Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.net/publication/279057687

STABILITAS CO-AMOXICLAV LARUTAN INJEKSI REKONSTITUSI

Artikel di dalam JURNAL PENELITIAN FARMASI DAN MEDIS EROPA · Mei 2015

KUTIPAN BACA
2 6.044

5 penulis, termasuk:

Abubakar Osman Nur Alharith Hasan

Universitas Khartoum Universitas Bradford
35 PUBLIKASI 247 KUTIPAN 1 PUBLIKASI 2 KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Elrasheed Gadkariem Zuheir A. Osman

Universitas Khartoum Universitas Khartoum
36 PUBLIKASI 65 KUTIPAN 23 PUBLIKASI 48 KUTIPAN

LIHAT PROFIL LIHAT PROFIL

Beberapa penulis publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:

Stabilitas larutan injeksi antibiotik Lihat proyek

PEMBELAJARAN BERBANTUAN KOMPUTER DALAM KARIR PRAKTIK FARMAKOLOGI Lihat proyek

Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh Abubakar Osman Nur pada 23 Juni 2015.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.

 Faktor Dampak SJIF 2.026
ejpmr, 2015,2(3),109-123
tidakEel taR.BUKA
Rkamu JOUEkamu
RopneAanLJoHAI
kamu
akhir H AA
F PdariPh R Mut
rm C Ekamu
A ica danTIC
kartu As AlLReseAR R C H
Medica la
e S e artikel lengkung

ISSN 3294-3211
DAN PENELITIAN MEDIS
www.ejpmr.com EJPMR

STABILITAS CO-AMOXICLAV RECONSTITUTED INJECTABLE

LARUTAN

Abubakar O. Nur1*, Alharith AA Hassan1, Elrasheed A. Gadkariem2, Zuhair Osman1,

Gamal KM Ali3

1Departemen Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Khartoum, Sudan.

2Departemen Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Khartoum,
Sudan.

3Pasokan Medis Pusat, Khartoum, Sudan.

Artikel Diterima pada 23/02/2015 Artikel Direvisi pada 16/03/2015 Artikel Diterima pada 08/04/2015

ABSTRAK
* Korespondensi untuk
Latar belakang: Penggunaan bentuk injeksi co-amoxiclav di antara neonatus
Pengarang

Abubakar O. Nur dan bayi memerlukan penggunaan bagian dari larutan atau suspensi obat
Departemen yang dilarutkan, berdasarkan bobot yang relatif rendah dari kelompok
Farmasi, Fakultas
pasien ini, dengan bagian yang tersisa dari bentuk yang dilarutkan dibuang
Farmasi, Universitas
dan tidak digunakan untuk dosis berikutnya karena tidak dapat diandalkan
Khartoum, Sudan.
dalam stabilitas bentuk sediaan. Praktek ini meningkatkan

biaya pengobatan. Objektif: Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi stabilitas larutan injeksi co-

amoxiclav yang telah dilarutkan agar dapat digunakan dengan cara yang paling hemat biaya.

Metode: Stabilitas fisik, kimia dan mikrobiologi dari larutan injeksi coamoxiclav yang telah dilarutkan

dievaluasi pada 4 kondisi penyimpanan yang berbeda yang disusun dengan mengulangi masing-

masing suhu dan kondisi pencahayaan pada dua tingkat yang memungkinkan. Respon yang diukur

adalah laju degradasi, perubahan warna dan pH, umur simpan dan sterilitas larutan obat yang

dilarutkan.Hasil: Degradasi asam klavulanat dan Amoksisilin ditemukan meningkat dengan

meningkatnya suhu penyimpanan sedangkan hanya degradasi asam klavulanat yang tampaknya

dipengaruhi oleh kondisi cahaya penyimpanan. Perubahan tergantung waktu dalam warna dan pH

diamati dalam larutan yang dilarutkan dalam semua kondisi penyimpanan, terutama dalam sampel

yang disimpan pada suhu 30˚C dalam pencahayaan ruangan dalam ruangan. Kondisi penyimpanan

terbaik untuk larutan injeksi co-amoxiclav yang dilarutkan ditentukan sebagai didinginkan pada 4-8˚C

dalam gelap dengan umur simpan terkait 1 jam. Semua larutan yang dilarutkan memenuhi uji

sterilitas.Kesimpulan: Solusi injeksi co-amoxiclav yang dilarutkan harus digunakan

www.ejpmr.com 109
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

segera setelah rekonstitusi atau dalam waktu maksimal 1 jam rekonstitusi jika disimpan terlindung

dari cahaya pada suhu 4-8 C̊.

KATA KUNCI: Co-amoxiclav, larutan injeksi, stabilitas, umur simpan, sterilitas.

PENGANTAR
Stabilitas suatu produk obat berkaitan dengan ketahanannya terhadap berbagai reaksi kimia, fisik,

dan mikrobiologi yang dapat mengubah sifat asli selama pengangkutan, penyimpanan, dan

penggunaan. Istilah "stabilitas" sering dinyatakan dalam istilah kuantitatif masa simpan yang

merupakan waktu di mana produk obat diperkirakan tetap layak untuk penggunaan yang

dimaksudkan dalam kondisi penyimpanan tertentu.[1, 2]

Co-amoxiclav, yang dikenal untuk meningkatkan aktivitas Amoksisilin karena asam klavulanat yang

tergabung sebagai penghambat beta-laktamase,[3, 4] adalah salah satu antibiotik yang banyak digunakan

pada neonatus dan bayi yang dirawat di rumah sakit yang menderita penyakit menular parah berdasarkan

keamanan relatif dan spektrum aktivitas kombinasi obat yang luas.[4, 5, 6]

Pada kebanyakan neonatus dan bayi, hanya sebagian larutan atau suspensi yang dilarutkan

yang digunakan untuk dosis tunggal karena bobotnya yang relatif rendah dengan sisa bagian

larutan atau suspensi biasanya dibuang dan tidak digunakan untuk dosis berikutnya karena

tidak dapat diandalkan. stabilitas bentuk sediaan.[7, 8] Praktek ini meningkatkan biaya

pengobatan pada pasien; mempertimbangkan antibiotik ini relatif mahal. Jadi perlu dicari cara

yang paling hemat biaya untuk menggunakan antibiotik ini.[8]

Banyak laporan yang dikutip tentang stabilitas kombinasi Amoksisilin dan asam klavulanat dalam

sediaan obat yang dilarutkan merekomendasikan penggunaan sediaan yang dilarutkan dalam waktu

empat jam pada suhu kamar atau dalam waktu delapan jam jika disimpan pada suhu 4 ° C yang

sesuai dengan laporan yang diterbitkan dari Medical dan Badan Pengatur Produk Kesehatan (MHRA)

menangani hal yang sama.[9, 10, 11]

Di Sudan, bagaimanapun, penggunaan antibiotik yang efektif ini menghadapi tantangan yang diwakili oleh

biaya pengobatan di samping praktek di rumah sakit anak yang mengakibatkan peningkatan biaya

pengobatan lebih lanjut sebagai akibat dari penggunaan botol baru untuk setiap dosis.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh suhu, cahaya dalam ruangan, dan pH medium terhadap

stabilitas dan sterilitas larutan injeksi co-amoxiclave yang telah dilarutkan menggunakan masa simpan.

www.ejpmr.com 110
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

kriteria untuk menentukan kondisi penyimpanan terbaik dan, oleh karena itu, cara yang paling hemat

biaya untuk menggunakan kombinasi obat tersebut.

BAHAN DAN METODE

Bahan:
Bahan-bahan berikut digunakan dalam penelitian ini:
Asam fosfat (Bernd Kraft GmbH-Jerman), asam klorida (VMR International Ltd. Inggris),
natrium dihidrogen ortofosfat anhidrat (Surechem Products Ltd. Inggris) dan natrium
hidroksida (Fisher Scientific Ltd. UK) adalah kelas analitis dan digunakan saat dibeli.
Tablet buffer fosfat pH 7 dan buffer ftalat pH 4 adalah produk Fisher Scientific Ltd. UK
dan disumbangkan oleh CMS. Sudan. Metanol kelas HPLC adalah produk dari
ScharlauChemie SA Spain. Bahan lain adalah nilai berbeda yang diperoleh dari sumber
komersial yang berbeda.

Amoksisilin trihidrat dan Kalium Klavulanat merupakan standar kerja Shin Poong
Pharmaceutical Co., Ltd. (Korea) dengan potensi masing-masing 86% dan 605Mg/ mg, dan
disumbangkan oleh GMC. Ltd. Botol Sudan.Co-amoxiclav untuk injeksi nama merek
Julmentine® disediakan oleh Gulf Pharmaceutical Industries, UEA. Klaim konten berlabel per
botol steril 1g Amoksisilin sebagai natrium Amoksisilin dan 200mg asam Klavulanat sebagai
kalium Klavulanat.

Untuk bahan uji sterilitas, media kultur Thioglycollate USP (media kultur Lot No. 967542),

Tryptone Soya Broth USP (Soybean-Casein Digest Medium, Lot No. 983099) dan USP Buffered

0,1% b/v larutan natrium klorida-pepton pH 7 adalah produk Oxoid Ltd., Hampshire, Inggris.

Dua media pertama digunakan sebagai media kultur dan disiapkan sesuai dengan instruksi

pabrik, sedangkan media selanjutnya digunakan sebagai pengencer.

Metode
Desain eksperimental

Berdasarkan tujuan studi, 22 desain faktorial penuh dipilih di mana dua faktor, yaitu, kondisi cahaya dan

suhu diselidiki pada dua tingkat yang mungkin masing-masing untuk pengaruhnya terhadap stabilitas

injeksi Co-amoxiclav yang dilarutkan. Cahaya ruangan gelap dan dalam ruangan ditetapkan sebagai

tingkat untuk faktor cahaya, sedangkan 30°C dan 4-8°C dipilih sebagai tingkat untuk faktor suhu. Desain

terdiri dari empat kemungkinan kondisi penyimpanan (didinginkan pada 4°C-8°C dalam cahaya dalam

ruangan, didinginkan pada 4°C-8°C dalam gelap, pada 30°C dalam cahaya dalam ruangan, dan pada 30°C

www.ejpmr.com 111
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

dalam gelap) dan dalam setiap percobaan, empat botol diperiksa. Pemilihan vial dan
urutan run dilakukan secara acak.[12]

Persiapan dan pemrosesan sampel

Untuk setiap kondisi penyimpanan, vial dilarutkan dengan 20 ml air steril untuk injeksi (sesuai

instruksi pabrik). Langsung setelah rekonstitusi, 200 l dari masing-masing dari empat vial

konsentrasi nominal 50 mg/ml Amoksisilin dan 10 mg/ml asam klavulanat ditarik menggunakan

mikropipet, dipindahkan ke dalam labu ukur 50 ml dan diisi hingga volume menggunakan air

suling. 20 l larutan yang terbentuk terakhir digunakan dalam duplikat untuk pengujian obat

berbasis HPLC. Botol kemudian dimasukkan ke dalam inkubator berpendingin (ES110 nve, Turki)

yang disesuaikan dengan kondisi suhu dan cahaya yang diperlukan.

Sumber cahaya terdiri dari lima lampu neon putih dingin dengan panjang satu kaki (Tazen, Cina)

yang dipasang di dalam dua inkubator berpendingin pada jarak sekitar 17 cm dari botol untuk

memberikan penerangan setinggi mungkin untuk mensimulasikan pencahayaan apotek, terutama

apotek rumah sakit. Baik kecerahan cahaya (diukur dalam satuan Lux), panjang gelombang dan

energi (diukur dalam watt.jam/m2) ditentukan pada awal dan akhir periode penyimpanan (4 jam)

untuk sampel yang disimpan dalam cahaya pada 4-8 C̊ atau 30̊ C dengan menggunakan fotometer

(Model 450-1 dengan multiprobe 550-2, USA) dan spektrometer (Ocean Optics Inc. USB 2000 VIS/IR,

dengan perangkat lunak Ocean Optics, AS).

PH larutan Co-amoxiclav dalam botol diukur (Inolab®, level1, TÜV, Jerman) segera setelah
rekonstitusi dan pada akhir penelitian. Botol pada kelompok lain dimanipulasi dengan cara
yang sama dengan perbedaan kondisi penyimpanan dalam inkubator yang didinginkan dan
proses pengambilan sampel untuk analisis diulang pada setiap interval waktu yang telah
ditentukan dengan cara yang sama.

Metode HPLC untuk pengujian obat

Analisis kromatografi komponen obat dalam kombinasi dilakukan mengikuti metode HPLC
resmi USP[13] dengan beberapa modifikasi dalam laju aliran. Sistem HPLC (Shimadzu, Kyoto,
Jepang) dilengkapi dengan kolom Inertsil® ODS-SP (4,6 mm x 15 cm, 5µm, GL Sciences Inc.
Tokyo, Jepang), pompa (LC-20AB, Prominence), CTO-20A , Oven Kolom Prominence, SIL-20A,
Prominence Auto sampler dan detektor UV-VIS yang beroperasi pada 220 nm (SPD-20A,
Prominence).

www.ejpmr.com 112
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

Fase gerak yang digunakan terdiri dari campuran Metanol dan buffer Natrium dihidrogen

Ortofosfat pH 4,4 (5:95). Campuran ini dilewatkan melalui filter yang memiliki porositas 0,5 m

dan kemudian dihilangkan gasnya menggunakan perangkat Ultrasonik (Retsch, UR-275 D, GS,

Tipe: T570, Jerman). Buffer disiapkan mengikuti metode USP. (1) Untuk kesetimbangan fase

gerak dengan fase diam, laju alir ditingkatkan secara bertahap dari 0 menjadi 1 ml/menit

dengan peningkatan 0,1 ml. Ekuilibrasi membutuhkan sekitar 10 volume kolom (sekitar 20

menit).

Puncak terelusi dan spesifikasi asam Calvulanic dan Amoksisilin yang sesuai dilacak pada PC

menggunakan perangkat lunak LC-Solution dan printer terminal HP LaserJet.

Validasi metode pengujian HPLC

Karena metode HPLC resmi untuk analisis komponen obat dilakukan dengan beberapa

modifikasi, metode ini divalidasi untuk linieritas, selektivitas, akurasi, reproduktifitas dan

kesesuaian sebagai indikasi stabilitas.

Untuk linieritas, 20 l sampel larutan standar mulai konsentrasi Amox:Clav dari 20:2 hingga
500:100 g/ml disuntikkan langsung ke dalam sistem kromatografi menggunakan
autoinjektor (SIL-20A). Respon puncak terintegrasi dan kurva kalibrasi yang
menghubungkan area puncak dengan konsentrasi komponen yang sesuai dihasilkan dan
diperiksa untuk linieritas.

Mengenai selektivitas metode, larutan standar Amoksisilin, asam klavulanat dan campuran keduanya

yang berbeda disiapkan dan mengalami hidrolisis asam dengan HCl 1M, degradasi termal pada

penangas air dan fotodegradasi menggunakan lampu UV pada panjang gelombang pendek (254

nm). Sampel larutan yang terdegradasi dikromatografi dan kromatogram yang dihasilkan diperiksa

untuk penampilan puncak tambahan dan perubahan konsentrasi, waktu retensi dan bentuk puncak

dari puncak komponen obat dalam kaitannya dengan sampel segar yang tidak terdegradasi.

Keakuratan metode diuji dengan menggunakan metode penambahan standar dan rata-
rata % perolehan kembali dihitung. Selain itu, reproduktifitas kurva standar diuji selama 5
hari dan kriteria kesesuaian sistem (pelat teoritis, tailing, dan resolusi) dikembangkan dan
dievaluasi untuk memastikan kinerja kromatografi yang konsisten, menurut pedoman
analitis yang diterima.[13, 14]

www.ejpmr.com 113
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

Studi sterilitas
Segera setelah akhir studi stabilitas, larutan yang tersisa dari masing-masing kelompok vial diuji

stabilitas mikrobiologisnya. Uji sterilitas dilakukan dengan menggunakan Membrane Filtrasi

sebagai teknik yang cocok untuk produk.[13]

Media kultur tioglikolat USP USP digunakan terutama untuk kultur bakteri anaerob, tetapi juga

mendeteksi bakteri aerob dan dibuat dengan mensuspensikan 15 g dalam 1L air suling dan

merebusnya di atas penangas air hingga larut sepenuhnya. Lima botol kaca borosilikat bertutup

ulir diisi masing-masing dengan sekitar 80 ml medium dan ditutup rapat. 15 g USP Tryptone

Soya Broth dilarutkan dalam 500 ml air suling, diaduk rata, dan didistribusikan ke dalam 5 botol

kaca borosilikat tutup ulir sebagai wadah akhir. Media tersebut digunakan untuk kultur bakteri

aerobik dan jamur.

14,63 g pengencer Peptone dilarutkan dalam satu liter air murni, dicampur dengan baik untuk

membentuk larutan 0,1% b/v dan didistribusikan ke dalam 6 botol kaca borosilikat berpenutup ulir

sebagai wadah akhir. Pengencer digunakan untuk mencuci membran untuk menghilangkan residu

antibiotik.

Media kultur yang telah disiapkan, alat filtrasi Sartorius (Sartorius AG 37070 Goettingen,
Jerman) dan membran diautoklaf (LS-B50L, China) pada suhu 121°C selama 30 menit (untuk
media kultur) atau pada suhu 121°C selama 15 menit ( untuk peralatan filtrasi dan filter).

Solusi dari botol co-amoxiclav disaring secara aseptik di bawah aliran udara laminar Kelas A

(BIOAIR Instruments, AURA VF 48, Siziano (PV), Italia) yang terletak di dalam ruang bersih Kelas

B. Membran dicuci dengan pengencer (0,1% b/v Pepton). Membran dikeluarkan dan dipotong

secara aseptik menjadi dua bagian yang sama. Satu setengah dipindahkan ke Thioglycollate

Medium dan yang lainnya ke Tryptone Soya Broth. Kemudian kedua media diinkubasi selama 14

hari pada suhu 33°C±2 untuk Medium Thioglycollate dan pada suhu 22.5°C ±2.5 untuk Tryptone

Soya Broth.

Pada interval selama masa inkubasi dan pada kesimpulannya, media diperiksa untuk bukti
makroskopik pertumbuhan mikroba (kekeruhan).

www.ejpmr.com 114
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

Analisis data statistik

Rata-rata, simpangan baku dan simpangan baku relatif (koefisien variasi) digunakan
untuk menggambarkan data validasi metode uji HPLC. Plot kalibrasi dan data uji
menjadi sasaran statistik regresi untuk menyesuaikan dan memprediksi koefisien
korelasi momen produk (r) dan koefisien determinasi (r2) untuk model fitting dan
prediksi koefisien regresi dalam penentuan orde kinetika degradasi.

Statistik inferensial berdasarkan analisis varians dua arah (ANOVA) dilakukan untuk
menganalisis data yang berasal dari 22 desain faktorial untuk memperkirakan pengaruh
suhu dan kondisi pencahayaan pada degradasi komponen obat. Perhitungan dibantu oleh
paket perangkat lunak komputer STATISTICA 8 (Statsofts Inc., USA) dan dalam semua
analisis, probabilitas p=0,05 dianggap sebagai titik potong untuk ukuran signifikan.

HASIL DAN DISKUSI

Validasi metode pengujian yang menunjukkan stabilitas HPLC

Kromatogram HPLC untuk penentuan simultan asam klavulanat (10 g/ml) dan Amoksisilin (50 g/

ml) menunjukkan puncak yang tajam dan terpisah dengan baik untuk kedua obat pada RT

masing-masing 3,98 dan 6,88 menit (Gambar 1).

Gambar 1. Kromatogram HPLC untuk analisis simultan asam klavulanat (10µg/ml) dan
Amoksisilin (50µg/ml)

Kurva kalibrasi yang menghubungkan konsentrasi yang berbeda dari Amox standar: Larutan Clav dengan area

puncak masing-masing ditemukan linier dengan koefisien korelasi tinggi yang signifikan untuk kedua obat pada

tingkat konsentrasi yang berbeda yang diselidiki (r berkisar antara 0,9985-0,9995, Fkal>>Fkritik).

www.ejpmr.com 115
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

Kromatogram HPLC dari berbagai larutan standar Amoksisilin dan asam klavulanat yang

mengalami hidrolisis asam dan degradasi termal menunjukkan puncak tajam obat yang terpisah

dengan baik dari produk degradasinya (Gbr. 2a dan b) dan hal yang sama diamati dengan

sampel yang mengalami fotodegradasi . Temuan tersebut mendukung kemampuan metode

HPLC yang diterapkan untuk memisahkan produk degradasi (jika ada) dari obat induk tanpa

tumpang tindih atau perluasan puncak (spesifisitas).

(A) (B)
Gambar 2. Kromatogram untuk larutan Co-amoxiclav yang mengalami (a) hidrolisis HCl

selama 2 jam dan (b) degradasi termal selama 1 jam pada penangas air.

Di sisi lain, nilai % pemulihan yang tinggi dari komponen obat berduri yang ditunjukkan dan nilai

deviasi standar relatif (RSD) yang rendah terkait dengan penentuan % pemulihan tersebut telah

menjamin keakuratan metode (99,2-100,2% dengan RSD 0,33% dan 97,9-100,3% dengan RSD

0,96% untuk asam klavulanat dan Amoksisilin, masing-masing).

Selain itu, nilai RSD yang terkait dengan lima penentuan kedua obat dalam dan antara
hari ditemukan masing-masing <2% dan <5%, mengotentikasi presisi, pengulangan dan
reproduktifitas dari metode analisis yang diterapkan.[12, 14]

Selanjutnya, nilai resolusi antara puncak obat (7,34), pelat teoritis rata-rata dari dua obat
(6262 dan 6773 untuk asam klavulanat dan Amoksisilin, masing-masing) dan faktor tailing
ditentukan dari 7 run untuk kedua obat (<1,5) muncul dalam batas yang diperlukan dari
metode USP resmi untuk kesesuaian sistem.[13]

Kandungan komponen obat dalam larutan injeksi Co-amoxiclav yang dilarutkanProfil degradasi

komponen obat dalam larutan injeksi Co-amoxiclav yang dilarutkan yang disimpan dalam kondisi

penyimpanan yang berbeda digambarkan pada Gambar 3 dan 4.

www.ejpmr.com 116
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

(A) (B)
Gambar 3. Profil degradasi asam klavulanat dan Amoksisilin dari injeksi co-amoxiclav

rekonstitusi yang disimpan pada suhu 4-8˚C dalam (a) gelap dan (b) ruangan terang selama 4

jam

(A) (B)
Gambar 4. Profil degradasi asam klavulanat dan amoksisilin dari injeksi co-amoxiclav

rekonstitusi yang disimpan pada suhu 30˚C pada (a) gelap dan (b) ruangan terang selama 4

jam

Dari dua gambar, mungkin terlihat bahwa tidak ada komponen obat yang tetap dalam batas

resmi (kehilangan 10%) setelah satu jam dalam semua kondisi yang diteliti. Selain itu,

tampaknya kehilangan asam klavulanat lebih tinggi daripada Amoksisilin.

Faktanya, kedua komponen berbagi cincin -laktam yang diyakini terdegradasi oleh pembelahan

sebagai akibat hidrolisis.[15] Namun, berbeda dengan asam klavulanat, adanya rantai samping

gugus besar [2-amino-2-(p-hidroksifenil) asetamido] yang melekat pada sistem cincin fusi

-laktam tiazolidin dari Amoksisilin pada posisi 6 membuatnya lebih tahan terhadap diserang

www.ejpmr.com 117
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

oleh air atau ion hidroksida berdasarkan halangan sterik. Pengamatan ini sesuai dengan

penelitian sebelumnya yang menganggap asam klavulanat sebagai komponen penentu

stabilitas kombinasi ini.[9, 10, 16, 17]

Perlu disebutkan bahwa Amoksisilin dalam Co-amoxiclav suntik ditemukan dalam bentuk garam

natrium yang sangat larut dalam air sedangkan dalam bentuk oral ditemukan sebagai trihidrat

yang sedikit larut dalam air.[4] Hal ini membuat Amoksisilin lebih tersedia dan dapat dihidrolisis

dalam bentuk injeksi dan menjelaskan perbedaan mencolok dalam stabilitasnya antara larutan

injeksi dan bentuk suspensi oral.[16, 17] Selain itu, pH larutan garam natrium Amoksisilin bersifat

basa, berbeda dengan trihidrat yang bersifat asam, menyebabkan hidrolisis lebih agresif.

Dibuktikan dengan Gambar. 3 dan 4 bahwa asam klavulanat lebih dipengaruhi oleh perubahan suhu

penyimpanan daripada kondisi cahaya dimana pada penyimpanan pada suhu 30˚C selama 4 jam, asam

klavulanat mengukur kandungan 20-22% (Gbr. 4a dan b) yang hampir setengahnya yang ditampilkan

dengan penyimpanan pada 4-8 C̊ (didinginkan) (38-39%) untuk periode waktu yang sama terlepas dari

kondisi cahaya (Gbr. 3a dan b). Ini, pada gilirannya, dikonfirmasi oleh analisis statistik perkiraan efek untuk

faktor-faktor dalam 22 desain faktorial yang mendukung bahwa suhu penyimpanan memiliki pengaruh

yang lebih besar (p= 0,0232) pada % kandungan asam klavulanat dibandingkan dengan kondisi cahaya (p=

0,0452), meskipun kedua faktor berpengaruh sedangkan efek pooled linear berpengaruh dari kedua faktor

muncul tanpa konsekuensi (p= 0,6336).

Demikian pula, perkiraan efek untuk kedua faktor mendorong asumsi bahwa suhu penyimpanan memiliki

pengaruh yang cukup besar terhadap % kandungan Amoksisilin (p= 0,0116) diikuti oleh pengaruh interaktif

linier dari suhu dan cahaya (p= 0,0341) dengan kondisi cahaya, sebagai faktor individu, menerima

pengaruh yang paling kecil (p= 0,0484). Oleh karena itu, larutan Amoksisilin yang didinginkan yang

disimpan dalam cahaya menunjukkan kandungan 70% (Gbr. 3b) yang merupakan 1,4 kali yang diukur

dengan larutan obat yang disimpan dalam cahaya pada suhu 30˚C (Gbr. 4b) dan 1,1 kali yang ditunjukkan

oleh larutan obat yang disimpan dalam lemari es ( 4-8 C̊) tetapi dalam gelap (Gbr. 3a).

Kinetika degradasi asam klavulanat dan Amoksisilin dalam larutan injeksi yang
dilarutkan
Data profil waktu konten% untuk kedua obat dipasang ke model peluruhan nol (linier) dan
orde pertama (eksponensial) dalam pencarian kinetika degradasi yang mencirikan kedua
obat (Tabel 1). Berdasarkan nilai koefisien korelasi yang tinggi terkait (R berkisar 0,984-

www.ejpmr.com 118
 Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

0,999), dapat diasumsikan bahwa kedua komponen obat mengikuti model peluruhan orde pertama

(Tabel 1). Untuk kedua komponen obat, sampel berpendingin (4-8˚C) yang disimpan dalam gelap

menunjukkan konstanta laju degradasi terendah (k= 0,136 dan 0,029/jam untuk asam klavulanat dan

Amoksisilin) dibandingkan dengan yang disimpan pada 30˚C dalam cahaya yang mengukur tingkat

degradasi tertinggi (k= 0,336 dan 0,129/jam untuk asam klavulanat dan Amoksisilin, sesuai).

Tabel 1: Perkiraan parameter kinetika degradasi komponen obat dalam larutan injeksi

yang disimpan dalam kondisi penyimpanan yang berbeda.

Urutan nol
Obat Penyimpanan Model urutan pertama
model Perkiraan T90%
komponen Kondisi
K (%/jam) R K (jam-1) R
Asam klavulanat Dalam gelap pada 30˚C 13.01 0,962 0,304 0.995 12 menit

Dalam cahaya pada 30 C̊ 14.24 0,978 0,336 0,999 10 menit

Dalam gelap pada 4-8˚C 6.76 0,985 0.136 0.993 52 menit

Dalam cahaya pada 4-8 C̊ 10.02 0,985 0,179 0.997 29 menit

Amoksisilin Dalam gelap pada 30˚C 6.46 0,988 0.101 0,990 49 menit

Dalam cahaya pada 30 C̊ 8.36 0.998 0,129 0,999 47 menit

Dalam gelap pada 4-8˚C 1.90 0,986 0,029 0,988 217 menit
Dalam cahaya pada 4-8 C̊ 3.47 0,975 0,046 0,984 116 menit
K dan r masing-masing mewakili konstanta laju pesanan dan koefisien korelasi yang sesuai dengan model

peluruhan; T90% singkatan waktu untuk mencapai 90% dari kandungan obat awal

Berbeda dengan banyak pekerjaan yang dilaporkan diadakan sebelumnya untuk menilai stabilitas komponen

dalam kombinasi obat Coamoxiclav, sumber cahaya yang diselidiki dalam penelitian ini memberikan cahaya yang

serupa dalam kecerahan dan energi dengan pencahayaan ruangan dalam ruangan ambien. Ini mungkin penting

karena setiap zat yang rentan terhadap fotolisis dipengaruhi oleh panjang gelombang tertentu yang

memberikan energi aktivasi spesifik yang diperlukan untuk reaksi fotolisis tersebut.[18, 19]

Dalam setiap kondisi penyimpanan, konstanta laju degradasi yang ditunjukkan oleh asam klavulanat lebih besar

daripada Amoksisilin setidaknya 2 kali lipat, mendukung asumsi yang dibuat sebelumnya bahwa asam klavulanat

adalah komponen yang paling tidak stabil dari kombinasi obat ini.

Pada kesempatan lain, waktu peluruhan mencapai 90% dari kandungan obat awal (T90%) untuk kedua

komponen obat di bawah kondisi penyimpanan yang berbeda diperkirakan dari nilai k yang terkait

dengan persamaan orde pertama yang paling cocok (Tabel 1). Karena laju degradasi asam klavulanat

tampak lebih tinggi daripada Amoksisilin, stabilitas kombinasi, oleh karena itu, diharapkan

ditentukan terutama oleh profil degradasi yang pertama. Dihitung T90% (Umur simpan) asam

klavulanat, dan akibatnya larutan injeksi Co-amoxiclav adalah sekitar satu jam dalam

www.ejpmr.com 119
 Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

kondisi penyimpanan paling stabil (4-8 C̊ dalam gelap) dan hanya 10 menit dalam kondisi paling tidak stabil (30˚C dalam cahaya

ruangan dalam ruangan).

Sedangkan nilai k dan T90% ditunjukkan pada Tabel 1 dengan jelas memastikan peran perubahan

suhu pada tingkat degradasi kedua obat, efek kondisi cahaya menjadi lebih mendalam dengan

sampel yang didinginkan.

Perubahan warna dan pH dalam larutan injeksi Co-amoxiclav yang dilarutkan

Seiring waktu, semua solusi Co-amoxiclav yang dilarutkan mengembangkan ketidakstabilan fisik yang

dimanifestasikan dalam bentuk perubahan warna dalam urutan kuning pucat, kuning tua, oranye dan

coklat tua tanpa pengendapan yang diamati di salah satu sampel yang disimpan (Tabel 2).

Hasil penelitian menunjukkan bahwa perubahan warna lebih agresif dan lebih cepat pada sampel obat

rekonstitusi yang disimpan pada suhu 30˚C baik dalam kondisi gelap maupun terang. Perlu dicatat,

bagaimanapun, bahwa sampel obat yang menunjukkan peningkatan dan perubahan warna yang mendalam

adalah yang ditandai dengan peningkatan laju degradasi kimia (sampel disimpan pada suhu 30˚C baik dalam

kondisi gelap atau terang, Tabel 2). Dengan demikian, ketidakstabilan fisik yang diamati (perubahan warna)

dalam sampel ini mungkin dapat dikaitkan dengan ketidakstabilan kimia.

Tabel 2: Perubahan warna dan pH larutan injeksi co-amoxiclav yang dilarutkan dalam

kondisi penyimpanan yang berbeda.

Kondisi penyimpanan Waktu (jam) Warna pH

Dalam gelap pada 4-8˚C 0 Kuning pucat 8,60 ± 0,02
2 Kuning pucat
4 Kuning gelap 8.54±0.01
Dalam cahaya pada 30˚C 0 Kuning pucat 8.56±0.02
2 Kuning pucat
4 Coklat tua 8,33 ± 0,05
Dalam cahaya pada 4-8 C̊ 0 Kuning pucat 8.51±0.03
2 Kuning pucat
4 Kuning gelap 8.34±0.03
Dalam gelap pada 30˚C 0 Kuning pucat 8.60±0.01
2 Kuning gelap
4 jeruk 8.24±0.01

Nilai pH awal rata-rata untuk semua larutan yang dilarutkan hampir sama dan berkisar 8,5-8,6

(Tabel 2). Selain itu, dalam semua kondisi penyimpanan, pH menurun seiring waktu tetapi tetap

dalam kisaran yang dapat diterima untuk larutan injeksi intravena (pH 3-9). Hasil ini

bertentangan dengan temuan karya yang relevan pada stabilitas suspensi Co-amoxiclav oral di

mana peningkatan pH dengan waktu dilaporkan.[17, 20] Secara umum, pH obat

www.ejpmr.com 120
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

kombinasi dalam larutan berair dipengaruhi oleh pembentukan degradasi amoksisilin dan asam

klavulanat yang mempengaruhi pH selain degradasi yang terkandung dari kedua komponen

obat ketika awalnya dibuat sebagai hasil dari proses fermentasi yang disiapkan.[20]

Mengingat skenario seperti itu, perbedaan dalam profil perubahan pH antara penelitian ini dan

yang dilaporkan lainnya mungkin dapat dikaitkan dengan bentuk kimia yang tidak sama dan

sumber bahan aktif yang terkandung dari bentuk sediaan yang diselidiki.

Diamati bahwa perubahan pH paling sedikit dikaitkan dengan sampel yang disimpan dalam lemari es

dalam kondisi gelap (Tabel 2) dan, oleh karena itu, perubahan pH juga dapat dikaitkan dengan

ketidakstabilan kimia dan fisik.

Uji sterilitas

Sterilitas produk parenteral merupakan masalah penting dari kualitasnya dan mungkin tidak

mengherankan bahwa suatu produk mungkin gagal memenuhi persyaratan sterilitas meskipun tidak

ada bukti ketidakstabilan kimia atau fisik.

Dalam penelitian ini, tidak ada kekeruhan yang mengacu pada ketidakstabilan mikrobiologis yang

diamati di semua botol media kultur cair untuk jamur dan bakteri (Media Thioglikolat, Kaldu Kedelai

Tryptone). Oleh karena itu, semua sampel yang diuji dalam kondisi penyimpanan yang berbeda telah

memenuhi uji resmi sterilitas.

KESIMPULAN
Penyimpanan larutan injeksi co-amoxiclav setelah rekonstitusi mungkin berbahaya.
Ini mengalami hidrolisis cepat orde pertama terutama asam klavulanat, yang
merupakan komponen yang paling tidak stabil, dan mungkin kehilangan
stabilitasnya dalam waktu tidak lebih dari satu jam bahkan jika disimpan terlindung
dari cahaya di bawah pendingin. Pengaruh suhu penyimpanan pada degradasi
kedua komponen obat dibuktikan sedangkan kondisi pencahayaan tampaknya
terkait terutama dengan degradasi asam klavulanat. Warna dan pH larutan yang
dilarutkan berubah seiring waktu dalam semua kondisi penyimpanan, terutama
dalam larutan yang disimpan pada suhu 30̊ C dalam pencahayaan ruangan dalam
ruangan.

www.ejpmr.com 121
Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

UCAPAN TERIMA KASIH

Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada GMC, Ltd. (Sudan) dan Gulf Pharmaceutical

Industries (UEA) atas sumbangan bahannya. Bantuan teknis yang diberikan oleh Tahir M. Tahir dan

Ibrahem M. Ismael (Fakultas Farmasi, Universitas Khartoum) selama bagian eksperimental dari

penelitian ini sangat diakui. Departemen kontrol kualitas Pasokan Medis Pusat (Sudan) sangat

berhutang budi atas penyediaan instrumen jenis mereka.

REFERENSI
1. Pembinaan untuk industri. Q1A (R2): Pengujian stabilitas zat dan produk obat. Konferensi
Internasional tentang Harmonisasi (ICH): 2003.
2. Rancangan pedoman untuk industri: Pengujian stabilitas bahan obat dan produk obat.
Rockville, MD; FDA: 1998.
3. Chambers HF, Petri WA. Kemoterapi Penyakit Mikroba. Dalam: Brunton LL, Parker
KL, Blumenthal DK, Buxton ILO (eds.). Goodman dan Manual Gilman
Farmakologi dan Terapi. 1NS edn., New York; Divisi Penerbitan Medis McGraw-
Hill: 2008; 707-50.
4. Martindale: Farmakope ekstra. Sweetman SC (ed.), 36th ed., London; Pers Farmasi:
2009; 158-361.
5. Klein JO. Amoksisilin/klavulanat untuk infeksi pada bayi dan anak-anak: dulu, sekarang dan yang akan

datang. Pediatr Infect Dis J, 2003; 22(8): S139-S48.

6. Mccraken Jr GH. Diagnosis dan Penatalaksanaan Pneumonia pada Anak. Pediatr Infect
Dis J, 2000; 19(9): 924-8.
7. Formularium Nasional Inggris (BNF). British Medical Association dan Royal
Pharmaceutical Society (ed.), edisi ke-48, London; Grup Penerbitan Jurnal Medis
Inggris dan Pers Farmasi: 2004; 263-304.
8. Peterlini MA, Chaud MN, Pedreira Mda L. [Terapi obat yatim piatu: pemberian obat
intravena pada anak rawat inap]. Pendeta Lat Am Enfermagem, 2003; 11(1): 88- 95.

9. Kambia NK, Merite N, Dine T, Dupin-Spriet T, Gressier B, Luyckx M, dkk. Studi stabilitas
kombinasi amoksisilin / asam klavulanat dalam kantong infus poliolefin. Eur J Hosp
Pharm, 2010; 16(1): 30-7.
10. Vega E, Manzo R, Sola N. Meningkatkan stabilitas kalium klavulanat dalam campuran dengan

amoksisilin. Apoteker Rumah Sakit, 2008; 15(5): 183-5.

www.ejpmr.com 122
 Nur dkk. Jurnal Penelitian Farmasi dan Medis Eropa

11. Co-Amoxiclav Solution untuk injeksi atau infus. Laporan Penilaian Publik, London,
Badan Pengatur Obat dan Produk Kesehatan: 2007.
12. Miller JN, Miller JC. Statistik dan Kemometrik untuk Kimia analitik. 5th ed., London;
Pearson Education Limited: 2005; 181-212.
13. USP 33-NF28. Suspensi oral amoksisilin-klavulanat USP monografi dan Bab
Umum <71>: Uji sterilitas. Rockville, Maryland; Konvensi Farmakope Amerika
Serikat Inc.: 2010.
14. Thompson M., Ellison SL R. dan Wood R.. Pedoman yang diharmonisasikan untuk validasi

metode analisis laboratorium tunggal, laporan teknis IUPAC. Appl Chem Murni, 2002; 74:

835-855.

15. Santos VC, Pereirab JFB, Hagac RB, Rangel-Yaguic CO, Teixeirab JAC, d AC, dkk.
Stabilitas asam klavulanat di bawah variabel pH, kekuatan ionik dan kondisi suhu.
Pendekatan kinetik baru. Biochem Eng J, 2009; 45(2): 89-93.

16. Vahdat L, Sunderland V. Kinetika degradasi amoksisilin dan klavulanat sendiri dan dalam
kombinasi dalam larutan berair dalam kondisi beku. Int J Pharm, 2007; 342(1): 95- 104.

17. Mehta AC, Hart-Davies S, Paynet J, Lacey RW. Stabilitas amoksisilin dan kalium klavulanat
dalam suspensi oral co-amoxiclav. J Clin Pharm Ada, 1994; 19(5): 313-5.
18. Carstensen JT. Katalisis, kompleksasi dan fotolisis. Dalam: Carstensen JT dan Rhodes CT
(eds.). Stabilitas obat: prinsip dan praktik. Edisi ke-3., New York; Marcel Dekker, Inc:
2000; 133-142.
19. Pembinaan untuk industri. Q1B: Pengujian Fotostabilitas Zat dan Produk Obat Baru.
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH): 1996. Tersedia di: http://
www.ich.org/LOB/media/MEDIA412.pdf
20. Ramsey MG dan Tracy R. Formulasi farmasi yang terdiri dari amoksisilin dan
klavulanat. Permohonan paten Eropa EP 14911959, 2004.

www.ejpmr.com 123

Lihat statistik publikasi