitokondria. Dengan pengecualian
yang jarang, gejala pada semua protoporphyrias dimulai pada anak usia dini dengan jenis
fotosensitifitas kulit akut dan tidak melepuh. Hepatopati protoporphyric adalah komplikasi
yang berpotensi fatal yang terjadi pada kurang dari 5% pasien.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

EPP disebabkan oleh mutasi ferrochelatase (FECH, yang mengkatalisis insersi besi ke
dalam protoporphyrin IX, langkah terakhir dari jalur biosintesis heme; Gambar. 128-1).
Kekurangan FECH menyebabkan penumpukan protoporphyrin substrat terutama di
retikulosit sumsum. Pewarisan EPP digambarkan sebagai autosom dominan dengan penetrasi
variabel. Tetapi karena penemuan bahwa mutasi dari kedua alel FECH diperlukan, sekarang
paling baik digambarkan sebagai resesif autosom. Pada kebanyakan keluarga, mutasi FECH
parah, yang setidaknya 189 telah dijelaskan, ditransformasikan ke alel varian ekspresi rendah
(hipomorfik) (IVS3-48C / T). Perubahan urutan DNA pada alel ekspresi rendah
menghasilkan peningkatan penggunaan bagian yang menyimpang yang menghasilkan mRNA
yang lebih rentan terhadap degradasi dan penurunan tingkat mRNA wildtype FECH mRNA.
Alel FECH ini terjadi pada 10% kulit putih, dan dengan sendirinya tidak memiliki fenotipe.
Frekuensinya sangat bervariasi pada populasi lain; prevalensinya lebih tinggi di Asia Timur
tetapi sangat rendah di Afrika, yang menyebabkan perbedaan geografis pada prevalensi EPP.
Kasus dengan 2 mutasi FECH parah, 1 diwarisi dari masing-masing orang tua, tetapi
tanpa alel ekspresi rendah, telah dijelaskan. Setidaknya 1 alel harus memungkinkan cukupnya
enzim FECH untuk disintesis untuk sintesis heme yang memadai. Kasus-kasus ini kadang-
kadang dikaitkan dengan keratoderma palmar musiman, gejala neurologis, peningkatan
protoporfirin eritrosit yang kurang dari yang diharapkan, dan tidak adanya disfungsi hati.
Kasus EPP onset dewasa telah dijelaskan pada pasien dengan sindrom
myeloproliferative atau myelodysplastic, di mana terjadi perluasan klon sel hematopoietik
yang membawa mutasi FECH. Misalnya, pasien dengan gangguan myeloproliferative

22
mengembangkan EPP parah karena ekspansi klonal sel prekursor eritroid dengan
penghapusan FECH trans ke alel FECH hipomorfik, dan meninggal karena penyakit hati
yang diinduksi EPP.
Pola pewarisan terkait-X pada beberapa pasien dengan protoporphyria yang tidak
memiliki mutasi FECH mengarah pada penemuan mutasi ALAS2 yang memperoleh fungsi
(satu-satunya gen yang mengkode enzim dalam jalur biosintetik heme yang ditemukan pada
kromosom X). Mutasi ini menyebabkan peningkatan aktivitas enzimatik protein ALAS
sekitar 3 kali lipat dan akumulasi protoporphyrin IX, yang menunjukkan bahwa aktivitas
FECH adalah langkah pembatas laju berikutnya dalam sintesis heme eritroid. Dua anggota
keluarga di Prancis baru-baru ini ditemukan memiliki protoporphyria tanpa mutasi FECH
atau ALAS2, tetapi dengan mutasi CLPX yang tidak berfungsi yang diwarisi sebagai sifat
autosomal dominan, mengakibatkan penurunan degradasi ALAS2 dan kelebihan produksi
ALA dan protoporphyrin.
Pada EPP, kelebihan protoporphyrin yang ditemukan dalam eritrosit yang bersirkulasi
terutama bebas logam dan agak kompleks dengan seng, berbeda dengan banyak kondisi lain
yang meningkatkan protoporphyrin eritrosit yang sebagian besar adalah zinc protoporphyrin
(misalnya, keracunan timbal, defisiensi besi, anemia penyakit kronis, anemia hemolitik).
Protoporfirin bebas logam dalam plasma yang berlebih, yang berasal dari sumsum, tempat
sintesis hemoglobin aktif, serta dari eritrosit yang bersirkulasi, diambil oleh hepatosit,
diekskresikan dalam empedu dan feses, dan dapat menjalani resirkulasi enterohepatik.
Protoporphyrin bersifat hidrofobik karena hanya memiliki 2 gugus hidroksil dan tidak
diekskresikan dalam urin. Eritrosit dalam XLP dan protoporphyria akibat mutasi CLPX
mengandung peningkatan jumlah protoporfirin bebas logam dan kompleks seng.
Eksitasi porfirin oleh sinar ultraviolet menghasilkan radikal bebas dan oksigen singlet,
yang dalam EPP dapat menyebabkan aktivasi komplemen, peroksidasi lipid, ikatan silang
protein membran, dan kemotaksis polimorfonuklear, yang mengakibatkan patologi kulit.
Temuan nonspesifik pada histopatologi kulit termasuk dinding kapiler yang menebal di
dermis papiler yang dikelilingi oleh pengendapan mukopolisakarida yang mirip hyalin dan
asam periodik-Schiff (PAS)-positif, komplemen, dan imunoglobulin. Kelainan membran
basal kurang terlihat dibandingkan dengan bentuk lain dari porfiria kulit.
Hepatopati protoporphyric terjadi kurang dari 5% pasien. Ini dapat menyebabkan
kelainan kronis pada tes fungsi hati dengan perkembangan menjadi sirosis, atau muncul akut
dengan perkembangan yang cepat dan memerlukan transplantasi hati segera. Penyebab lain
dari kerusakan hati, seperti alkoholik atau non-alkohol steatohepatitis atau hepatitis virus,

23
dapat mempengaruhi pasien untuk kondisi ini dengan mengganggu ekskresi protoporphyrin
dan dengan demikian meningkatkan protoporfirin dalam sirkulasi ke tingkat yang
mempercepat kerusakan pada hati. Kelebihan protoporphyrin adalah kolestatik, membentuk
struktur kristal di hepatosit, dan merusak fungsi mitokondria. Akumulasi protoporphyrin
dapat muncul sebagai pigmen coklat di hepatosit, sel Küpffer, dan saluran empedu dan
sebagai inklusi bisa ganda dengan tampilan "Maltese cross" di bawah mikroskop polarisasi.

GAMBARAN KLINIS
Manifestasi penyakit pada 32 pasien EPP dirangkum dalam Tabel 124-3.
Fotosensitifitas kulit akut, yang jarang terlihat oleh dokter, adalah gejala yang paling
menonjol yang digambarkan sebagai nyeri menyengat, terbakar, atau kesemutan yang dapat
berkembang dalam beberapa menit setelah terpapar sinar matahari, diikuti oleh eritema dan
edema (dijelaskan sebagai solar urtikaria) (Gambar. 124- 7), dan manifestasi sistemik yang
dapat berlangsung selama beberapa hari. Petechiae atau purpura dapat terjadi dengan
eksposur yang lama. Anak-anak tidak dapat menggambarkan gejala ini, tetapi orang tua dapat
mengamati tangisan, pembengkakan kulit, dan eritema setelah terpapar sinar matahari.
Tangan dan wajah paling sering terkena, dan gejala menjadi lebih buruk selama musim semi
dan musim panas. Penderita sensitif terhadap sinar matahari, baik secara langsung atau
melewati kaca jendela, dan juga terhadap cahaya buatan, termasuk lampu ruang operasi. Di
antara 226 pasien di Amerika Utara, usia rata-rata saat onset gejala adalah 4,4 tahun, dan
kadar protoporphyrin yang lebih tinggi dikaitkan dengan onset usia yang lebih dini, toleransi
matahari yang lebih rendah, dan laporan kelainan fungsi hati yang lebih sering. Rata-rata,
pasien laki-laki dengan XLP memiliki kadar protoporfirin eritrosit yang lebih tinggi daripada
pasien dengan EPP (3574 vs 1669 µg/dL; P <.001). Keparahan gejala dan tingkat
protoporphyrin sangat bervariasi di antara pasien XLP wanita karena inaktivasi kromosom X
acak.

24
 Karena pasien didorong oleh rasa sakit dan belajar menghindari sinar matahari,
perubahan kulit kronis jarang terjadi dan biasanya tidak kentara. Ini mungkin termasuk kulit
hiperkeratotik kasar di punggung tangan dan sendi jari, jaringan parut ringan, labial grooving,
dan pemisahan lempeng kuku (onikolisis), berkembang dengan seringnya paparan sinar
matahari (Gambar. 124-8). Bula, kerapuhan kulit, hipertrikosis, hiperpigmentasi, jaringan
parut parah, dan mutilasi, seperti yang terlihat pada porfiria kulit lainnya, jarang terjadi.
Kehamilan dilaporkan agak menurunkan kadar protoporphyrin eritrosit dan meningkatkan
toleransi terhadap sinar matahari.

25
 Anemia defisiensi besi ringan dengan mikrositosis, penurunan saturasi transferin,
pada bagian rendah dari kisaran normal serum feritin terlihat pada 20% sampai 50% kasus
EPP. Ada sedikit bukti untuk eritropoiesis yang terganggu atau absorpsi atau metabolisme zat
besi yang abnormal, dan hemolisis tidak ada atau ringan.
Manifestasi neurovisceral tidak ada pada EPP tanpa komplikasi, tetapi hepatopati
protoporfiria dapat dipersulit oleh neuropati motorik berat yang mirip dengan yang terlihat
pada porfiria akut. EPP autosomal resesif yang terkait dengan keratoderma palmar juga telah
dikaitkan dengan gejala neurologis yang tidak dapat dijelaskan.
Batu empedu yang mengandung protoporphyrin dalam jumlah besar adalah umum,
dan terbentuk dari ekskresi sejumlah besar protoporphyrin yang tidak larut dalam air dalam
empedu. Batu seperti itu mungkin bergejala dan memerlukan kolesistektomi pada usia dini.
Fungsi hati dan kandungan protoporphyrin hati biasanya normal pada EPP. Hepatopati
protoporphyric dihasilkan dari efek kolestatik protoporphyrin yang disajikan dalam jumlah
berlebih ke hati. Jarang, ini adalah gambaran presentasi utama EPP. Kadar protoporphyrin
yang bersirkulasi meningkat secara nyata seiring dengan berlanjutnya gangguan ekskresi
bilier. Lampu ruang operasi selama transplantasi hati atau operasi berkepanjangan lainnya,
terutama pada pasien dengan hepatopati, dapat menyebabkan fotosensitifitas yang ditandai
dengan luka bakar yang luas pada kulit dan peritoneum, dan dapat dihindari dengan
menggunakan filter khusus.

DIAGNOSIS

26
 Fotosensitifitas yang menyakitkan dan tidak melepuh yang terjadi pada semua usia
dengan sedikit perubahan kulit kronis seharusnya menunjukkan diagnosis protoporphyria.
Pengukuran protoporfirin eritrosit total dan, jika meningkat, pengukuran proporsi
protoporfirin bebas logam dan seng akan menetapkan atau menyingkirkan diagnosis ini.
Peningkatan total protoporfirin eritrosit tidak spesifik untuk EPP, karena meningkat, dengan
dominasi protoporfirin seng eritrosit, pada banyak kondisi seperti porfiria homozigot (selain
kebanyakan kasus CEP), defisiensi zat besi, keracunan timbal, anemia penyakit kronis,
kondisi hemolitik, dan banyak gangguan eritrosit lainnya. Tetapi peningkatan protoporphyrin
eritrosit yang sebagian besar terdiri dari protoporphyrin bebas logam merupakan temuan unik
pada protoporphyrias. FECH mengkatalisasi pembentukan zinc protoporphyrin dan heme
(iron protoporphyrin), dan ketika enzim ini kekurangan, pembentukan keduanya terganggu
dan protoporfirin yang terakumulasi sebagian besar tetap bebas logam. Pada XLP, aktivitas
FECH normal tetapi kapasitasnya terlampaui oleh jumlah substrat yang berlebihan, sehingga
protoporfirin yang terakumulasi biasanya sebagian besar bebas logam.
Dokter yang ingin menyaring EPP dan XLP harus menyadari kesulitan besar dalam
mengukur protoporphyrin eritrosit untuk tujuan ini dan harus menggunakan laboratorium
yang melaporkan hasil dengan benar sebagai "total protoporphyrin eritrosit" dan
"protoporphyrin bebas logam." Istilah "protoporphyrin eritrosit bebas" yang sekarang sudah
usang, disingkat "FEP," banyak digunakan untuk menggambarkan protoporphyrin tidak
bebas sebelum tahun 1970-an. Ini sebelum ditemukan peningkatan disebabkan oleh seng
protoporphyrin pada keracunan timbal, kekurangan zat besi, dan banyak kondisi lainnya,
selain karena protoporphyrin bebas logam pada EPP. Beberapa laboratorium (Quest dan
LabCorp) mengukur protoporfirin eritrosit dengan hematofluorometri, yang hanya mengukur
protoporfirin seng dan dikembangkan untuk skrining untuk keracunan timbal dan bukan
protoporfiria; penggunaan istilah " free protoporphyrin" dan "FEP" yang menyesatkan dan
usang secara keliru menunjukkan bahwa pengukuran protoporphyrin bebas logam. ARUP
mengukur jumlah total dengan benar tetapi jika ditinggikan tidak memecah bebas logam dan
seng protoporphyrin, yang penting untuk menunjukkan bahwa peningkatan tersebut
disebabkan oleh protoporphyrias. Pengujian protoporphyrias dilakukan dengan benar di
Amerika Serikat oleh Porphyria Laboratory di University of Texas Medical Branch dan
Mayo Medical Laboratories.
Porfirin plasma meningkat di sebagian besar tetapi tidak semua kasus EPP dan sangat rentan
terhadap fotodegradasi selama pemrosesan sampel. Puncak fluoresensi plasma dari plasma
yang diencerkan pada pH netral dekat 634 nm dapat membantu memastikan diagnosis EPP.

27
Kadar porfirin tinja normal atau agak meningkat dan sebagian besar terdiri dari protoporfirin.
Porfirin urin normal, kecuali pada pasien dengan hepatopati protoporphyric, yang
menyebabkan peningkatan koproporfirin urin, seperti yang khas untuk disfungsi hati karena
sebab apa pun.

TERAPI
Fotoproteksi, terutama menghindari paparan sinar matahari, adalah intervensi
terapeutik utama pada EPP. Hal ini menuntut adanya perubahan gaya hidup dan lingkungan
kerja serta perilaku menghindar lainnya yang sangat mengganggu kualitas hidup. Pakaian
pelindung dan topi sangat penting bagi kebanyakan pasien saat berada di luar ruangan. Tabir
surya topikal yang mengandung seng oksida atau titanium dioksida dapat memberikan
beberapa manfaat. Tabir surya yang menyerap panjang gelombang UV tidak menguntungkan.
Beta-karoten yang diberikan secara oral, yang dianggap dapat memadamkan radikal oksigen
aktif, dapat meningkatkan toleransi sinar matahari. Dosis harian 120 sampai 180 mg atau
lebih dianjurkan untuk mencapai kadar beta-karoten serum 600 sampai 800 µg/dL, yang
dapat dinilai 3 sampai 4 minggu setelah perubahan dosis. Namun, perubahan warna kulit
akibat karotenemia mungkin sulit dilakukan secara kosmetik terutama untuk anak-anak.
Sistein oral dengan dosis 500 mg dua kali sehari juga dapat menghilangkan spesies oksigen
yang tereksitasi dan meningkatkan toleransi terhadap sinar matahari pada EPP.
Afamelanotide, analog sintetik dari hormon perangsang α-melanosit meniru hormon alami
dan meningkatkan produksi melanin dalam melanosit, menghasilkan pigmentasi kulit yang
meningkat dan toleransi sinar matahari yang lebih baik pada pasien dengan EPP atau XLP.
Afamelanotide saat ini disetujui untuk penggunaan terbatas di Uni Eropa dan Swiss dan
sedang ditinjau oleh Food and Drug Administration AS untuk digunakan pada pasien dengan
EPP dan XLP. Simetidin, yang menghambat CYP hati, dilaporkan menurunkan
fotosensitivitas pada 3 anak dengan EPP. Ini tidak dianjurkan karena usulan penghambatan
ALAS2 dan penurunan kadar protoporphyrin belum didokumentasikan.
Kekurangan zat besi ringan pada protoporphyrias tidak dapat dijelaskan dan dianggap
oleh beberapa orang bermanfaat (dengan membatasi regulasi ALAS2 oleh zat besi), tetapi
juga berpotensi merugikan (dengan lebih membatasi pemasukan zat besi ke dalam
protoporphyrin). Beberapa pasien telah mencatat bahwa suplementasi zat besi meningkatkan
fotosensitifitas, tetapi peningkatan kadar protoporfirin eritrosit atau plasma belum
didokumentasikan, sepengetahuan kami. Di sisi lain, perbaikan klinis dan biokimia telah
dicatat dalam beberapa kasus EPP dan XLP dengan suplementasi zat besi. Efek suplementasi

28
zat besi pada pasien dengan protoporphyrias dan kadar feritin serum yang rendah saat ini
sedang dipelajari oleh Porphyrias Consortium di Amerika Serikat.
Paparan alkohol, obat-obatan hepatotoksik, atau obat-obatan dan hormon yang
meningkatkan porfirin hati dan sintesis heme atau merusak fungsi ekskresi hati harus
dihindari sebagai tindakan pencegahan. Kadar eritrosit dan porfirin plasma, tes fungsi hati,
feritin serum, dan kadar vitamin D serum harus dipantau setiap tahun. Asupan harian 800
internasional unit vitamin D dan 1000 mg kalsium dianjurkan karena pasien EPP harus
menghindari paparan sinar matahari.
Hepatopati protoporphyric dapat sembuh secara spontan atau dengan pengobatan,
terutama jika dipicu oleh penyebab disfungsi hati yang reversibel, seperti infeksi virus atau
alkohol. Komplikasi yang mengancam jiwa ini biasanya diobati dengan kombinasi intervensi
termasuk kolestiramin, asam ursodeoxycholic, vitamin E, transfusi sel darah merah,
pertukaran plasma, dan hemin intravena dengan tujuan untuk mengurangi kadar
protoporphyrin plasma dan eritrosit serta jumlah protoporphyrin yang dikirimkan ke hati. Ini
dapat menjembatani pasien ke transplantasi hati atau bahkan perbaikan spontan.
Transplantasi hati sama berhasilnya dengan penyakit hati lainnya, meskipun tingkat
kekambuhan pada hati baru sebesar 69% dalam 5 tahun telah dilaporkan. Neuropati motorik
akut telah berkembang pada beberapa pasien dengan penyakit hati protoporphyric setelah
transfusi atau transplantasi hati, dan terkadang dapat pulih dengan pemberian hemin dan
plasmaferesis sebelum transplantasi. Transplantasi sumsum tulang efektif pada EPP, dan
transplantasi sumsum tulang secara berurutan setelah transplantasi hati dapat mencegah
kambuhnya penyakit hati.

PORFIRIA HEPATIK AKUT

RINGKASAN
 Porfiria akut ditandai dengan gejala neurologis akut intermiten, tetapi dapat
berkembang menjadi lesi kronis pada 3 kondisi berikut, VP, HCP, dan AIP (pada
penyakit ginjal lanjut).
 Manifestasi neurovisceral termasuk nyeri perut, muntah, nyeri ekstremitas, kejang,
dan kelemahan otot akibat neuropati motorik.

29
  Porphobilinogen urin meningkat terutama selama serangan akut. Pemindaian
fluorometri porfirin plasma dan pola porfirin tinja paling berguna untuk membedakan
porfiria akut spesifik.
 Manifestasi kulit dicegah dengan menghindari sinar matahari.
 Serangan neurovisceral akut dicegah dengan menghindari faktor eksaserbasi dan
paling baik diobati dengan infus hemin.

4 porfiria akut, porfiria defisiensi δ-aminolevulinat dehydratase (ADP), porfiria

intermiten akut (AIP), coproporphyria herediter (HCP), dan porfiria variegate (VP) akibat
hilangnya fungsi mutasi kedua, ketiga, keenam, dan enzim ketujuh dalam jalur biosintetik
heme, masing-masing, dan ditandai dengan gejala neurologis yang sebagian besar terjadi
sebagai eksaserbasi akut intermiten. Namun, lesi kulit melepuh kronis yang menyerupai PCT
dapat terjadi pada 3 kondisi ini. Mereka umum di VP, tidak umum di HCP, di AIP hanya
terjadi dengan penyakit ginjal lanjut, dan tidak dijelaskan pada ADP.
ADP sangat jarang, dengan hanya 6 kasus yang dilaporkan; tidak seperti porfiria akut
lainnya, pewarisannya autosomal resesif. (Ini tidak akan dibahas lebih lanjut dalam bab ini.)
Defisiensi enzim pada porfiria akut lainnya diturunkan sebagai sifat autosomal dominan
dengan penetrasi rendah (lihat Tabel 124-1). AIP adalah porfiria hati akut yang paling umum
di seluruh dunia. Prevalensi AIP telah diperkirakan 1 sampai 2 per 100.000 di Eropa, HCP
diperkirakan 0,2 per 100.000 di Denmark, dan VP di Finlandia dilaporkan 1,3 per 100.000.
VP sangat umum di Afrika Selatan di antara orang kulit putih keturunan Belanda karena
founder effect, dengan perkiraan prevalensi 300 per 100.000, dan hampir semua kasus
memiliki mutasi PPOX yang sama (R59W).

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Setidaknya 400 mutasi PBGD / HMBS telah diidentifikasi pada AIP, mutasi CPOX
pada HCP dan mutasi PPOX pada VP (Tabel 124-1). Jenis mutasi termasuk missense,
nonsense, splicing, deletion, dan insertion mutation. PBGD mengkatalisis perakitan HMBS,
sebuah tetrapirol linier, dari 4 molekul PBG. CPOX mengkatalisis dekarboksilasi oksidatif 2
di satu bagian aktif koproporfirinogen III untuk menghasilkan protoporfirinogen IX, dengan
pembentukan perantara dari hardoporfirinogen, sebuah trikarboksil porfirinogen. PPOX
mengkatalisis dehidrogenasi protoporphyrinogen IX untuk membentuk protoporphyrin IX.
Gejala neurovisceral pada porfiria hati akut berhubungan dengan akumulasi prekursor

30
porfirin asam delta-aminolevulinic (ALA) dan porphobilinogen (PBG). Gejala dapat terjadi
akibat efek neurotoksik ALA dan / atau defisiensi heme pada jaringan saraf atau pembuluh
darah. Porfirin menumpuk di semua kelainan ini dan paling sering dalam jumlah yang cukup
untuk menyebabkan manifestasi kulit melepuh kronis pada VP.

GAMBARAN KLINIS
Manifestasi penyakit saraf tipikal dari porfiria akut meliputi nyeri perut, muntah,
nyeri ekstremitas, kejang, dan kelemahan otot akibat neuropati motorik. Beberapa faktor
diketahui berkontribusi terhadap serangan di AIP, HCP, dan VP, termasuk obat-obatan,
hormon, dan faktor makanan. Risiko hipertensi kronis, penyakit ginjal, dan karsinoma
hepatoseluler meningkat. Kasus yang sangat jarang dari AIP, HCP, dan VP homozigot
menunjukkan fotosensitivitas dan gangguan neurologis yang parah di awal kehidupan tetapi
tanpa serangan akut. Bentuk varian dari HCP homozigot yang disebut hardoporphyria
disebabkan oleh mutasi CPOX yang melepaskan hardoporfirinogen dari enzim sebelum
waktunya sebelum dekarboksilasi kedua terjadi.

FAKTOR PRESIPITASI
Faktor endogen dan eksogen yang diketahui dapat memicu serangan akut pada
heterozigot dan bersifat aditif pada setiap pasien. Banyak faktor yang diketahui menyebabkan
induksi ALAS1 hati, dan ini mengarah pada akumulasi jalur intermediet. Beberapa individu
tetap rentan terhadap serangan berulang meskipun menghindari pencetus yang diketahui.
Faktor tambahan yang tidak diketahui, termasuk gen modifikasi yang belum ditemukan,
kemungkinan besar berkontribusi.

Obat dan Bahan Kimia Eksogen Lainnya

Kebanyakan obat yang berbahaya pada porfiria akut diketahui menyebabkan CYP dan
ALAS1 hati. Induksi CYPs (hemoprotein paling melimpah di hati) meningkatkan permintaan
heme yang baru disintesis. Contoh obat yang diketahui berbahaya dan aman diperlihatkan
pada Tabel 124-4. Database keamanan obat yang diperbarui dapat ditemukan di situs web
American Porphyria Foundation (www.porphyriafoundation.com) dan European Porphyria
Network (www.porphyria-europe.com). Merokok diketahui meningkatkan CYP hati pada
manusia, mungkin dari efek hidrokarbon polisiklik aromatik yang dihirup, dan dikaitkan

31
dengan gejala yang lebih sering. Etanol dan alkohol lain juga menyebabkan ALAS1 dan
beberapa CYP, dan telah menyebabkan serangan.

Faktor Endokrin
Gejala sering berkembang setelah pubertas dan lebih sering terjadi pada wanita,
menunjukkan bahwa hormon wanita endogen berkontribusi pada timbulnya gejala.
Progesteron, progestin sintetis, dan metabolit testosteron tertentu merupakan penginduksi
kuat ALAS1 dan CYPs dan telah dikaitkan dengan serangan akut porfiria. Peningkatan
progesteron pada fase luteal dari siklus menstruasi kemungkinan besar bertanggung jawab
atas serangan siklik pada AIP, HCP, dan VP. Estrogen dianggap berbahaya, tetapi tidak
memiliki efek induksi progestin pada ALAS1 dan CYP, dan laporan serangan bila diberikan
tanpa progestin hanya sedikit. Tapi seperti yang dibahas sebelumnya, penggunaan estrogen
adalah faktor kerentanan yang umum pada wanita dengan PCT. Diabetes melitus dapat
menurunkan frekuensi serangan dan menurunkan kadar prekursor porfirin, kemungkinan
karena kadar glukosa yang tinggi.

Kehamilan
Kebanyakan wanita dengan AIP melaporkan bahwa kehamilan dapat ditoleransi
dengan baik. Namun, serangan terkadang menjadi lebih sering selama kehamilan, yang

32
mungkin disebabkan oleh obat berbahaya (misalnya metoclopramide) atau berkurangnya
asupan kalori dengan hiperemesis gravidarum. Serangan selama kehamilan harus ditangani
dengan hemin, kecuali jika ringan. Penghentian kehamilan jarang diindikasikan untuk
serangan akut porfiria.

Nutrisi
Pengurangan asupan kalori dan karbohidrat untuk menurunkan berat badan atau
selama sakit atau operasi dapat memicu serangan. Pada keadaan ini, kofaktor 1α yang
diaktifkan oleh proliferator peroksisom (PGC-1α) diatur meningkat di hati, yang menginduksi
ALAS1 dan meningkatkan ALA dan PBG. Efek ini dapat dicegah atau dibalik dengan
pemberian karbohidrat. Kelaparan juga dapat menyebabkan heme oksigenase hati, yang dapat
menguras heme hati dan berkontribusi pada induksi ALAS1.

DIAGNOSIS
PBG urin meningkat selama serangan akut AIP, HCP dan VP, tetapi seringkali lebih
jarang, dan lebih sementara, pada HCP dan VP dibandingkan pada AIP; pengujian lebih
lanjut dengan mudah membedakan 3 kondisi ini. Lesi kulit yang menyerupai PCT jarang
terjadi pada AIP dan hanya terjadi pada penyakit ginjal lanjut dengan peningkatan kadar PBG
dan porfirin dalam plasma. Pada HCP dan VP, porfirin urin (terutama uroporfirin dan
koproporfirin) juga meningkat, tetapi temuan ini sendiri tidak spesifik dan tidak langsung
membedakan porfiria ini satu sama lain. Kadar porfirin tinja meningkat tajam baik di HCP
dan VP dan sebagian besar adalah coproporphyrin III di HCP, dan coproporphyrin III dan
protoporphyrin di VP. Rasio fecal coproporphyrin III / I sensitif untuk diagnosis HCP,
bahkan pada stadium penyakit tanpa gejala.
Konsentrasi porfirin plasma biasanya meningkat pada VP dan jarang meningkat pada
AIP dan HCP, kecuali terdapat manifestasi kutaneus. Ciri khusus VP adalah fluoresensi
porfirin plasma maksimum pada pH netral ∼626 nm, yang mewakili protoporfirin yang
terikat secara kovalen dengan protein plasma. Metode pemindaian fluorometri ini lebih
efektif daripada pemeriksaan porfirin tinja untuk mendeteksi VP asimtomatik, dan terutama
berguna untuk membedakan VP dengan PCT dengan cepat, yang menampilkan puncak
fluoresensi pada 620 nm. Aktivitas PBGD eritrosit menurun pada sebagian besar pasien AIP
dan normal pada HCP dan VP. Pengujian untuk CPOX dan PPOX memerlukan sel yang
mengandung mitokondria dan tidak tersedia secara luas. Studi DNA paling dapat diandalkan
untuk mengidentifikasi pembawa asimtomatik, setelah mutasi familial teridentifikasi.
33
 Kasus homozigot AIP, HCP, dan VP menunjukkan peningkatan yang lebih parah
pada prekursor porfirin dan porfirin, termasuk protoporfirin seng eritrosit. Harderoporphyria
diidentifikasi oleh peningkatan coproporphyrin III dan hardoporphyrin III pada tinja dan
eritrosit.

TERAPI
Manifestasi kulit dari VP dan HCP, meskipun identik dengan lesi kulit melepuh yang
terlihat pada PCT, tidak merespon terhadap flebotomi atau hydroxychloroquine dosis rendah.
Oleh karena itu, hindari sinar matahari dan penggunaan pakaian pelindung adalah yang
paling penting. Menghindari faktor pencetus dalam jangka panjang dapat menurunkan kadar
porfirin yang meningkat secara kronis, tetapi sepengetahuan kami hal ini belum
didokumentasikan. Pasien dengan AIP, gagal ginjal, dan manifestasi kulit terkait harus
dipertimbangkan untuk transplantasi ginjal atau gabungan hati dan ginjal.
Untuk serangan akut, rawat inap biasanya dianjurkan untuk pengobatan gejala berat,
terapi intravena dan pemantauan pernapasan, elektrolit, dan status gizi. Serangan berulang
yang lebih ringan yang merespons pengobatan dengan cepat terkadang ditangani sebagai
pasien rawat jalan. Faktor pencetus, seperti obat berbahaya dihilangkan. Nyeri, mual, dan
muntah biasanya membutuhkan analgesik narkotik, klorpromazin atau fenotiazin lain, atau
ondansetron. Benzodiazepin kerja pendek diberikan untuk kecemasan dan insomnia. Agen
penghambat β-adrenergik dapat digunakan untuk mengontrol takikardia dan hipertensi,
kecuali jika dikontraindikasikan oleh hipovolemia atau gagal jantung. Perawatan untuk
kejang harus difokuskan pada koreksi hiponatremia, jika ada. Kebanyakan obat antikonvulsan
berpotensi berbahaya pada porfiria akut. Klonazepam mungkin kurang berbahaya
dibandingkan fenitoin, barbiturat, atau asam valproik.
Identifikasi dan penghindaran jangka panjang dari faktor-faktor yang memicu
serangan neurovisceral akut sangat penting. Skrining tahunan untuk karsinoma hepatoseluler
direkomendasikan setelah usia 50 tahun, terutama pada mereka dengan prekursor porfirin
atau porfirin yang terus meningkat.
Hemin adalah pengobatan yang paling efektif untuk serangan akut, dan tersedia di
Amerika Serikat sebagai hematin terliofilisasi (Panhematin, Recordati Rare Diseases), dan
sebagai heme arginate (Normosang, Orphan Europe) di Eropa dan Afrika Selatan. Hemin
yang diinfus secara intravena diambil terutama oleh hepatosit di mana ia menyusun kembali
kumpulan heme regulasi dan menekan sintesis ALAS1, yang menyebabkan penurunan
dramatis pada ALA, PBG, dan porfirin, dan resolusi gejala yang lebih cepat.

34
 Terapi hemin harus dimulai untuk serangan sedang hingga berat, dan untuk serangan
ringan yang tidak responsif terhadap pemuatan karbohidrat. Infus 3 sampai 4 mg/kg sehari
selama 4 hari adalah terapi standar dan dapat diperpanjang jika respon tidak lengkap dalam
waktu tersebut. Hemin telah diberikan dengan aman selama kehamilan. Rekonstitusi hematin
dengan 25% albumin manusia direkomendasikan, karena produk degradasi yang terbentuk
saat menggunakan air steril dapat menyebabkan flebitis tempat infus dan membatasi akses
vena di masa depan. Koagulopati transien dengan trombositopenia dan perpanjangan waktu
protrombin dan tromboplastin parsial juga dicegah dengan penggunaan albumin. Efek
samping hemin mungkin termasuk demam, nyeri, malaise, dan jarang hemolisis, anafilaksis,
dan kolaps sirkulasi. Hemin yang diberikan sekali atau dua kali seminggu merupakan pilihan
untuk mencegah serangan non-siklik yang sering.

Pemuatan Karbohidrat
Pemberian karbohidrat menurunkan regulasi PGC-1α dan induksi ALAS1 hati,
sehingga menurunkan produksi prekursor porfirin. Namun, ini kurang efektif daripada hemin
dan harus digunakan hanya untuk serangan ringan (tanpa nyeri parah yang membutuhkan
opioid, paresis, kejang atau hiponatremia), atau sampai hemin tersedia. Pengobatan intravena
dengan 300 sampai 500 g glukosa IV biasanya diberikan sebagai larutan 10%, dengan
pemantauan yang cermat untuk menghindari hiponatremia karena pemberian air bebas dalam
jumlah besar. Larutan polimer glukosa oral dapat diberikan jika ditoleransi.

35